Hippokampusskleroosi (HS) eli Ammonin sarviskleroosi koostuu hippokampuksen hammasytimen ja pyramidikerroksen hermosolujen katoamisesta ja vaihtelevasta glioosista. Tunnetaan neljä HS:n mallia, joista yleisin koskee pyramidikerroksen CA4- (end folium) ja CA1-alakenttiä (Sommer-sektori). Nämä vauriot aiheuttavat hippokampuksen kutistumista, joka voidaan havaita magneettikuvauksella. Kohtausten lisäksi HS:ää nähdään merkittävällä osalla Alzheimerin tautia ja muita dementioita sairastavista potilaista.

Tämän vaurion patogeneesistä on käyty ”kana vai muna” -väittelyä yli 100 vuoden ajan. Jotkut kirjoittajat ehdottavat, että HS on kohtausten syy ja toiset, että se on kohtausten seuraus. Edellisen näkemyksen kannattajat väittävät, että hippokampus vaurioituu varhain elämässä syntymävamman, komplisoituneiden kuumekouristuskohtausten ja muiden tapahtumien vuoksi, ja että tämä vaurio tekee sen alttiiksi kohtauksille. Toisin kuin aivokuori, hippokampus kehittyy edelleen syntymän jälkeen ja on alttiimpi tällaisille vaurioille. Joissakin TLE-tapauksissa on todettu kuumeisia kohtauksia ja muita vammoja, mutta useimmissa tapauksissa niitä ei voida selvittää. Toisaalta on myös vahvaa tukea sille ajatukselle, että HS on sekundaarinen seurausta kohtauksista, erityisesti status epilepticuksesta. Eläinkokeet ja ihmisillä tehdyt havainnot osoittavat, että jo yksittäinen kohtaus voi aiheuttaa hermostovaurioita ja että nämä vauriot voivat ilmetä ilman kouristuksia, että ne ovat kumulatiivisia ja että ne korreloivat sähköisen poikkeavuuden keston ja vakavuuden kanssa. HS:ää esiintyy myös potilailla, joilla on aivokasvainten, aivokuoren dysplasioiden ja muiden aivovaurioiden aiheuttamia kohtauksia. Joillakin potilailla, joilla on kohtauksia ja status epilepticus, ei kuitenkaan ole HS:ää.