Abstract

Edifferentioitunut pleomorfinen sarkooma (UPS) tunnettiin aiemmin nimellä maligni fibroosinen histiosytooma (MFH). Tätä sarkoomaa esiintyy mieluiten raajoissa ja retroperitoneaalisessa tilassa; primaarinen keuhkojen UPS/MFH on harvinainen. Raportoimme 52-vuotiaasta naisesta, joka lähetettiin sairaalahoitoon hengenahdistuksen ja voimakkaan yskän vuoksi. Rintakehän tietokonetomografiassa (TT) todettiin keuhkomassa vasemmassa ylälohkossa ja pleuraneste. Verenvuodon sytologia ei osoittanut pahanlaatuisuutta, mutta kasvaimen koko kasvoi nopeasti, ja potilaan hengitysoireet pahenivat. Kasvain valtasi lähes koko vasemman ylälohkon ja vaikutti viereiseen sydänpussiin. Hänelle tehtiin vasemman ylälohkon poistoleikkaus, johon liittyi sydänpussin resektio ja rekonstruktio. Leikatun näytteen postoperatiivisessa patologiassa todettiin erilaistumaton keuhkosarkooma, pT4N0M1a, vaihe IV A, ja geneettisissä analyyseissä havaittiin v-Ki-ras2 Kirsten rotan sarkoomavirusonkogeenin homologin (KRAS) mutaatio. Potilaan hengenahdistus uusiutui 1 kuukausi leikkauksen jälkeen, ja tietokonetomografia osoitti merkittävää pleuraeffuusiota. 18F-fluoridodeksiglukoosipositroniemissiotomografia osoitti 18F-fluorideksiglukoosin epänormaalin diffuusin kertymisen vasempaan pleuraonteloon. Aloitimme viiden syklin kemoterapian doksorubisiinilla ja ifosfamidilla, ja potilas on voinut hyvin ilman uusiutumista 24 kuukauden ajan monialaisen hoidon jälkeen, johon kuului leikkaus ja sitä seurannut systeeminen yhdistelmäkemoterapia. Hoidimme menestyksekkäästi potilasta, jolla oli primaarinen keuhkojen UPS/MFH, käyttäen moniammatillista lähestymistapaa, vaikka tällä sarkoomalla on huono ennuste ja se on epäherkkä sekä kemoterapialle että sädehoidolle.

© 2020 The Author(s). Julkaisija: S. Karger AG, Basel

Esittely

Undifferentioitunut pleomorfinen sarkooma (UPS) tunnettiin aiemmin nimellä pahanlaatuinen fibroosinen histiosytooma (MFH), jonka O’Brien et al. raportoivat ensimmäisen kerran vuonna 1964 . MFH ei sopinut mihinkään tunnustettuun sarkoomaluokkaan 1980-luvun loppuun mennessä; sittemmin MFH:sta tuli kuitenkin suurin yksittäinen sarkoomaluokka . Vuonna 2013 Maailman terveysjärjestö luokitteli MFH:n viralliseksi diagnostiseksi yksiköksi ja nimesi sen uudelleen ”erilaistumattomaksi pleomorfiseksi sarkoomaksi”. UPS/MFH esiintyy raajoissa 16 prosentilla ja retroperitoneumissa 68 prosentilla potilaista . Primaarinen keuhkojen UPS/MFH on harvinainen ja erittäin pahanlaatuinen, eikä optimaalisia tai yksimielisiä hoitostrategioita ole olemassa. Meillä oli potilas, jolla oli primaarinen keuhkojen UPS ja joka saavutti pitkäaikaisen täydellisen vasteen leikkauksella, jota seurasi kemoterapia. Suoritimme myös seuraavan sukupolven DNA-sekvensoinnin tämän potilaan UPS/MFH-kudoksesta.

Tapauksen esittely

52-vuotias nainen ohjattiin sairaalassamme hengenahdistuksen ja vaikean yskän vuoksi. Rintakehän tietokonetomografiassa hänen ensimmäisellä käyntikerrallaan todettiin vasemmassa ylälohkossa keuhkomassa, johon liittyi keuhkopussineste (kuva 1a). Tulpan sytologiassa ei todettu pahanlaatuisuutta, mutta vain kuukauden kuluttua käynnistä kasvain oli kasvanut nopeasti kooltaan (kuva 1b) ja hänen hengitysoireensa olivat pahentuneet. Tuolloin kasvain oli vallannut lähes koko vasemman ylälohkon ja kosketti myös viereistä sydänpussia. Hänelle tehtiin vasemman ylälohkon poistoleikkaus, johon liittyi sydänpussin resektio ja rekonstruktio. Vahvistimme paikallisen pleuraalisen disseminaation leikkauksen aikana, mikä todistettiin patologisesti. Poistetun näytteen koko oli 15 cm (maksimikoko), ja leikkauksen jälkeisessä patologiassa näytteessä näkyi spindelinmuotoisten ja pyöreiden, erittäin epätyypillisten solujen diffuusi proliferaatio, joka oli järjestetty tyypilliseen storiformiseen kasvukuvioon (kuva 2a). Immunohistokemiallinen värjäys osoitti, että kasvainsolut olivat positiivisia vimentiinin suhteen (kuva 2b) ja negatiivisia epiteelin merkkiaineiden suhteen. Näiden löydösten perusteella hänellä diagnosoitiin UPS, pT4N0M1a, vaihe IV A. Seuraavan sukupolven DNA-sekvensoinnilla tehdyt geneettiset analyysit paljastivat positiivisen v-Ki-ras2 Kirsten rotan sarkooma viral onkogeenin homologin (KRAS) mutaation (G12D) koodonissa 12; ohjelmoidun kuoleman ligand 1:n (PD-L1) ilmentymä oli alle 1 %. Kuukausi leikkauksen jälkeen uusintatietokonetomografia paljasti merkittävän keuhkopussin effuusion, ja potilaalla oli jälleen hengenahdistusta. Leikkauksen jälkeinen 18F-fluoridodeksiglukoosin positroniemissiotomografia osoitti 18F-fluorideksiglukoosin epänormaalin ja diffuusin kertymisen vasempaan keuhkopussin onteloon (kuva 1c). Aloitimme viisi solunsalpaajahoitosykliä doksorubisiinilla ja ifosfamidilla, jotka aiheuttivat haittatapahtumina asteen 3 myelosuppressiota ja kuumeista neutropeniaa. Potilas on voinut hyvin ilman uusiutumista 24 kuukauden ajan moniammatillisen hoidon jälkeen, johon kuului leikkaus ja sitä seurannut systeeminen yhdistelmäsytostaattihoito (kuva 1d) (kuva 1d).

Keskustelu

UPS/MFH on aggressiivinen pehmytkudossarkooma, joka saa alkunsa mesenkiimisoluista. UPS/MFH muodostaa 5-10 % yli 40-vuotiaiden aikuisten sarkoomista ; sarkooma muodostaa kuitenkin vain 0,04-0,2 % keuhkokasvaimista . Primaarisen keuhkojen UPS/MFH:n oireita ovat rintakipu, hengenahdistus, yskä, verenpurkauma ja laihtuminen. Potilaamme kärsi myös hengenahdistuksesta ja vaikeasta yskästä. Histologisesti kasvaimet koostuvat vahvasti pleomorfisten ja karanmuotoisten solujen storiformisesta järjestelystä. UPS/MFH:ssa ei ole spesifisiä immunohistokemiallisia löydöksiä, jotka mahdollistaisivat tarkemman alaluokittelun , ja solut värjäytyvät positiivisiksi vain vimentiinille useimmilla potilailla, kuten meidän potilaallamme. Qorbani ym. raportoivat lyhyen kirjallisuuskatsauksen primaarista keuhkojen UPS/MFH:ta koskevasta kirjallisuudesta, joka koski 85 potilasta, jotka oli raportoitu englanninkielisessä kirjallisuudessa vuodesta 1979 lähtien. Lisäsimme tähän aiempaan raporttiin kaksi raporttia ja potilaamme. 54 potilaasta 88:sta sisälsi täydelliset tiedot iästä, sukupuolesta, kasvaimen sijainnista, kasvaimen koosta, hoidoista, imusolmuketilanteesta, elossaoloajasta ja ennusteesta. Sitten teimme yhteenvedon ja analysoimme 54 potilaan primaarisen keuhkojen UPS/MFH:n tiedot. Näiden potilaiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Eloonjäämistodennäköisyydet arvioitiin Kaplan-Meierin menetelmällä. Tilastollisesti merkitsevänä pidettiin p-arvoa <0,05. Tilastollinen analyysi tehtiin SPSS-ohjelman versiolla 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). 54 potilaasta 33 oli miehiä ja 21 naisia. Potilaiden ikä vaihteli 12 ja 86 vuoden välillä, ja keski-ikä oli 56,1 vuotta. Kasvaimen sijainti oli 28 potilaalla oikea puoli, 25 potilaalla vasen puoli ja yhdellä potilaalla molemmat puolet. Kasvaimen koko vaihteli 1,7-25 cm:n välillä, ja keskimääräinen koko oli 7,3 cm. Imusolmukemetastaasit olivat positiivisia 12 potilaalla ja negatiivisia 42 potilaalla. 48 potilasta 54:stä sai minkä tahansa kirurgisen hoidon, mukaan lukien lobektomia 35 potilaalla, pneumonektomia 8 potilaalla ja muu resektio 5 potilaalla. Kokonaiseloonjäämisprosentit olivat 46,4 (2 vuotta), 40,2 (5 vuotta) ja 34,5 (10 vuotta) (kuva 3a). Viiden vuoden kokonaiselossaololuvut olivat ilman imusolmukemetastaatiota -ryhmässä 48,7 % ja imusolmukemetastaatioryhmässä 16,7 %, ja ero oli merkittävä (p = 0,006) (kuva 3b). Näiden tietojen mukaan solmukohdan status saattaa vaikuttaa primaarisen keuhkojen UPS/MFH:n sekä keuhkosyövän ennusteeseen. UPS/MFH:n tehokas hoito on täydellinen resektio, ja sopiva kirurginen toimenpide on lobektomia.

Vähäisissä raporteissa on arvioitu solunsalpaajahoidon vaikuttavuutta, mukaan lukien yhdistelmäsolunsalpaajien yhdistelmäsolunsalpaajahoito, jossa on mukana syklofosfamidia, vinkristiiniä, adriamysiiniä ja dakarbatsiinia . Edmonson ym. raportoivat, että doksorubisiinia ja ifosfamidia käyttävä yhdistelmäkemoterapia paransi vasteosuutta ja etenemisvapaata elossaoloaikaa. Konsensusta primaarisen keuhkojen UPS/MFH:n standardihoidosta ei kuitenkaan ole saavutettu. Vaikka UPS/MFH:n solunsalpaajahoito ei yleensä ole lupaava hoitomuoto, potilaamme saavutti pitkäkestoisen täydellisen vasteen Edmonsonin raportin mukaisesti . Tämä tapaus on rohkaiseva UPS/MFH-potilaiden osalta; jatkamme kuitenkin potilaan seurantaa tiiviisti. Doksorubisiini- ja ifosfamidihoito saattaa aiheuttaa todennäköisemmin myelosuppressiota kuin pelkkä doksorubisiinihoito, ja potilaamme kärsi asteen 3 myelosuppressiosta ja sitä seuranneesta kuumeisesta neutropeniasta. Lääkäreiden on kerättävä ja arvioitava tietoja, jotka kuvaavat tämän harvinaisen kokonaisuuden moniammatillisen hoidon tehokkuutta ja haittavaikutuksia.

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa on saavutettu merkittäviä edistysaskeleita, kun markkinoille ovat tulleet immuuni-checkpoint-inhibiittorit, kuten nivolumabi (ohjelmoitua solukuolemaa 1 vastaan suunnattu vasta-aine), pembrolitsumabi (PD-1:n vasta-aine), durvalumabi (PD-L1:n vasta-aine), atetsolitsumabi (PD-L1:n vasta-aine) ja ipilimumabi (sytotoksisen T-lymfosyytin antigeenin 4 vasta-aine). Pembrolitsumabi osoitti lupaavaa tehoa pitkälle edennyttä luu- ja pehmytkudossarkoomaa sairastavilla potilailla SARC028-tutkimuksessa . Tässä tutkimuksessa vasteita pembrolitsumabiin havaittiin myös ilman PD-L1-ekspressiota; kirjoittajat totesivat kuitenkin, että PD-L1-ekspression merkitys pehmytkudossarkoomassa on edelleen epäselvä. Tämän tutkimuksen perusteella on nyt meneillään uusi vaiheen II tutkimus, jossa arvioidaan yksittäistä PD-1-vasta-ainetta ja sytotoksisen T-lymfosyyttiantigeenin 4 (CTLA-4) ja PD-1-vasta-aineen yhdistelmähoitoa kirurgisesti poistettavissa oleville UPS/MFH- ja dedifferentoituneille liposarkoomille . Odotamme, että nämä immunoterapiat ovat lupaavia UPS/MFH:n hoitomuotoja lähitulevaisuudessa; tarvitaan kuitenkin spesifinen biomarkkeri, jonka avulla voidaan ennustaa immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estäjien tehoa ja ennustetta tässä harvinaisessa sarkoomassa.

UPS/MFH:lla on raportoitu olevan geneettisiä mutaatioita, jotka ovat vastuussa primaarisen keuhko-USPS:n/MFH:n muodostumisesta ja etenemisestä. Li ym. raportoivat, että tuberoosiskleroosikompleksi 2 -geenin mutaatiotiheys oli 15,64 %, ja tämä geeni aktivoi nisäkkään rapamysiinin kohdepolkua (mTOR). Li ym. raportoivat tapauksesta, jossa esiintyi samanaikainen KRAS-mutaatio ja fosfatidylinositoli-3-kinaasin p110-alayksikön alfa (PIK3CA) mutaatio . Serrano et al. raportoivat myös, että RAS/mitogeeniaktivoitunut proteiinikinaasi (RAS/MAPK) ja fosfatidylinositoli-3-kinaasi (PI3K)/mTOR-reitit olivat aktivoituneet suurimmalla osalla potilaista, joilla oli UPS/MFH. KRAS on proto-onkogeeni, joka sijaitsee osoitteessa 12p12.1, ja se on usein muuttunut geeni, jonka mutaatioita esiintyy 17-25 prosentissa kaikista syövistä . Kasvutekijöiden signaalireittien konstitutiivinen aktivoituminen on vastuussa aggressiivisuuden ja kasvaimen fenotyypin ylläpitämisestä, ja reiteistä RAS/MAPK- ja PI3K/mTOR-reitit ohjaavat yleisesti onkogeenisiä ärsykkeitä pehmytkudossarkoomissa . Serrano ym. raportoivat, että RAS/MAPK aktivoitui suurimmalla osalla UPS-potilaista ja että tämä reitti vaikutti UPS/MFH:n aggressiiviseen käyttäytymiseen. Nämä havainnot huomioon ottaen potilaamme lääketieteellinen tila oli surkea sekä ennen leikkausta että sen jälkeen. RAS/MAPK-reittiin kohdistuvien uusien aineiden kliininen tutkimus UPS/MFH:ssa sekä muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa on kiireellisesti tarpeen.

Johtopäätökset

Potilaamme, jolla oli primaarinen keuhko- UPS/MFH, saavutti pitkäaikaisen täydellisen hoitovasteen moniammatillisen hoidon jälkeen, vaikka tämän sarkooman ennuste on huono ja vaikka se on epäherkkä sekä kemo- että sädehoidolle.

Kiitokset

Tekijät kiittävät Takashi Satoa, Miho Sagawaa ja Michie Kojimaharaa Fukushiman lääketieteellisen yliopiston Aizu Medical Centerin patologian osastolta Fukushiman lääketieteellisen yliopiston erinomaisesta teknisestä työstä ja tuesta sekä tohtori Jane Charbonneau’ta, DVM, Edanz Groupista (www.edanzediting.com/ac) käsikirjoitusluonnoksen muokkaamisesta.

Eettinen lausunto

Tämän tapausselostuksen osalta ei tarvittu eettistä hyväksyntää. Potilaalta saatiin kirjallinen suostumus tässä raportissa kuvattuihin toimenpiteisiin. Potilaalta saatiin kirjallinen suostumus tämän tapausselostuksen ja siihen liittyvien kuvien julkaisemiseen.

Paljastuspöytäkirja

Tekijöillä ei ole ilmoitettavaa eturistiriidoista.

Rahoituslähteet

Tälle tutkimukselle ei ole myönnetty erityistä avustusta julkisilta, kaupallisilta tai voittoa tavoittelemattomilta rahoituslaitoksilta.

Tekijöiden panos

M.H. keräsi ja kokosi tiedot ja laati artikkelin. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. ja H.H. avustivat tiedonkeruussa. H.S. auttoi artikkelin laatimisessa ja hyväksyi sen lopulta. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.

Tekijöiden yhteystiedot

Artikkeli / Julkaisun tiedot