Määritelmä

Autoimmuunipankreatiitti (AIP) on hyvänlaatuinen fibro-tulehduksellinen haiman sairaus, joka raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1961 hypergammaglobulinemiaan liittyvänä haimatulehdustapauksena.1 Vuonna 1995 Yoshida ym. ehdottivat AIP:n käsitettä.2 Kansainvälinen pankreatologiyhdistys määritteli hiljattain AIP:n erityiseksi haimatulehduksen muodoksi, joka ilmenee usein obstruktiivisena keltaisuutena, liittyy joskus haimamassaan, jolla on tyypillisiä histologisia muutoksia, kuten lymfoplasmasyyttinen infiltraatti ja fibroosi, ja reagoi erinomaisesti kortikosteroidihoitoon.3

Autoimmuunipankreatiitin tyypit

Histopatologinen analyysi haimasta määrittelee kaksi mallia, joilla on erilaiset ominaisuudet: (1) lymfoplasmaattinen sklerosoiva pankreatiitti (LPSP) tai AIP ilman granulosyyttiepiteelivaurioita ja (2) idiopaattinen ductuskeskeinen pankreatiitti (IDCP) tai AIP, jossa on granulosyyttiepiteelivaurioita. Koska histologista kuvausta ei kuitenkaan aina ole saatavilla, on otettu käyttöön termit tyypin 1 ja tyypin 2 AIP, joilla pyritään kuvaamaan LPSP:hen tai IDCP:hen liittyviä kliinisiä ilmenemismuotoja.4

Tyypin 1 haimatulehdus on vallitseva muoto Aasian maissa. Sitä esiintyy yleisimmin miehillä (3-4:1), ja se saavuttaa huippunsa kuudennella elinvuosikymmenellä; siihen voi liittyä seerumin immunoglobuliini G4:n (IgG4) kohoamista, ja siihen liittyy usein muiden elinten fibroinflammatorinen osallistuminen. Tyypin 1 potilaille on tyypillistä haiman ja haiman ulkopuolisten oireiden häviäminen steroidien avulla, vaikka uusiutuminen on yleistä hoidon lopettamisen jälkeen, erityisesti tapauksissa, joissa on haiman ulkopuolista osallistumista.5

Tyypin 2 haimatulehdusta raportoidaan useammin Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Siihen liittyy enimmäkseen nuorempia potilaita (vuosikymmen ennen tyypin 1 AIP:tä), eikä siinä ole sukupuolieroja; siihen ei liity IgG4-seerumin kohoamista, siihen ei liity muiden elinten osallistumista, ja siihen liittyvä tulehduksellinen suolistosairaus esiintyy suurella osalla potilaista (11-30 %) (useammin haavainen paksusuolen tulehdus kuin Crohnin tauti). Vaste steroidihoitoon on hyvä, ja relapsit ovat harvinaisia. Koska tyypin 2 AIP:llä ei ole seerumin merkkiaineita (ei IgG4:n nousua) eikä muita elimiä, sen lopullinen diagnoosi edellyttää haiman histologista analyysia. Tämä selittää osittain sen, miksi tyypin 2 AIP diagnosoidaan harvemmin kuin tyypin 1.5

Kliiniset ilmenemismuodot

Yleisin ilmenemismuoto on haimamassan aiheuttama obstruktiivinen keltaisuus (jopa 59 % tapauksista) tai yhteisen sappitiehyen seinämän laajeneminen.6 Se voi ilmetä myös kertaluonteisena tai toistuvana akuuttina haimatulehduksena tai edetä krooniseksi haimatulehdukseksi, johon liittyy eksokriinisen ja endokriinisen haiman kalkkeutuminen ja toimintahäiriö7 . Toinen esiintymismuoto sisältää haiman ulkopuoliseen osallistumiseen liittyviä oireita, esimerkiksi: kyynel- tai sylkikasvain, yskä, keuhkovaurioista johtuva hengenahdistus tai retroperitoneaalisen fibroosin tai hydronefroosin aiheuttama lumbago.6

Histopatologiset muutokset

AIP:ssä esiintyy tarkoin määriteltyjä histopatologisia muutoksia haimassa, jotka on helppo erottaa muista haimatulehduksen tyypeistä (alkoholiperäinen tai krooninen obstruktiivinen) aiheutuvista muutoksista. Jotkin näistä ovat tyypin 1 ja tyypin 2 yhteisiä löydöksiä, ja toisia käytetään erottamaan molemmat ryhmät toisistaan.8,9

Histopatologiset löydökset, jotka ovat yhteisiä tyypin 1 ja tyypin 2 autoimmuunipankreatiitille

Lymphoplasmasyyttinen infiltraatio ja tulehdussolujen muodostama strooma ovat hyvin tyypillisiä löydöksiä AIP:lle.8 Lymfoplasmasyyttinen infiltraatti on tiheä ja voimistuu keskikokoisten ja suurten kanavien ympärillä puristaen kanavan luumenin (hevosenkengän tai tähden muotoinen kanavan kuva, joka on hyvin tyypillinen AIP:lle), mikä eroaa kanavan laajentumisesta (joka on tyypillistä muusta alkuperästä johtuvalle krooniselle haimatulehdukselle). Lymfoplasmasyyttinen infiltraatio leviää diffuusisti haiman parenkyymin läpi, missä siihen liittyy fibroosia ja akinaariatrofiaa, ja se johtaa tulehdussoluiseen stroomaan, jossa on runsaasti lymfosyyttejä, plasmasoluja ja eosinofiilisiä laikkuja; jälkimmäiset ovat spesifisiä AIP:lle, mutta eivät muille kroonisen haimatulehduksen tyypeille.

Tyypin 1 autoimmuunipankreatiitin tyypilliset löydökset

Storiforminen fibroosi, obliteratiivinen laskimotulehdus, näkyvät lymfofollikkelit ja IgG4+ plasmasolut ovat tyypin 1 AIP:lle hyvin tyypillisiä löydöksiä, vaikka niitä esiintyy pienemmässä määrin myös tyypissä 2.9 Storiforminen tai kierteinen fibroosi on erikoinen fibroosityyppi, joka johtuu eri suuntiin kietoutuneiden lyhyiden kollageenisäikeiden verkosta, johon tunkeutuu tiheä lymfoplasmasyyttinen komponentti. Tämä kuvio on kuvattu 90 prosentissa tyypin 1 AIP:stä ja 29 prosentissa tyypin 2 AIP:stä. Oblitteratiivinen laskimotulehdus muuttaa laskimotulehduksen lymfoplasmasyyttiseksi infiltraatioksi ja tukkii sitten verisuonen luumenin. Vaikka sitä on vaikea tunnistaa, sen tunnistaminen on erittäin kiinnostavaa, koska se on AIP:n patognomoninen merkki. Tämä muutos on kuvattu 90 prosentissa tyypin 1 AIP:stä ja 57 prosentissa tyypin 2 AIP:stä. Merkittävien lymfaattisten aggregaattien ja follikkelien esiintyminen parenkyymissä ja peripankreoosin rasvassa on toinen AIP:lle ominainen piirre (100 % tyypin 1 ja 47 % tyypin 2 tapauksista); sitä havaitaan kuitenkin myös noin puolessa alkoholiperäisen kroonisen haimatulehduksen ja obstruktiivisen kroonisen haimatulehduksen tapauksista. Runsaiden IgG4-plasmasolujen havaitseminen (>10 solua/korkean tehon kenttä ) on keskeinen yksityiskohta tyypin 1 AIP:n diagnosoinnissa edellyttäen, että tyypin 2 AIP:ssä IgG4-plasmasoluja ei ole lainkaan tai niitä on vain vähän (

solua/HPF). On tärkeää ottaa huomioon, että näitä soluja voidaan havaita myös muissa kroonisen haimatulehduksen muodoissa (11 %-57 %) ja haimakanavan adenokarsinoomassa (12 %-47 %).Tyypin 2 autoimmuunipankreatiitin tyypilliset löydökset

Granulosyyttiset epiteelivauriot ovat tyypin 2 AIP:n patognomonisia piirteitä.9 Nämä leesiot muodostuvat neutrofiilien infiltraateista, jotka vaikuttavat keskisuuriin ja pieniin kanaviin sekä akinaarisoluihin aiheuttaen solutuhoa ja luumenin oblitteroitumista.

Kuvantamistutkimukset

AIP:n diagnosoimiseksi on etsittävä tyypillisiä parenkyymimuutoksia ja kanavamuutoksia, vaikkakin monissa tapauksissa ne ovat samoja kuin haimasyövässä.6 Tyypillisessä kuvassa nähdään diffuusi suurentunut haima (”makkaranmuotoinen haima”), jossa on hävinnyt lohkoisuus. Aksiaalisessa tietokonetomografiassa (CT) on tyypillistä parenkyymin hypoatteniaatio haimavaiheessa ja viivästynyt tehostuminen laskimovaiheessa. Magneettiresonanssissa (MR) nähdään myös haiman tyypillinen hypointensiivinen suurentuminen T1-potentoituneissa sekvensseissä verrattuna sairastumattomaan haimaan tai verrattuna hyperintensiiviseen maksaan T2-potentoituneissa sekvensseissä ja viivästynyt suurentuminen laskimovaiheessa. Hypoattensiivinen perifeerinen halo on tyypillinen AIP-löydös CT-kontrastia käytettäessä ja hypointensiivinen MR T1- ja T2-kuvissa. AIP:ssä voi kuitenkin näkyä myös fokaalinen, hypodenssinen tai hypointensiivinen haimamassa CT- ja MR-kuvissa; näitä tapauksia on vaikeinta diagnosoida ja erottaa haimasyövästä (kuva 1). MR-wirsungrafia tai endoskooppinen retrogradinen kolangiografia voivat antaa keskeistä tietoa kanavamuutoksista. AIP:lle on tyypillistä pitkä, moninkertainen tai fokaalinen ahtauma (>1/3 Wirsungin käytävästä), ja kaikki tämä ilman proksimaalista laajentumaa.10 Endoskopia on toinen testi, jolla on suuri arvo AIP-diagnostiikassa, erityisesti siksi, että se tarjoaa mahdollisuuden saada haimasta sytologia tai biopsia anatomopatologista analyysia varten.3,11,12

Kirurginen kokemus autoimmuunipankreatiitissa: Lessons to be Learned

AIP:n esiintyvyys länsimaissa ja itäisissä maissa on tuntematon. Japanissa esiintyvyydeksi on arvioitu 0,82/100000 asukasta, ja Yhdysvalloissa 6 %:lla kroonista haimatulehdusta sairastavista potilaista on AIP, mikä asettaa AIP:n harvinaiseksi sairaudeksi (ne, joiden esiintyvyys on

000 asukasta).26,27 Näin harvinaisesta esiintyvyydestään huolimatta AIP:n erotusdiagnostiikka haiman tai sappitiehyen neoplasian kanssa on kuitenkin perustavanlaatuista, koska sen ennuste ja tarjottu hoito eroavat toisistaan radikaalisti. Kliininen ja radiologinen ulkonäkö, jota ei useinkaan voida erottaa sappi- ja haimapussin kasvaimesta, sekä lopullisen merkkiaineen puuttuminen johtavat tämän taudin diagnostiseen aliarviointiin, mikä johtaa tarpeettomiin haiman resektioihin huomattavan monissa tapauksissa. Tähän mennessä julkaistuilla kirurgisilla tapaussarjatutkimuksilla on suuri tieteellinen arvo, sillä ne ovat lähtökohta AIP:n histologisten leesioiden tunnistamiselle ja kuvaamiselle, osoittavat sen diagnosoinnin vaikeuden ja osoittavat, että on tarpeen lisätä tietoisuutta ja tietämystä tämän taudin olemassaolosta, jotta se voidaan diagnosoida ennen leikkausta (taulukko 4).28-37

AIP:n, erityisesti tyypin 1, yleisin kliininen ilmenemismuoto on kivuton obstruktiivinen keltatauti, joka liittyy haimamassan muodostumiseen (68-84 %),28,29,38 ja sappitiet ovat yleisin ekstrapankreatiivinen osallisuuden paikka.6,39 Monissa tapauksissa AIP:n aiheuttama haiman pään massavaurio ja distaalisen sappitiehyen osallistuminen aiheuttavat haimasyöpää muistuttavia oireita. Jos proksimaalinen sappitie on mukana, voidaan epäillä hilarista kolangiokarsinoomaa.34

Kolme suurta kirurgista tapaussarjaa on julkaistu, joissa kuvataan AIP-tapauksia suurella määrällä potilaita, joille tehtiin haiman resektio. Nämä ovat: Weber ym. Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerissä New Yorkissa, Hardacre ym. Johns Hopkinsin sairaalassa Baltimoressa ja Abraham ym. Mayo Clinicissä Minnesotassa (taulukko 4).28-30 Weberin tutkimus käsittää 1287 haiman resektiota, jotka tehtiin vuosina 1985-2001.28 Niistä 159:llä (12 %) oli hyvänlaatuinen sairaus anatomopatologisessa arvioinnissa, joista 29:llä oli autoimmuunipankreatiitti, ja kahdella potilaalla oli AIP:hen liittyvä pseudotuumori, jota ei pidetty resekoitavana. Nämä 31 potilasta edustavat 2,7 prosenttia kaikista leikatuista potilaista ja 19,5 prosenttia leikatuista potilaista, joilla oli hyvänlaatuinen sairaus. Näiden 31 potilaan keski-ikä oli 62 vuotta, 68 % oli miehiä, 68 %:lla oli keltaisuutta, 29 %:lla vatsakipua ja 19 %:lla ”autoimmuunisairaus”. Resektioita tehtiin seuraavasti: 23 duodenopankreatektomiaa (DP), 4 distaalipankreatektomiaa ja 2 totaalipankreatektomiaa. Kahta potilasta ei voitu leikata ylemmän suoliliepeenvaltimon ja porttilaskimon infiltraation vuoksi. Kahdeksalla potilaalla 29:stä (28 %) tauti uusiutui, ja kolmelle potilaalle neljästä distaalisesta resektiosta kehittyi myöhemmin keltaisuutta. Neljälle 23:sta DP-potilaasta kehittyi keltatauti poiston jälkeen (kolme johtui moninkertaisesta intrahepaattisesta ahtaumasta ja yksi bilioenterisen anastomoosin aiheuttamasta ahtaumasta), ja yhdelle 23:sta CDP-potilaasta kehittyi haimatulehdus haimakanavan ahtaumasta.28 . Tässä tutkimuksessa korostuu vaikeus saavuttaa oikea AIP-diagnoosi ennen leikkausta ja se, miten kolmasosalla potilaista tauti uusiutui leikkauksen jälkeen; tämä korostaa näiden potilaiden leikkauksen jälkeisen hoidon tarvetta.

Johns Hopkinsin sairaalassa vuosina 1992-2002 tehdyistä duodenaalisen haiman resektiotapauksista käytiin läpi kaikkiaan 1648 tapausta.29 Näistä 176:lla (11 %) oli seurauksena krooninen haimatulehdus, joista 37 tapausta (21 %) liittyi AIP:hen. Kaikilla AIP-potilailla epäiltiin haimasyöpää ennen leikkausta, ja kaikki olivat resektiokelpoisia. Näiden potilaiden keski-ikä oli 62 vuotta; 64 % oli miehiä; 84 %:lla oli keltaisuutta, 54 %:lla vatsakipua ja 34 %:lla autoimmuunisairautta. Leikkaustyyppi oli 26 pylorusta säilyttävää DP:tä ja 11 klassista DP:tä.29

Abraham ym. arvioivat katsauksessaan Mayo Clinicissä 442 CDP-näytettä, jotka oli tehty vuosina 1999-2001.30 Tässä tapauskuvasarjassa tunnistettiin 47 neoplastisen taudin negatiivista näytettä (10,6 %), ja näistä 40 potilaalle tehtiin leikkaus pahanlaatuisuusepäilyn vuoksi (9,2 %). Kliiniset ominaisuudet, jotka herättivät pahanlaatuisuusepäilyn näissä 40 tapauksessa, olivat haiman massavauriot 67 %:lla, obstruktiivinen keltaisuus 50 %:lla, sappiteiden ahtauma 40 %:lla ja positiivinen sytologia 12 %:lla potilaista. Lopullinen patologinen diagnoosi näillä 40 potilaalla oli AIP 11:llä (27,5 %), alkoholiin liittyvä krooninen haimatulehdus 8:lla (20 %), sappiteiden litiaasiin liittyvä haimatulehdus 4:llä (10 %), määrittelemättömän etiologian omaava krooninen haimatulehdus 6:lla (15 %), määrittelemättömän etiologian omaava eristetty sappitiestenoosi 4:llä (10 %) ja sklerosoiva kolangiitti 3:lla (7,5 %) potilaalla. Tämä tutkimus osoitti, että hyvänlaatuisesta haimataudista johtuvien CDP:iden määrä on merkittävä (9,2 %) ja että AIP on niiden joukossa yleisin diagnoosi.30

Kertynyt kirurginen kokemus AIP-potilaista on osoittanut näiden potilaiden haimaleikkaukseen liittyvät tekniset vaikeudet, jotka kirurgin on otettava huomioon välttääkseen vaskulaariset vauriot ja verenvuoto-ongelmat. AIP-potilaat vaativat pidemmän leikkausajan, ja heillä esiintyy suurempaa verenhukkaa, joka johtuu luultavasti siitä, että näytteen leikkaaminen on vaikeampaa viskeraalisten verisuonten erottamiseksi peripankreoosin tulehduksen ja normaalin kudoksen tasojen disfiguraation vuoksi.28.-30,40 Clark ym. julkaisivat hiljattain raportin lyhyt- ja pitkäaikaisista kirurgisista kokemuksista monikeskustutkimuksesta, johon osallistui AIP-potilaita Mayo Clinicissä (Minnesotan ja Floridan toimipisteissä) ja Massachusettsin yleissairaalassa vuosina 1986-2011.36 Tähän tutkimukseen rekrytoitiin yhteensä 74 AIP-potilasta, jotka oli diagnosoitu histologisesti haimanäytteistä, jotka oli kerätty kirurgisen resektion jälkeen. Potilaiden keski-ikä oli 60 vuotta, 69 prosenttia heistä oli miehiä, ja leikkausaiheena oli syöpäepäily 80 prosentilla heistä. AIP:n alatyyppi määritettiin 63:lla (85 %) potilaista; yhteensä 34 oli tyypin 1 potilaita ja 29 tyypin 2 potilaita. Leikkaukset tehtiin seuraavasti: DP 56 potilaalla (75 %), distaalinen pankreatektomia ja splenektomia 10 potilaalla (14 %), ilman splenektomiaa 5 potilaalla (7 %) ja täydellinen pankreatektomia 3 potilaalla (4 %). Yleisin syy leikkaukseen oli epäilty kasvain (n=59, 80 %). Tässä tutkimuksessa kuvataan leikkausvaikeuksia 34 potilaalla (46 %). Verisuonten korjausta/rekonstruktiota tarvittiin 15 potilaalla (20 %); keskimääräinen leikkausaika (interkvartiiliväli) oli 360 minuuttia (325-415 minuuttia), ja 19 (26 %) potilasta tarvitsi verensiirtoa ensimmäisten 24 postoperatiivisen tunnin aikana. Arvioitu verenhukka oli 600 ml (300-1000 ml), ja 4 % tarvitsi uusintaleikkauksen ensimmäisten 30 päivän aikana (3 potilasta). Kymmenellä (14 %) potilaalla oli merkittäviä komplikaatioita; yksi perioperatiivinen kuolema (1 %), ja kahdella potilaalla oli kliinisesti merkittävä haimafisteli (ISGPF-luokka B/C). Yhteensä 17 %:lla potilaista esiintyi AIP-oireiden uusiutumista, mikä ei vaikuttanut merkittävästi kokonaiselossaoloaikaan. Nämä tutkimukset paljastivat intraoperatiiviset tekniset vaikeudet ja tämän tilan aiheuttaman kirurgisen lisähaasteen.

Loppukommentti

Viime vuosina kerätystä AIP:tä koskevasta kasvavasta tietämyksestä huolimatta AIP on edelleen sairaus, jonka diagnoosi on viivästynyt haiman resektion jälkeen. Learn et al. tekemä retrospektiivinen tutkimus tapaussarjassa, jossa oli mukana 68 potilasta, joilla oli diagnosoitu AIP, osoittaa, että 53:lle heistä tehtiin haiman resektio ensimmäisenä hoitovaihtoehtona, ja 15:lle heistä ei tehty leikkausta. Verrattuna potilaisiin, joille ei tehty leikkausta, potilaiden ryhmässä, joille tehtiin leikkaus, haiman diffuusi laajentuminen oli vähäisempää (80 % vs. 8 %) ja seerumin IgG4-analyysin määrä oli pienempi ennen hoitoa (100 % vs. 11 %). Punktion sytologia tulkittiin virheellisesti adenokarsinoomaksi 12 potilaalla, joista 10:lle tehtiin leikkaus. Tässä tutkimuksessa todetaan, että tekijöitä, jotka johtavat AIP-potilaiden haiman resektioon virheellisen diagnoosin vuoksi, ovat muun muassa: vaikeus tunnistaa taudille ominaisia yksityiskohtia, kuten tyypillisiä radiologisia ilmenemismuotoja, ja endoskooppisen sytologian antamat väärät positiiviset tulokset (33). Tämän testin tärkein rajoittava tekijä on kerättävän koepalan pieni määrä; ellei kokeneet endoskopistit siis suorita sitä, sitä ei yleensä voida käyttää lopullisen AIP-diagnoosin tekemiseen.41,42

Tällä hetkellä on välttämätöntä kehittää seerumin merkkiaineita tai kuvantamistestejä, joiden avulla tauti voidaan tunnistaa helposti ja tarkasti; muutoin on keskityttävä kehittämään strategioita, joilla yritetään diagnosoida haimasyövän erotusdiagnoosia diagnoosielementtejä yhdistelemällä.43.-46 Tämän suuntaisesti on laadittu kansainväliset diagnostiset kriteerit, jotta näiden potilaiden diagnostiikasta päästäisiin järjestelmälliseen yksimielisyyteen.3 Useimmissa tapauksissa haiman pään hypointensiivisen massan osoittaminen obstruktiivista keltaisuutta sairastavalla potilaalla ei jätä epäilystäkään haimasyöpädiagnoosista. Diagnoosia on kuitenkin tärkeää harkita uudelleen, jos esiintyy epätyypillisiä löydöksiä, kuten epätyypillinen kliininen kulku, muiden elinten osallistuminen, haimamassan perifeerinen halo, prestenoottisen kanavan laajentuman puuttuminen tai seerumin IgG4-pitoisuuden nousu diagnoosin aikana. Yksi CIDC:n tunnustamista diagnostisista tekijöistä on vaste kortikosteroideille. Tämä on väline, jota voidaan harkita, kun haimasyöpä on suljettu pois: esimerkiksi silloin, kun on kyse epätyypillisestä haimamassasta, joka näkyy radiologisessa kuvantamisessa ja jonka sytologia on negatiivinen pahanlaatuisten solujen osalta. Näissä tapauksissa suositellaan aluksi kahden viikon hoitoa ja sen jälkeen potilaan oireiden ja radiologisten ilmenemismuotojen uudelleenarviointia.47 Mainittakoon haiman adenokarsinoomatapauksista AIP-potilailla raportoidut todisteet,48,49 sekä intraduktaalipapillaarisesta mykiömäisestä neoplasiasta,50,51 jotka korostavat tarvetta näiden potilaiden tiiviiseen seurantaan.

Interressien ristiriita

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitaa.

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitaa.