Abstract

Atenololin käyttöön voi liittyä kasvun hidastumista, kun sitä annetaan raskausaikana, vaikkakin yhteys raskauden aloituskolmannekseen, hoidon kestoon ja sen käyttöön monoterapiana on vielä epävarma. Vertaillaksemme synnytys- ja sikiötuloksia atenololia (monoterapiana) ja muita verenpainelääkkeitä monoterapiana saavien naisten välillä sekä selvittääksemme hoidon keston vaikutusta sikiön kasvuun teimme retrospektiivisen kohorttitutkimuksen, joka koski 312 raskautta 223:lla synnytyksen aikaiseen verenpainetautipoliklinikkaan osallistuneella naisella. Atenololia (monoterapiana) annettiin 78 raskaudessa (25,0 %), muita verenpainelääkkeitä monoterapiana annettiin 53 raskaudessa (17,0 %) ja useita lääkeyhdistelmiä annettiin 90 raskaudessa (28,8 %). 91 raskaudessa (29,2 %) ei annettu verenpainelääkkeitä. Atenololin havaittiin olevan yhteydessä alhaisempaan syntymäpainoon ja pienempiin ponderaali-indeksiarvoihin, ja suuntauksena oli ennenaikaisen synnytyksen (<37 viikkoa) ja pienen raskausajan vauvojen suurempi esiintyvyys verrattuna muihin verenpainelääkkeisiin monoterapiana tai siihen, ettei hoitoa annettu. Atenololin haittavaikutus oli voimakkaampi naisilla, jotka saivat lääkettä raskauden alkuvaiheessa ja jatkoivat lääkkeen käyttöä pidempään. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että atenololia on vältettävä raskauden alkuvaiheessa ja sitä on annettava varoen myöhemmissä vaiheissa, koska siihen liittyy sikiön kasvun hidastumista, joka on yhteydessä hoidon kestoon. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Oy.

Monien verenpainelääkkeiden luokkia on tutkittu raskaudenaikaisten verenpainetaudin hoidossa, mukaan lukien β-adrenoseptorin salpaajat (kuten propanololi,1-3 metoprololi,4,5 oksprenololi,6,7 pindololi,8 labetaloli9-11 ja atenololi,12,13 α-metyylidopa,7,9,14,15 kalsiumkanavan salpaajat,16,17 ja hydralatsiini.10,18,19

Raskauden aikaisen verenpainelääkityksen käytön ajatellaan ensisijaisesti ehkäisevän vaikean verenpainetaudin aiheuttamaa äidin haitallista lopputulosta, kuten aivoverenvuotoa. On kuitenkin vähemmän näyttöä siitä, että hoito vaikuttaisi yksiselitteisesti hypertensiivisten raskauksien sikiötulokseen, sillä tehdyt tutkimukset eivät ole olleet riittävän suuria. Itse asiassa on jonkin verran näyttöä siitä, että atenololihoito voi aiheuttaa kohdunsisäistä kasvun hidastumista, jos sitä annetaan raskauden alkuvaiheessa.13 Alustavassa raportissa, joka koski keskuksemme hypertensiivistä sairautta sairastavien raskaana olevien naisten populaatiota, osoitimme myös, että atenololin käyttö raskauden alkuvaiheessa liittyi matalaan syntymäpainoon ja ponderaali-indeksin arvoihin verrattuna naisiin, jotka eivät saaneet hoitoa20 , mutta emme ottaneet huomioon hoidon kestoa tai useita lääkehoitoja.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli ensinnäkin tutkia synnytys- ja sikiötuloksia hypertensiivisten häiriöiden komplisoimissa raskauksissa atenololia (monoterapiana), muita verenpainelääkkeitä monoterapiana tai useita verenpainelääkkeitä saavien naisten välillä ja toiseksi tutkia atenololihoidon keston vaikutusta sikiön kasvuun.

Potilaat ja menetelmät

Toteutettiin retrospektiivinen kohorttitutkimus tietokonepohjaisesta tietokannasta, joka käsitti alkuperäisen kohortin, johon kuului 436 raskautta 318 naiselta, jotka olivat käyneet synnytyksen aikaisessa hypertensioklinikassa kaupunginsairaalassa vuosina 1980-1997. Raskaana olevat naiset ohjattiin tälle klinikalle joko aikaisemman kroonisen verenpainetaudin, kohonneen verenpaineen tai preeklampsian vuoksi aikaisemman raskauden aikana tai yleislääkärin tai synnytyslääkärin raskauden ensimmäisten viikkojen aikana mittaamien korkeiden verenpainearvojen vuoksi. Kaikille naisille tarjottiin yhtä laadukasta valvontaa koko raskauden ajan, ja heitä seurasivat yhdessä synnytyslääkäri ja verenpainetautiin perehtynyt lääkäri. Tietokantaan kirjattiin tiedot demografisista tiedoista, verenpaineen mittauksista, biokemiallisista tutkimuksista, lääkehoidoista, komplikaatioista ja raskauden lopputuloksesta.

Paineenpainetta mitattaessa noudatettiin erityistä protokollaa. Nainen istui rauhallisessa huoneessa käsivarsi tuettuna ja käytettiin sopivaa mansettia (suhteessa käsivarren ympärysmittaan). Kymmenen minuutin levon jälkeen verenpaine mitattiin satunnaisnollapainemittarilla vähintään kahteen otteeseen vähintään kolmen minuutin ajan kansainvälisen hypertensioyhdistyksen ohjeiden mukaisesti.21 Systolisen ja diastolisen verenpaineen (SBP ja DBP) osalta kirjattiin ensimmäinen ja viides Korotkoffin ääni. Verenpainehäiriöt luokiteltiin Daveyn ja MacGillivrayn22 laatimien ja kansainvälisen raskaudenaikaisen verenpainetaudin tutkimusyhdistyksen (International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP) hyväksymien kriteerien mukaisesti (taulukko 1). Verenpainelääkitys aloitettiin yleensä, jos DBP ylitti 100 mmHg. Käytäntömme oli määrätä atenololia lievään krooniseen verenpainetautiin, mutta Buttersin ja muiden13 julkaiseman artikkelin jälkeen siirryimme käyttämään labetololia tai metyylidopaa. Sittemmin olemme kohdanneet riittävästi potilaita, joille on annettu viimeksi mainittuja lääkkeitä, jotta voimme verrata niitä atenololia saaneisiin potilaisiin.

Alustavasta kohortista suljettiin pois normotensiiviset raskaudet ja raskaudet naisilla, joilla oli diabetes, munuaissairauksia, sekundaarisia verenpainetaudin muotoja tai joiden raskauden kesto oli alle 20 viikkoa. Tämä analyysi perustui 223 naisen 312 raskauteen, joissa etninen jakauma oli seuraava: 1) valkoihoiset: 86 naista ja 106 raskautta, 2) mustat: 67 naista ja 92 raskautta ja 3) indoeuroamerikkalaiset: 70 naista ja 114 raskautta. Tässä tutkimuksessa analysoituja tietoja olivat muun muassa etninen alkuperä, ikä, alkuperäinen painoindeksi (BMI), aiempi sairaushistoria (mukaan lukien aiemmat keskenmenot aiemmissa raskauksissa), verenpainelääkityksen kesto, hoidon aloittamisajankohta ja keskimääräiset verenpainearvot raskauden alkuvaiheessa, keskivaiheilla ja loppuvaiheessa. Tulosmittareihin kuuluivat raskausviikot, syntymäpaino, syntymäpituus, ponderaali-indeksin arvo ja hätäkeisarinleikkauksen, ennenaikaisen synnytyksen (<37 viikkoa), pienen raskausajan (SGA) ja pre-eklampsian osuudet. Kohdunsisäistä kasvun hidastumista arvioitiin hiljattain päivitetyillä painoa raskausviikolle suhteutetuilla normogrammeilla (vauvan sukupuolen mukaisen korjauksen jälkeen)23 , joilla on korjattu aiemmin julkaistuja normeja, jotka aliarvioivat syntymäpainon <32 raskausviikolla syntyneillä lapsilla. Kasvun hidastumista arvioitiin myös laskemalla ponderaali-indeksi (paino (inkilogrammaa)/pituus (inmetriä)3×104), joka on riippumaton raskausajasta ja jota on ehdotettu paremmaksi kohdunsisäisen kasvun mittariksi kuin syntymäpainopartikkeleita.24

Jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvoina (keskihajonta) ja kategoriset muuttujat prosentteina. Jatkuvat muuttujat testattiin frekvenssijakauman normaalisuuden osalta. Ponderal-indeksin frekvenssijakaumassa havaittiin korkeita vinous- ja kurtosisarvoja, minkä vuoksi tehtiin logaritmimuunnos, jotta parametrisia testejä voitiin käyttää. Tilastollisia testejä olivat χ2-testi, Fisherin tarkka testi, ANOVA ja MANOVA (useita muuttujia varten). Tiedot analysoitiin henkilökohtaisella tietokoneella käyttäen STATISTICA-ohjelmistopakettia (Statsoft, Tulsa, OK). Kahden hännän P-arvoa <.05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.

Tulokset

223 naisen 312 raskaudesta 80 (35,9 %) raskautta komplisoitui raskaushypertensiolla, 19 (6,1 %) raskautta komplisoitui preeklampsialla aiemmin normotensiivisillä naisilla, 179 (57.4 %) raskauksia naisilla, joilla oli aiemmin ollut krooninen verenpainetauti, ja lopuksi 34 (10,9 %) raskautta, joissa krooninen verenpainetauti oli päällekkäin preeklampsian kanssa.

91 raskaudessa (29,2 %) ei annettu verenpainelääkkeitä (taulukko 2). Atenololia (monoterapiana) annettiin 78 raskaudessa (25,0 %), muita verenpainelääkkeitä monoterapiana annettiin 53 raskaudessa (ei-atenololimonoterapia-ryhmä, 17,0 %; labetalolia 22:ssa, α-metyylidopaa 14:ssä, kalsiumkanavan salpaajia 12:ssa, diureetteja 4:ssä ja oksprenololia 1:ssä) ja useita verenpainelääkkeiden kombinaatioita (joko samanaikaisesti tai peräkkäisinä) 90:ssä (28,8 %). Jälkimmäisessä ryhmässä atenololi sisältyi osana monilääkehoitoa 63,3 %:ssa (57 naista 90:stä).

Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja iän, alkuperäisen BMI:n, tupakointitottumusten, monisikiöisten lasten osuuden ja monisikiöisillä naisilla aiempien (>1) keskenmenojen suhteen (taulukko 2). Lääkehoidon keskimääräinen kesto ei eronnut atenololiryhmän ja muiden kuin atenololimonoterapiaa saaneiden ryhmien välillä, mutta se oli merkittävästi pidempi monilääkitysryhmässä (taulukko 2). Monilääkitysryhmässä ja ei-atenololimonoterapiaryhmässä oli enemmän potilaita, joilla hoito oli aloitettu varhain (<20 raskausviikkoa), verrattuna atenololiryhmään. Keskimääräiset verenpaineet eivät eronneet kolmen ryhmän välillä raskauden alkuvaiheessa (<20 raskausviikkoa), keskivaiheessa (20 ja 30 raskausviikon välillä) ja loppuvaiheessa (>30 raskausviikkoa).

Obestiatriset ja sikiötulokset

Monilääkeryhmässä olevilla naisilla oli lyhyempiä raskauksia, kevyempiä vauvoja ja korkeampi ennenaikaisten synnytysten (<37 raskausviikolla) osuus (taulukko 3). Vauvan painossa, vauvan pituudessa ja log (ponderaali-indeksi) -arvoissa ei ollut merkittäviä eroja hoitoa antamattoman ryhmän ja ei-atenololimonoterapiaa saaneen ryhmän välillä; nämä parametrit olivat kuitenkin atenololiryhmässä merkitsevästi pienempiä (taulukko 3). Ero log (ponderal index) -arvoissa atenololiryhmän, ei-atenololimonoterapiaryhmän ja ei-hoitoryhmän välillä säilyi merkitsevänä myös sen jälkeen, kun kovariaatit, kuten ikä, tupakointi, pariteetti, rotu ja hoidon kesto, oli korjattu monimuuttuja-analyysissä (MANOVA, P < .05).

Preeklampsian ja kuolleena syntyneiden prevalenssi ei eronnut merkitsevästi ryhmien välillä. Atenololiryhmässä oli suurempi osuus ennenaikaisia synnytyksiä (<37 viikkoa) ja SGA-vauvoja verrattuna ei-atenololimonoterapiaa saaneiden ryhmään (taulukko 3).

Vertailu atenololiryhmän sisällä

Taulukossa 4 on yhteenveto synnytystuloksista ja sikiötuloksista atenololiryhmässä, kun niitä tarkasteltiin hoidon aloittamisajankohdan eli varhaisraskauden (<20 viikkoa), keskiraskauden (20-30 viikkoa) ja myöhäisraskauden (>30 viikkoa) mukaan. Raskauden kestossa, pre-eklampsian, hätäkeisarileikkauksen ja ennenaikaisen synnytyksen (<37 viikkoa) esiintyvyydessä ei ollut merkittäviä eroja kolmen ryhmän välillä. Naisilla, jotka saivat atenololia raskauden alkuvaiheessa (<20 viikkoa), oli huomattavasti kevyempiä ja pienempiä vauvoja verrattuna niihin, jotka saivat atenololia raskauden myöhemmässä vaiheessa (>30 viikkoa). Myös SGA-vauvojen osuus oli huomattavasti suurempi ryhmässä, jossa hoito oli alkanut varhain, ja kaikki kolme kuolleena syntynyttä lasta syntyivät tässä ryhmässä. Keskimääräiset log (ponderal index) -arvot eivät eronneet merkittävästi kolmen ryhmän välillä.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa kerrotaan useiden verenpainelääkkeiden vaikutuksesta hypertensiivisten häiriöiden komplisoimien raskauksien lopputulokseen. Hoitoryhmistä atenololin havaittiin olevan yhteydessä alhaisempaan syntymäpainoon ja pienempiin ponderaali-indeksiarvoihin; oli myös havaittavissa suuntaus ennenaikaisten synnytysten (<37 viikkoa) ja SGA-vauvojen korkeampaan esiintyvyyteen verrattuna muihin verenpainelääkkeisiin monoterapiana tai hoitamattomuuteen. Tämä vastaa aiempaa kirjallisuutta β-salpaajien käytöstä raskauden aikana, mikä on ollut pitkään kiistanalainen kysymys. Kokeellisissa eläinmalleissa esimerkiksi suhteellisen selektiivisen β1-salpaajan, metoprololin, ja epäselektiivisen β-salpaajan, propanololin, on osoitettu vaikuttavan haitallisesti sikiön verenkiertoon kokeellisen asfyksian jälkeen25,26 . Ihmisillä β-salpaajien käyttöön raskauden aikana on liittynyt lisääntynyttä kohdun lihasjänteyttä, kohdunsisäistä kasvun hidastumista, takykardisen vasteen estymistä hypoksiaan, vastasyntyneen hengityslamaantumista, bradykardiaa ja hypoglykemiaa.9

Kliinisissä tutkimuksissa, jotka on tehty raskauden aikana annettavilla β-salpaajilla, on saatu keskenään ristiriitaisia tutkimustuloksia eri lääkeaineilla, minkä vuoksi yleistettävyys koko ryhmää koskien on vaikeaa. Esimerkiksi kun labetalolia ja sairaalahoitoa verrattiin pelkkään sairaalahoitoon preeklampsian hoidossa, havaittiin suuntaus suurempaan kasvun hidastumiseen labetaloliryhmässä.27 Jälkimmäistä ei-toivottua vaikutusta ei havaittu kahdessa muussa tutkimuksessa, joissa labetalolia verrattiin metyylidopaan28 ja hydralatsiiniin.10 Uudemmassa tutkimuksessa, jossa labetalolia verrattiin lumelääkkeeseen, ennenaikaisten synnytysten esiintyvyys väheni aktiivisen hoidon ryhmässä.11 Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa, joissa metoprololia käytettiin raskaudenaikaisen verenpainetaudin hoidossa, aktiivisen hoidon ja lumelääkeryhmän välillä ei kuitenkaan ollut eroa syntymäpainossa4 , mutta metoprololiin liittyi itse asiassa korkeampi sikiön eloonjäämiskyky, kun sitä verrattiin hydralatsiiniryhmään.5 Oksprenololin on myös todettu olevan joko parempi6 tai tasavertainen7 metyylidopaan verrattuna syntymäpainon, harvempien keisarinleikkausten ja vähemmän pitkittyneen vastasyntyneen hoidon suhteen verrattuna hydralatsiiniin.18

Tutkimuksessa, johon osallistui 85 naista, joilla oli raskaudenaikainen verenpainetauti, raportoitiin sitä vastoin, että atenololin käyttöön liittyi proteiinurian ja sairaalahoitoon joutumisten määrän väheneminen.12 Samojen tutkijoiden myöhemmässä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa13 , jossa atenololia käytettiin paljon varhaisemmassa vaiheessa (keskimäärin 15,9 raskausviikolla) 15:llä kroonista verenpainetautia sairastavalla raskaana olevalla naisella, atenololiryhmän syntymäpaino oli merkitsevästi alhaisempi (2620 vs. 3530 grammaa) ja SGA-vauvojen osuus merkitsevästi korkeampi plaseboryhmään verrattuna. Tutkijat päättelivät, että atenololi vaikutti haitallisesti sikiön kasvuun, mikä saattoi liittyä lääkehoidon kestoon. Doppler-ultraäänitekniikalla tehdyissä sikiön verenvirtausnopeustutkimuksissa sikiön aortan ja napavaltimon pulsatiliteetti-indeksi nousi 13:lla atenololia saaneella naisella, vaikka tällaisia muutoksia ei havaittu 16:sta pindololia saaneesta naisesta koostuvassa kontrolliryhmässä.8 Nämä havainnot selitettiin perifeerisen verisuoniresistanssin lisääntymisellä atenololiryhmässä, vaikkakaan pindolololi ei aiheuttanut tätä, mikä johtunee sen luontaisesta sympatomimeettisestä vaikutuksesta. Raskaudenaikaiseen atenololihoitoon on liittynyt myös ihmisen istukan laktogeenipitoisuuden, joka on istukan toiminnan mittari, merkittävä ja asteittainen lasku.29 Jälkimmäinen tutkimus viittaa siis siihen, että atenololi saattaa vaikuttaa haitallisesti raskauden alkuvaiheessa annettuna, ehkä istukan fysiologisen toiminnan heikkenemisen kautta. Varhaisen atenololin käytön haitallisesta vaikutuksesta poiketen prospektiiviset tutkimukset propranololilla, atenololilla,12,30 oksprenololilla,7 ja metoprololilla4 raskaudenaikaisen verenpainetaudin yhteydessä, joissa ei havaittu eroa keskimääräisessä syntymäpainossa äideillä, jotka saivat β-salpaajia, heijastavat kenties sitä, että verenpainelääkitys oli aloitettu myöhään (esimerkiksi keskimäärin 33-vuotiaana).8 raskausviikolla Rubinin ym. tutkimuksessa30) verrattuna atenololin käyttöön raskauden alkuvaiheessa (ennen 20 raskausviikkoa, kuten Buttersin ym. tutkimuksessa13 ja Paranin ym. tutkimuksessa31).

Tässä tutkimuksessa osoitetaan, että atenololin haittavaikutus (syntymäpainon ja SGA-vauvojen osalta) näytti olevan voimakkaampi naisilla, jotka saivat lääkettä raskauden aikaisemmassa vaiheessa, vaikka ponderaali-indeksin arvoissa ei havaittu eroa raskauden alkuvaiheen, keskivaiheen ja loppuvaiheen välillä. Tämä on pitkälti sopusoinnussa Buttersin ym. tutkimuksen13 kanssa, jossa esitettiin, että atenololin käyttö lievässä essentiaalisessa hypertensiossa raskauden alkuvaiheessa johtaa kasvun hidastumiseen syntymäpainon perusteella arvioituna. Tässä tutkimuksessa käytettyjä syntymäpainon ja raskausajan välisiä normogrammeja kasvun hidastumisen mittarina olisi kuitenkin sovellettava muihin kuin kaukasialaisiin väestöihin hieman varovaisesti, koska ne koskevat pääasiassa valkoihoisia kaukasialaisia vauvoja. Sama varoitus voi päteä myös ponderaali-indeksiin.

Koska tämä tutkimus oli retrospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistui valikoimattomia peräkkäisiä potilaita, jotka ohjattiin yhteen ainoaan keskukseen, tämä avaa sen lähete- ja hoitovääristymien rajoituksille. Toinen rajoitus on se, että lääkevaikutus saattaa sekoittua yleisessä synnytyskäytännössä mahdollisesti tapahtuneisiin muutoksiin, jotka saattoivat ajoittua samaan aikaan Buttersin ym. artikkelin13 julkaisemisen kanssa, jolloin palattiin labetololin ja metyylidopan käyttöön. Pyrimme kuitenkin etsimään mahdollisia vääristymiä ryhmien jakamisessa, jotka voisivat selittää atenololiryhmän, muiden lääkkeiden monoterapiaa saaneiden ryhmien tai ilman hoitoa olleiden ryhmien välillä havaitut erot. Sen lisäksi, että atenololiryhmässä oli hieman enemmän indoasialaisia naisia, ryhmien välillä ei havaittu muita merkittäviä eroja. Syntymäpainon, syntymäpituuden ja ponderaali-indeksin eroja atenololi- ja muiden ryhmien välillä ei voitu selittää pelkästään etnisyyden eroilla, varsinkaan kun etnisyys otettiin mukaan yhtenä kovariaattina monimuuttuja-analyysiin.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että atenololilla havaittiin olevan haitallinen vaikutus sikiön kohdunsisäiseen kasvuun verrattuna muihin monoterapiahoitoihin. Lisäksi tämä vaikutus oli yleensä voimakkaampi, kun atenololia annettiin raskauden alkuvaiheessa. Näin ollen raskaudenaikaista verenpainelääkitystä harkittaessa atenololia olisi vältettävä, varsinkin kun muut verenpainelääkkeet voivat toimia riittävän hyvin verenpaineen hallinnassa, jolloin haittavaikutukset ovat vähäisemmät. Myös β-salpaajahoidon aloittamisajankohta on tärkeä näkökohta kohdunsisäisessä kasvun hidastumisessa.

Kiitämme synnytyslääkäreitä D. Churchilliä ja R. Condieta avusta tietojen keräämisessä ja hyödyllisistä neuvoista.