BAGGRUND

Hjertesvigt (HF) er et komplekst syndrom, og der er blevet præsenteret mange definitioner af dette syndrom. I de seneste år har de fleste definitioner lagt vægt på, at der både skal være symptomer på HF og fysiske tegn på væskeretention til stede .

Brugen af plasmakoncentrationer af natriuretiske peptider såsom B-type natriuretisk peptid (BNP) og N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) som hjælp til at diagnosticere og stadieinddele HF, træffe beslutninger om indlæggelse/udskrivelse og identificere patienter i risiko for kliniske hændelser er evidensbaseret.

Valget af cut-off bestemmer den kliniske ydeevne for enhver biokemisk test. Ofte anvendes den øvre grænse af referenceintervallet til at skelne mellem raske og syge. Desuden skal alle testresultater fortolkes i den specifikke kliniske kontekst.

Referenceintervallet for NT-proBNP varierer afhængigt af kontrolpopulationens beskaffenhed. NT-proBNP-værdierne er relateret til f.eks. alder og body mass index (BMI). Det skal bemærkes, at der kun foreligger få data om raske forsøgspersoner, hos hvem hjertedysfunktion er udelukket ved ekkokardiografi .

Valget af NT-proBNP cut-off afhænger af den forventede anvendelse af testen. I flere forsøg med patienter med akutte symptomer har man fundet, at det optimale NT-proBNP-cut-off for diagnosticering af akut HF er betydeligt højere end de optimale cut-offs, der er observeret i undersøgelser af ambulante populationer. Desuden er der forskel på cut-offs for rule-in og rule-out.

Befolkningen bliver ældre. Det betyder, at prævalensen af hjertesvigt vil stige, da prævalensen af sygdommen stiger med alderen. Derfor er det relevant at beslutte, om der skal anvendes aldersafhængige referenceintervaller for klinisk biokemiske parametre.

GUIDELINJER

Der findes officielle retningslinjer for anvendelse af natriuretiske peptider. Eksempler er ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 og NACB Biomarkers of acute coronary syndromes and heart failure 2007 .

ESC-retningslinjerne angiver specifikke cut-off-værdier i anbefalingerne.

FIG. 1: Flowhart til diagnosticering af hjertesvigt (HF) ved hjælp af NT-proBNP hos ubehandlede patienter med symptomer, der tyder på HF (uddrag af ESC-retningslinjerne)

NACB-retningslinjerne nævner ikke specifikke cut-off-værdier i anbefalingerne. I teksten citerer de dog forskellige undersøgelser og deres resultater. Desuden præsenteres en tabel, der viser den kliniske ydeevne (sensitivitet, specificitet, prædiktive værdier og nøjagtighed).

TABEL I: Prædiktive værdier ved specifikke cut-offs (Uddrag af NACB-retningslinjer)

Cut-off, pg/mL	300	450	600	900	1000
Positive prædiktive værdi	62 %	68 %	73 %	86 %	78 %
Negativ prædiktiv værdi	99 %	99 %	97 %	94 %	94 %	91 %

Når NACB’s præstationsegenskaber sammenlignes med de værdier, der anvendes i ESC’s anbefalinger, kan det ses, at ved 400 pg/mL er den negative prædiktive værdi 99 %; ved denne grænseværdi er det således meget usandsynligt, at testen vil fejlklassificere en syg person.

Det fremgår også, at ved værdier under 1000 pg/mL er de positive prædiktive værdier ikke høje nok til at konkludere en endelig diagnose baseret på NT-proBNP-resultaterne.

ALDERSAJUSTEREDE CUT-OFFS

Når NT-proBNP anvendes som et klinisk redskab til diagnosticering af akut dekompenseret HF, anvendes der ofte aldersjusterede cut-offs, og dette har i flere undersøgelser vist sig at være hensigtsmæssigt. PRIDE-undersøgelsen er en hyppigt citeret reference.

Anvendelsen af aldersjusterede cut-offs kan diskuteres. Nogle kan antage, at det med alderen er acceptabelt, at der kan forekomme en vis grad af forringelse, og at det først er, når den bliver ekstrem, at sundhedssystemet anser behandlingen for hensigtsmæssig. Andre finder de aldersjusterede cut-offs nyttige i klinisk praksis.

Alderen er muligvis ikke uafhængigt forbundet med forhøjede niveauer af NT-proBNP.

Derimod synes en række abnormiteter, der hyppigere observeres hos ældre patienter, at være signifikant forbundet med risikoen for forhøjede niveauer af NT-proBNP.

Vi bliver i stigende grad opmærksomme på kryds og tværs mellem organerne, og derfor er den samlede vurdering af den biologiske tilstand hos den enkelte patient, ledsagende lidelser og klassificering i henhold til fødselsåret vigtig for diagnosen og fortolkningen af laboratorieresultater.

Det, der taler for at anvende aldersrelaterede cut-offs, er, at ud over de kardiovaskulære variabler, der påvirker koncentrationerne af natriuretiske peptider, kan høj alder (og nyrefunktionsfejl) også føre til højere værdier i fravær af hjertesvigt.

Eksempler på aldersrelaterede cut-offs er givet af Januzzi et al (2006) . De fandt, at til at udelukke akut hjertesvigt var en enkelt aldersuafhængig grænseværdi (300 pg/mL) overlegen. De fandt imidlertid, at det var optimalt at anvende aldersstratificerede cut-offs til at udelukke indtagelse. Grænseværdierne er anført i tabel II.
TABEL II: Aldersstratificerede cut-offs til diagnosticering af akut hjertesvigt

Alder	Cut-off	Sensitivitet, %
		97
50-75 år		90
> 75 år		85

Nogle finder, at retningslinjerne for PRIDE-undersøgelsen kun bør anvendes, indtil tilstedeværelsen eller fraværet af komorbiditeter hos patienten er diagnosticeret .

Bernstein et al (2011) har revurderet referenceområdet for fortolkning af en NT-proBNP-forhøjelse ud fra den antagelse, at fortolkningen baseret på PRIDE-undersøgelsesresultaterne ikke udelukkende er afhængig af alder, og at den ikke i tilstrækkelig grad tager højde for ledsagende morbiditeter, som kan øge NT-proBNP-niveauet uafhængigt af hjertesvigt.

Bernstein et al. fandt følgende med hensyn til NT-proBNP og alder:

• Skarp stigning i NT-proBNP for personer > 50 år
• Stigning i NT-proBNP med 7 % pr. årti for personer > 50 år
• Sænkning i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) med 4 % pr. årti for personer > 50 år
• Stigning af NT-proBNP-stigning med alderen er relateret til andelen af patienter med eGFR
• NT-proBNP-stigning kan forsinkes eller fremskyndes baseret på sygdomskomorbiditeter

Den endelige konklusion af Bernstein et al er, at NT-proBNP-niveauer kun kan vurderes nøjagtigt efter fjernelse af de vigtigste forstyrrende komorbiditeter, der øger NT-proBNP.

De foreslår, at klinikere kan anvende PRIDE-kriterierne i første omgang, men bør overveje at vedtage en alternativ tilgang. Bernstein et al etablerede et nyt interval efter at have fastslået fraværet af komorbiditeter.

De fandt, at for normale personer over 50 år og uden komorbiditeter er den øvre grænse for referenceområdet ~1000 pg/mL.

“STANDARDISERING” AF NT-proBNP-ASSAYER

Alle kommercielle NT-proBNP-assays er enten fremstillet under licens fra et bestemt firma eller af dette firma selv.

For at få licens fra det pågældende firma skal den nye NT-proBNP-metode være meget nøje korreleret med firmaets metode.

Så selv om der ikke er nogen officiel international standardisering af NT-proBNP, er der en vis “harmonisering”” af alle de markedsførte diagnostiske NT-proBNP-assays.

Det betyder også, at resultaterne af alle NT-proBNP-assays kan anvendes på samme måde. Uanset hvilket NT-proBNP-assay du anvender, kan du derfor bruge cut-off-dataene fra enhver undersøgelse, som du finder sammenlignelig med din egen indstilling.