Antibioottien vertailututkimukset
Antibiootit ovat selvästi hyödyllisiä keuhkoahtaumataudin keskivaikeissa ja vaikeissa pahenemisvaiheissa. Antibioottien valinnasta on kuitenkin edelleen huomattavia erimielisyyksiä, erityisesti pahenemisvaiheiden alkuvaiheen empiirisessä hoidossa. Useimmat pahenemisvaiheet hoidetaan nykyään ilman ysköksen bakteriologista tutkimusta, ja koska antibioottihoito on nykyään lyhytkestoista, tämä ensimmäinen empiirinen antibioottivalinta on usein ainoa antibioottivalinta pahenemisvaiheissa. Antibioottien vertailututkimusten tulosten pitäisi ohjata suosituksia sopivista empiirisistä antibiooteista pahenemisvaiheissa. Vaikka kirjallisuudessa on runsaasti tällaisia tutkimuksia, suurimmassa osassa niistä antibioottivalinta ei ilmeisesti vaikuta kliiniseen lopputulokseen. Antibioottien välillä on kuitenkin eroja bakteriologisessa häviämisasteessa, ja kliiniset ja bakteriologiset tulokset eroavat toisistaan. Nämä tulokset ovat vastoin odotuksia, joiden mukaan antibioottien, joilla on parempi in vitro- ja in vivo -antimikrobinen teho ja paremmat farmakodynaamiset ja farmakokineettiset ominaisuudet, pitäisi osoittaa parempia kliinisiä tuloksia. Näiden tutkimusten tutkimusasetelman tarkempi tarkastelu paljastaa useita puutteita, jotka tarjoavat mahdollisia selityksiä tälle paradoksille (taulukko 53.5) . Monet näistä puutteista liittyvät siihen, että nämä tutkimukset tehdään lääkkeiden viranomaishyväksyntää varten, minkä vuoksi ne on suunniteltu osoittamaan, että antibiootit eivät ole keskenään huonompia kuin että niiden välillä on eroja. Kun otetaan huomioon tämä suuri määrä kliinistä vastaavuutta osoittavaa tietoa, ei ole yllättävää, että useissa ohjeissa ei tehdä eroa antibioottien välillä pahenemisvaiheiden hoidossa.
Taulukko 53.5. Julkaistujen lumekontrolloitujen antibioottitutkimusten rajoitukset keuhkoahtaumataudin akuuteissa pahenemisvaiheissa.
| Tutkimusasetelman rajoitus | Mahdolliset seuraukset |
|---|---|
| Pieni koehenkilömäärä | Tyypin 2 virhe |
| Sisään otettiin koehenkilöt, joilla oli lievä keuhkoahtaumatauti (COPD) tai joilla sitä ei ollut | Vähentynyt antibioottien koettu kokonaisvaikuttavuus |
| Sisään otettiin ei-bakteeriperäiset pahenemisvaiheet | Tyyppi 2. virhe |
| Loppupisteitä verrattiin 3 viikon kuluttua puhkeamisesta | –
Spontaani paraneminen lieventää ryhmien välisiä eroja – Kliinisesti merkityksetön, koska useimmat päätökset antibioottien tehosta tehdään aikaisemmin |
| Liukenemisen nopeutta ei mitattu | Kliinisesti merkityksellistä päätetapahtumaa ei arvioitu |
| Pitkäaikaisen…Pitkän aikavälin seuranta- | Aikaa seuraavaan pahenemisvaiheeseen ei arvioitu |
| Antibioottiresistenssi aineille, joilla on rajallinen in vitro mikrobilääkeainevaikutus | Alentunut antibioottien koettu kokonaisvaikuttavuus |
| Käytettävien antibioottien heikko penetraatio hengitysteiden kudoksiin | Vähentynyt antibioottien koettu kokonaisvaikuttavuus |
| Ykysaikaishoitoa ei valvottu | Ykysaikaishoidon käytössä ei havaittu vääristymää |
Luvalla tuotettu lähteestä Ref. .
Useimmat antibioottien vertailututkimukset ovat alimitoitettuja antibioottien välisten erojen havaitsemiseksi. Säädösvaatimusten vuoksi nämä tutkimukset tehdään kuitenkin hyvin samankaltaisella tavalla ja samankaltaisilla potilasryhmillä. Tämän vuoksi nämä tutkimukset soveltuvat hyvin meta-analyyttiseen lähestymistapaan. Dimopoulos ym. käyttivät tällaista lähestymistapaa selvittääkseen, oliko ensilinjan antibioottien (amoksisilliini, ampisilliini, pivampisilliini, trimetopriimi/sulfametoksatsoli ja doksisykliini) ja toisen linjan antibioottien (amoksisilliini/klavulanaatti, makrolidit, toisen tai kolmannen sukupolven kefalosporiinit ja fluorokinolonit) välillä eroja kliinisissä tuloksissa kroonisen keuhkoputkentulehduksen pahenemisvaiheiden hoidossa. He löysivät 12 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joihin oli osallistunut 2261 potilasta, ja 10 näistä tutkimuksista sisälsi penisilliinejä ensimmäisen linjan antibioottina. Mukana oli vain yksi tutkimus, jossa käytettiin trimetopriimia/sulfametoksatsolia ja doksisykliiniä. Kliinisesti arvioitavissa olevilla potilailla ensilinjan antibiootit olivat vain puolet tehokkaampia kuin toisen linjan antibiootit, ja kliinisen hoidon onnistumisen todennäköisyyssuhde oli 0,51 (95 prosentin CI, 0,34-0,75). Tämä tulos oli johdonmukainen useissa herkkyysanalyyseissä lukuun ottamatta ennen vuotta 1991 julkaistuja tutkimuksia, joissa eroa ensimmäisen ja toisen linjan antibioottien välillä ei havaittu. Haittavaikutuksissa ei ollut eroa ensimmäisen ja toisen linjan antibioottien välillä.
Tämä meta-analyysi tarjoaa lisänäyttöä siitä, että antibioottien valinnalla on merkitystä pahenemisvaiheiden hoidossa. Ensilinjan ja toisen linjan antibioottien samanlainen hoitomenestys ennen vuotta 1991 tehdyissä tutkimuksissa, mutta ei vuoden 1991 jälkeen, viittaa siihen, että resistenssin kehittyminen aiheuttavien bakteeripatogeenien (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) keskuudessa on vastuussa tämän meta-analyysin tuloksista. Koska tutkimuksia, joissa ensilinjan antibiootit eivät olleet penisilliinejä, oli vähän, tämän meta-analyysin tulokset koskevat pääasiassa penisilliinejä. Tämän meta-analyysin perusteella suosituksia amoksisilliinin ja ampisilliinin käytöstä pahenemisvaiheiden hoidossa ei voida tukea.
Nämä tutkijat tekivät myös samankaltaisen meta-analyysin, jossa he vertasivat toisella linjalla käytettäviä antibiootteja, makrolideja, fluorokinoloneja ja amoksisilliini/klavulanaattia samalla tavalla . Tässä analyysissä, joka käsitti 19 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joihin oli osallistunut 7405 potilasta, näiden aineiden välillä ei havaittu eroja perinteisellä tavalla määritellyn kliinisen hoidon onnistumisessa.
Näiden meta-analyysien lisäksi tervetulleita lisäyksiä pahenemisvaiheiden antibioottihoitoa käsittelevään kirjallisuuteen ovat kaksi hiljattain tehtyä antibioottivertailututkimusta, jotka suunniteltiin paremmuustutkimuksiksi. Niissä mitattiin myös joitakin epätavanomaisia mutta kliinisesti merkityksellisiä päätetapahtumia. GLOBE-tutkimuksessa (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), joka oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, verrattiin fluorokinolonia, gemifloksasiinia, makrolidiin, klaritromysiiniin . Hoidon päättymistä ja pitkäaikaistuloksia arvioitiin tavanomaisin 10-14 päivän ja 28 päivän välein. Näissä arvioinneissa, kuten useimmissa antibioottivertailututkimuksissa, ei havaittu tilastollisesti merkittäviä eroja molemmissa haaroissa, ja kliinisen hoidon onnistumisprosentti oli 85,4 % gemifloksasiinin ja 84,6 % klaritromysiinin osalta. Samoin samankaltaisten tutkimusten mukaisesti bakteriologinen onnistuminen, joka mitattiin eradikaationa ja oletettuna eradikaationa, oli merkittävästi korkeampi gemifloksasiinilla (86,7 %) kuin klaritromysiinillä (73,1 %).
Potilaat, joiden kliininen lopputulos oli onnistunut 28 vuorokauden kuluttua, osallistuivat seurantajaksolle, joka kesti yhteensä 26 viikkoa. Tänä ajanjaksona ensisijaiset päätetapahtumat olivat toistuvien pahenemisvaiheiden määrä, sairaalahoitojaksot hengitystiesairauden vuoksi ja terveyteen liittyvät elämänlaatumittarit. Gemifloksasiinia käytettäessä toistuvien pahenemisvaiheiden määrä oli huomattavasti pienempi, sillä 71 prosenttia potilaista oli 26 viikon kuluttua pahenemisvaiheista vapaita, kun taas klaritromysiinihaarassa vastaava osuus oli 58,5 prosenttia. Pahenemisvaiheen uusiutumisen suhteellinen riski pieneni 30 %. Myös hengitystiesairauksien vuoksi sairaalahoitoon joutuminen 26 viikon aikana oli gemifloksasiinihoitoa saaneilla potilailla vähäisempää kuin klaritromysiinihoitoa saaneilla potilailla (2,3 % vs. 6,3 %, p=0,059) . Potilaat, jotka eivät sairastuneet uusintatapauksiin 26 viikon aikana, saivat terveyteen liittyvän elämänlaatunsa takaisin enemmän kuin potilaat, joilla pahenemisvaihe oli uusiutunut . Tämä tutkimus osoittaa selvästi, että tavanomaiset keskipitkän aikavälin kliiniset tulokset eivät sovellu mittaamaan antibioottien välisiä eroja pahenemisvaiheissa. Jos 26 viikon seurantajaksoa ei olisi sisällytetty GLOBE-tutkimukseen, merkittävät erot kahden hoitohaaran välillä kliinisesti merkityksellisissä lopputuloksissa eli pahenemisvaiheiden uusiutumisessa ja hengitykseen liittyvissä sairaalahoitojaksoissa olisi jäänyt huomaamatta.
MOSAIC-tutkimus on toinen hiljattain tehty merkkipaaluksi muodostunut antibioottien vertailututkimus COPD:n pahenemisvaiheissa. Tämän tutkimuksen potilaat satunnaistettiin fluorokinoloniin, moksifloksasiiniin tai standardihoitoon (joka saattoi olla jokin seuraavista: amoksisilliini, kefuroksiimi tai klaritromysiini) . Tässä tutkimuksessa on huomionarvoisia useita ainutlaatuisia suunnittelun piirteitä, jotka liittyvät tässä tutkimuksessa tehtyihin havaintoihin ja jotka asettavat standardin tuleville antibioottivertailututkimuksille tässä taudissa. Mukaan otettujen potilaiden määrä oli paljon suurempi kuin aiemmissa tutkimuksissa, jotta saatiin riittävä teho paremmuuden osoittamiseksi. Potilaat otettiin mukaan, kun tilanne oli vakaa, jotta voitiin määrittää lähtötaso, jonka perusteella voitiin luotettavasti erottaa toisistaan kliininen paraneminen (riittävä paraneminen, jotta lisäantibioottihoitoa ei tarvita) ja kliininen paraneminen (oireiden paraneminen lähtötasolle) hoidon jälkeen. Merkittävällä osalla mukana olleista potilaista oli yksi tai useampi riskitekijä, jotka altistavat huonolle lopputulokselle, kuten jäljempänä käsitellään. Potilaita seurattiin 9 kuukauden ajan satunnaistamisen jälkeen, jotta saatiin arvio pahenemisvaiheen uusiutumisesta.
Tavanomaisten antibioottivertailututkimusten mukaisesti moksifloksasiini ja vakiohoito vastasivat toisiaan (88 % verrattuna 83 %:iin) kliinisen onnistumisen (oireiden häviäminen ja paraneminen) suhteen 7-10 päivää hoidon päättymisen jälkeen. Moksifloksasiinihoitoon liittyi kuitenkin vakiohoitoa parempi kliininen paranemisaste (määriteltynä oireiden korjaantumisena lähtötasolle eikä pelkkänä paranemisena) (71 % verrattuna 63 %:iin) sekä parempi bakteriologinen vaste (91,5 % verrattuna 81 %:iin). Useita muita a priori epätavanomaisia päätetapahtumia tutkittiin. Moksifloksasiinihoito johti huomattavasti harvempaan ylimääräiseen antibioottihoitoon (8 % vs. 14 %) ja pidensi aikaa seuraavaan pahenemisvaiheeseen (131 vs. 104 päivää). Kliinisen epäonnistumisen, lisäantibioottien tarpeen ja pahenemisvaiheen uusiutumisen yhdistetty päätetapahtuma osoitti selvän eron näiden kahden haaran välillä, ja moksifloksasiini oli tilastollisesti parempi kuin vakiohoito jopa viiden kuukauden seurannassa. Kuten GLOBE-tutkimuksessa, jos tavanomaista kliinistä menestystä olisi mitattu pelkästään tässä tutkimuksessa, kaikkia muita merkittäviä eroja ei olisi havaittu.
GLOBE- ja MOSAIC-tutkimukset osoittavat, että in vitro -mikrobiologinen paremmuus sekä fluorokinolonien paremmat farmakokineettiset/farmakodynaamiset ominaisuudet hengitysteissä johtavat suurempaan in vivo -tehokkuuteen pahenemisvaiheen hoidossa. Pahenemisvaiheen antibioottien tulokset ovat hyvin samankaltaiset, kun tarkastellaan kliinistä onnistumista koskevaa tavanomaista sääntelyn päätepistettä 7-14 päivän kuluttua hoidon päättymisestä. Tällä vakiomuotoisella päätetapahtumalla ei ole ainoastaan puutteellista erottelukykyä, vaan sillä on myös vain vähän kliinistä merkitystä. Useimmat päätökset antibioottien hyödystä kliinisessä ympäristössä tehdään hoidon ensimmäisen viikon aikana. Antibioottien väliset erot ovat havaittavissa, kun otetaan huomioon kliinisesti merkitykselliset päätetapahtumat, kuten hoidon nopeus, kliininen paraneminen, uusien mikrobilääkkeiden tarve ja aika seuraavaan pahenemisvaiheeseen .