Kardiologiayhteisö on heräämässä tyypin II diabeteksen ja sen yhteisen kumppanin, metabolisen oireyhtymän, riehuvaan epidemiaan. Kun Yhdysvaltojen väestön painavuus lisääntyy, lihavuuden, verenpainetaudin, glukoosi-intoleranssin, insuliiniresistenssin ja dyslipidemian (jolle on ominaista runsas triglyseridirikkaiden (TG) lipoproteiinien määrä, ateroproteiinia suojaavan korkean tiheyden lipoproteiinin alhainen määrä ja pienet, tiheät matalan tiheyden lipoproteiinihiukkaset) sairaalloinen yhteisvaikutus on lisääntymässä.1 Useiden laboratorioiden uraauurtava työ on tarjonnut patofysiologista näkemystä joidenkin diabeteksen verisuonikomplikaatioiden ymmärtämiseksi. Hyperglykemian yhteydessä glukoosimolekyylit konjugoituvat ei-entsymaattisella mekanismilla proteiinimolekyylien aminohappo lysiinin reaktiivisten sivuketjujen kanssa (kuva). Hyvin tunnettujen kemiallisten reaktioiden kautta tämä ei-entsymaattinen glykoituminen voi lopulta synnyttää suuremman molekyylipainon omaavia kondensaatteja, joita kutsutaan kehittyneiksi glykoitumisen lopputuotteiksi (Advanced Glycation End Products, AGE).2,3 Karamellin muodostuminen sokerista tarjoaa yksinkertaisen analogian tälle prosessille. Tällaiset reaktiot voivat olla varsin laajalle levinneitä – niitä voi tapahtua sekä solun sisällä että sen ulkopuolella, ja ne voivat muuttaa kemiallisesti ja mahdollisesti muuttaa paitsi proteiinien myös lipidien ja nukleiinihappojen toimintoja.

Tutkijat ovat havainneet AGE-modifioituneitten makromolekyylien kerääntymisen jo vuosia. Viimeaikaiset löydöt ovat kuitenkin osoittaneet uudenlaisen yhteyden AGE-modifioituneiden proteiinien ja valtimosairauksiin osallistuvien solujen muuttuneen käyttäytymisen välillä. Stern ja kollegat luonnehtivat AGE:n solupintareseptorin (RAGE).2 Useat ryhmät ovat osoittaneet, että RAGE:n sitoutuminen voi aktivoida endoteelisolujen, sileiden lihassolujen ja makrofagien tulehduksellisia toimintoja, sillä nämä solutyypit osallistuvat läheisesti aterogeneesiin. RAGE:n sitoutuminen voi myös lisätä oksidatiivista stressiä. AGE:n sitomisen lisäksi RAGE voi sitoa S100/kalgranuliiniperheeseen kuuluvia sytokiineja, mikä tarjoaa toisen linkin RAGE:n ilmentymisen ja tulehduksen välille, prosessin, jonka nyt tiedämme olevan olennainen ateroskleroottisten leesioiden synnyssä ja komplikaatiossa.

Kerrottuaan Schmidt, Stern ja työtoverit osoittivat, että AGE:n signaalinvälityksen katkaiseminen ateroskleroosille alttiissa hiirissä infuusioimalla syötteeseen houkutuslintua, liukoisessa muodossa olevaa RAGE:ia, vähensi uuden aterooman muodostumista. Circulation-lehden tässä numerossa tämä ryhmä osoittaa nyt, että liukoisen RAGE:n antaminen voi pysäyttää jo syntyneen aterooman etenemisen.4 Hoito pienentää leesioiden kokoa ja muuttaa myös plakkien laadullisia ominaisuuksia, jotka viittaavat vähentyneeseen tulehdukseen ja lisääntyneeseen ”vakauteen”.5 RAGE-signaalin välittämisen estäminen vähensi matriksia hajottavien proteinaasien pitoisuuksia ja lisäsi interstitiaalisen kollageenin pitoisuuksia, joka on plakin kuitukannen koskemattomuuden ratkaiseva suojelija. Nämä tärkeät uudet kokeet eivät ainoastaan edistä tietämystämme kokeellisen ateroskleroosin patofysiologiasta näissä diabeettisissa, ateroskleroosille alttiissa hiirissä, vaan ne myös viittaavat uuteen terapeuttiseen hoitokohteeseen, joka on huomattavan kiinnostava, kun otetaan huomioon diabeettisten verisuonitautien epidemia, jota nyt kohtaamme.

AGE:n muodostuminen liittyy oletettavasti glykemiaan. Yleisesti käytetty glykeemisen kontrollin kliininen indeksi, hemoglobiini A1C, mittaa proteiinia (hemoglobiini), joka on läpikäynyt ei-entsymaattisen glykaation, ja se korreloi AGE-tasojen kanssa. Hoidot, jotka alentavat verensokeria, vähentävät tämän indikaattoriglykoituneen proteiinin määrää. Kun otetaan huomioon tämä yhteys glykeemisen kontrollin ja RAGE:n ligandien välillä, voisi loogisesti olettaa, että tiukka glykeeminen kontrolli suojaisi diabeetikon verisuonikomplikaatioilta. Useat merkittävät kliiniset tutkimukset ovatkin osoittaneet, että tiukka glykemiaohjaus vähentää merkittävästi diabeteksen mikrovaskulaaristen komplikaatioiden, kuten nefropatian, retinopatian ja neuropatian, esiintyvyyttä.6-9

Mutta uskottava hypoteesi siitä, että tiukka glykemiaohjaus vähentäisi myös diabeteksen makrovaskulaaristen komplikaatioiden, kuten sydäninfarktin, riskiä, on toistaiseksi jäänyt vaille laajaa kliinistä näyttöä. Useissa hyvin toteutetuissa kliinisissä tutkimuksissa, kuten muun muassa University Group Diabetes Program (UGDP) ja United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), on todettu, että glykeemisen kontrollin ja diabeetikon makrovaskulaaristen ilmenemismuotojen välillä on vain rajallinen, jos lainkaan, yhteys (taulukko 1).6-9 Jyrkässä ristiriidassa tähän ovat lukuisat tutkimukset, jotka osoittavat johdonmukaisesti, että tyypin II diabetekseen liittyviin dyslipidemioihin ja verenpaineeseen kohdistuvat farmakologiset toimenpiteet voivat pienentää näppärästi makrovaskulaarisen komplikaatioriskin riskiä näillä potilailla. Näin ollen tavoite osoittaa, että glykeemisen kontrollin avulla voidaan pienentää myös sydänkohtauksen tai aivohalvauksen riskiä, näyttää edelleen saavuttamattomalta.8,9

Kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että tiukka glykemiaohjaus ehkäisee mikrovaskulaarisia tauteja enemmän kuin makrovaskulaarisia ilmentymiä. Useat tekijät voivat vaikuttaa tähän eroon (taulukko 2). Tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa ei ehkä vain ole ollut riittävää tehoa kysymyksen ratkaisemiseksi, sillä ne osoittavat usein, että sydän- ja verisuonitautitapahtumat ovat vähentyneet, mutta niissä ei saavuteta tilastollista merkitsevyyttä. UKPDS-tutkimuksen intensiivisen diabeteksen vastaisen hoidon haara vähensi sydäninfarktien määrää 16 prosentilla (P=0,052). Vaikka vajaatoiminta vaikuttaisikin tähän mahdolliseen glukoosiparadoksiin, näyttää siltä, että nykyiset diabeteslääkkeet eivät vastaa statiinien tai angiotensiini II -signaalin keskeyttämisen kaltaisten hoitojen vaikutusta (taulukko 1).

Glykemian alentamiseen käytetyt erityiset interventiot voivat myös osaltaan vaikuttaa siihen, ettei makrovaskulaaristen päätetapahtumien vähenemistä pystytä osoittamaan. Joillakin diabeteksen vastaisilla hoidoilla ei-toivotut vaikutukset voivat olla mahdollisten hyötyjen vastapainona. Yleisesti ottaen insuliinin tarjontaa lisäävät toimenpiteet (esim. itse insuliini ja sulfonyyliureat) ovat osoittautuneet vähemmän lupaaviksi kardiovaskulaaristen komplikaatioiden rajoittamisessa kuin toimenpiteet, jotka parantavat glukoosin käyttöä tai vähentävät insuliiniresistenssiä. Yhdessä UKPDS-ohjelman haarassa metformiinimonoterapia vähensi sydän- ja verisuonitautien määrää 39 % (P≈0,01) ylipainoisessa alaryhmässä, mutta tämä hyöty ei näkynyt potilailla, jotka tarvitsivat metformiinia ja lisäksi sulfonyyliureaa tai insuliinia.10 Tiatsolidiinidionit (glitatsonit) lupaavat paljon insuliinille herkistävinä lääkkeinä, ja niiden sydän- ja verisuonitautien hyötyjen huolellinen kliininen arviointi on perusteltua.11

Mahdollisesti liian lyhyt kesto tai liian myöhäinen paremman glykeemisen kontrollin aloittaminen selittää sen, että diabetesta sairastavilla potilailla ei ole vaikutusta ateroskleroosiin liittyviin loppupisteisiin. Tiedämme, että tyypin II diabeteksen metaboliset häiriöt edeltävät diabeteksen kehittymistä useita vuosia. Näin ollen hyperglykemia on saattanut vähitellen aiheuttaa tuhojaan ajan mittaan niin, että kliinisissä tutkimuksissa tarjottu interventioiden kesto ei riitä kumoamaan sen tuhoja. Samanlaisen hoitojakson aikana (3-5 vuotta) muut toimenpiteet voivat kuitenkin vähentää makrovaskulaarisia tapahtumia, kuten on osoitettu statiinien, fibraattien ja angiotensiini II -signaalin välittämistä häiritsevien aineiden kohdalla.

Odotuksessa, jonka mukaan tiukka glykemiaohjaus yksinään voi lieventää ateroskleroosia tyypin II diabeteksessa, ei oteta huomioon metabolisten ja tulehduksellisten tekijöiden moninaisuutta (kuva). Rasvakudos itsessään voi vapauttaa proinflammatorisia ärsykkeitä, jotka voivat hyvinkin tuottaa ”kaikuja” valtimon seinämän tasolla.12 Lisäksi rasvasolujen tuottamat tuumorinekroositekijä-α ja muut proinflammatoriset sytokiinit voivat lisätä maksan fibrinogeenin ja plasminogeeniaktivaattorin estäjän tuotantoa, mikä kallistaa verisuonen seinämän hemostaattista tasapainoa tromboosin suuntaan. Nämä sytokiinit voivat synnyttää hepatosyyttien C-reaktiivisen proteiinin tuotantoa. C-reaktiivinen proteiini voi paitsi merkitä verisuonikomplikaatioiden riskiä, myös osallistua proinflammatorisena välittäjäaineena13 ja jopa ennustaa uuden diabeteksen puhkeamista.14

Tyypin II diabeteksessa yleisesti esiintyvä monitahoinen dyslipidemiatyyppi voi myös edistää valtimotulehdusta ja siten aterogeneesiä. Vaikka tyypin II diabetesta sairastavilla potilailla on usein keskimääräiset LDL-pitoisuudet, heillä on tyypillisesti laadullisia poikkeavuuksia näissä hiukkasissa. Tyypin II diabetekselle tyypillinen pieni ja tiheä LDL on erityisen altis hapettumiselle ja siten tulehduksen käynnistymiselle. Runsaasti TG:tä sisältävät lipoproteiinit, kuten β-veryly-low-density lipoprotein, voivat myös lietsoa tulehdusta aktivoimalla transkriptiotekijä NF-κB:tä, joka on aterogeneesiin liittyvien proinflammatoristen geenien ilmentymisen järjestäjä.15 Alhainen HDL-pitoisuus riistää verisuonten seinämästä suojaavan hiukkasen, joka edistää lipidien poistumista valtimon seinämästä ja kuljettaa antioksidanttisia entsyymejä. Näin ollen diabeettisen verisuonitaudin monitekijäinen monimutkaisuus saattaa estää tiukan glykeemisen kontrollin kyvyn ehkäistä ateroskleroottisia tapahtumia. Vaikka Bucciarellin ja muiden4 tutkimus viittaa RAGE:n tärkeään rooliin aterooman etenemisessä, meidän on kuitenkin tunnustettava, että diabeettisen makrovaskulaarisen sairauden hoito vaatii paljon muutakin kuin huomiota glykemiaan.

Vaikka odotammekin innolla meneillään olevia ja tulevia tutkimuksia, joissa käytetään nykyisiä diabeteslääkkeitä, ja uusien hoitomuotojen kehittämistä diabeettisen makrovaskulaarisen sairauden hoitoon, emme saa unohtaa, että meidän on otettava käyttöön hoitomenetelmiä, joiden tiedetään nykyään ehkäisevän diabeteksen verisuonikomplikaatioita. Todistettuihin strategioihin kuuluvat protromboottiseen tilaan puuttuminen aspiriinilla, dyslipidemian hoitaminen kansallisissa ohjeissa tavoitelluille arvoille ja verenpaineen asettaminen tavoitteeksi 130/85 mmHg, kuten American Diabetes Association on määrännyt.9 Lääkkeettömät elintapojen muutokset, vaikkakin niitä on vaikea toteuttaa käytännössä, voivat parantaa vaikuttavasti tyypin II diabeteksen aineenvaihdunnallisia muuttujia, jotka korreloivat sydän- ja verisuonitapahtumien kanssa. Bucciarellin ja muiden tutkijoiden4 työn kaltaisten jännittävien ja uusien tutkimusvaihtoehtojen perusteella voimme odottaa ”AGE:n aikakautta” tulevana hoitokohteena. Glukoosiparadoksin lisäksi meillä on edessämme ”hoitoparadoksi”: diabeteksen makrovaskulaarisia päätetapahtumia parantavien hoitomuotojen riittämätön käyttöönotto. Vaikka odotamme huomisia edistysaskeleita, meidän on jo tänään pantava nykyisiä ennaltaehkäiseviä ohjeita täytäntöön tehostetusti, jotta voimme vähentää diabetesta sairastavien potilaiden lisääntyvää kardiovaskulaarista sairastavuutta ja kuolleisuutta.

Tässä pääkirjoituksessa esitetyt mielipiteet eivät välttämättä ole toimittajien tai American Heart Associationin mielipiteitä.

Footnotes

.