STOCKHOLM – Geenivariantit ja tietyt yleiset lääkkeet, jotka häiritsevät metformiinin imeytymistä suolistoon, voivat molemmat olla yhteydessä lääkkeen vaikeaan intoleranssiin, osoittaa uusi tutkimus.
Metformiini on tyypin 2 diabeteksen ensilinjan hoito, jota käyttää yli 120 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Mutta noin 20 prosentilla sitä käyttävistä ihmisistä esiintyy ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, ripulia, oksentelua, turvotusta ja vatsakipua. Noin 5 prosentilla metformiinia käyttävistä ihmisistä nämä oireet ovat niin vakavia, että ne vaativat hoidon lopettamista.
”Patofysiologiaa ei tunneta, mutta sen oletetaan liittyvän metformiinin korkeaan pitoisuuteen suolistossa suun kautta annostelun jälkeen”, selitti tohtori Tanja Dujic, joka esitteli tutkimustulokset hiljattain pidetyssä Euroopan diabeteksen tutkimusyhdistyksen EASD:n (European Association for the Study of Diabetes) vuoden 2015 kokouksessa. Tohtori Dujic työskenteli tutkimusta tehtäessä Sarajevon yliopiston farmaseuttisessa tiedekunnassa Bosnia ja Hertsegovinassa, mutta on nyt postdoc-tutkijana Dundeen yliopistossa Skotlannissa.
Toukokuussa Diabetes-lehdessä julkaistussa artikkelissa (Diabetes. 2015;64:1786-1793) tohtori Dujic ja kollegat löysivät yhteyksiä vaikean metformiini-intoleranssin ja metformiinin oraaliseen imeytymiseen, maksan kautta tapahtuvaan imeytymiseen ja munuaisten kautta tapahtuvaan eliminaatioon osallistuvan kantajaproteiinin, orgaanisen kationin kuljettaja 1:n (OCT1), spesifisten geneettisten varianttien välillä.
He havaitsivat myös, että tietyt yleisesti määrätyt lääkkeet näyttävät estävän metformiinin kulkeutumista OCT1:n kautta, mukaan lukien trisykliset masennuslääkkeet, protonipumpun estäjät (PPI:t) ja kalsiumkanavan salpaajat.
EASD:n esityksessään tohtori Dujic teki yhteenvedon aiemmasta artikkelista ja esitteli myös joitakin uusia tietoja, jotka liittyvät geneettisiin variantteihin.
Aiemmassa tutkimuksessa, johon osallistui yli 2000 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joille oli vastikään määrätty metformiinia, havaittiin, että noin 8 prosentilla väestöstä oli kaksi inaktiivista OCT1-alleelia, ja näillä henkilöillä oli yli kaksinkertainen riski vaikeaan metformiini-intoleranssiin verrattuna henkilöihin, joilla oli muita variantteja. Kun nämä henkilöt käyttivät OCT1:tä estäviä lääkkeitä, heidän riskinsä vaikeaan metformiini-intoleranssiin kasvoi nelinkertaiseksi.
Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 92 potilasta, vahvistettiin edelleen tiettyjen OCT1-polymorfismien ja vaikean metformiini-intoleranssin välinen yhteys, mutta lukumäärät olivat liian pieniä osoittaakseen lääkkeillä esiintyviä yhteyksiä.
Kokonaisuutena tohtori Dujic kertoi Medscapen lääketieteelliselle uutistoimitukselle, että havainnoillakin on potentiaalisia kliinisiä seurauksia, mutta hän kehoitti varovaisuuteen. ”Erityisesti niille 8 prosentille potilaista, jotka kantavat kahta alleelia, jos he saavat lääkkeitä, tilanne on vielä pahempi. Kliinisesti PPI-lääkkeet voidaan vaihtaa toiseen lääkkeeseen, mutta tämä on vahvistettava kliinisessä tutkimuksessa”. Nämä olivat retrospektiivisiä tutkimuksia.”
Session moderaattori, lääketieteen tohtori Guntram Schernthaner, Wienissä Itävallassa sijaitsevan Rudolfstiftungin sairaalan lääketieteen osaston johtaja, kutsui aiempaa tutkimusta ”erittäin hyväksi paperiksi”. Uusista havainnoista hän sanoi: ”Se on erittäin mielenkiintoinen, mutta tarvitaan vielä lisää tietoa. Se pitäisi toistaa suuremmassa tutkimuksessa.”
Lääkkeet ja metformiini-intoleranssi
Julkaistuun havainnoivaan kohorttitutkimukseen osallistui yhteensä 2166 uutta metformiinin käyttäjää suuresta tyypin 2 diabetestietokannasta, johon sisältyi myös geneettisiä tietoja. Heistä 251 määriteltiin intolerantiksi sen perusteella, että heidät oli vaihdettu metformiinista toiseen suun kautta otettavaan glukoosia alentavaan aineeseen kuuden kuukauden kuluessa. Sietokykyisiksi katsottiin ne 1915, joille oli määrätty vähintään 2000 mg:n päiväannos metformiinia yli kuuden kuukauden ajan.
Sietokyvyttömät potilaat olivat lähtötilanteessa keskimäärin noin 10 vuotta vanhempia (P < .001) ja todennäköisemmin naisia (P < .001); heillä oli alhaisempi paino ja painoindeksi (P < .001), alhaisempi kreatiniinipuhdistuma (P < .001), alhaisemmat HbA1c-arvot (P = .003); ja he käyttivät pienempää metformiiniannosta (P < .001).
Lähes puolet metformiinia sietämättömistä potilaista (48 %) käytti OCT1:tä estävää lääkettä, kun sietävistä potilaista vastaava luku oli 33 % (P < .001).
Logistisessa regressioanalyysissä, jossa ikää, sukupuolta ja painoa oikaistiin, minkä tahansa OCT1:tä estävän lääkkeen käyttö liittyi merkitsevästi metformiini-intoleranssiin, kertoimen (OR) ollessa 1,63 (P = .001). Verapamiililla oli voimakkain yhteys, kertoimen ollessa 7,44. Seuraavana oli kodeiini (OR, 4,03), seuraavina sitalopraami (OR, 3,22), doksatsosiini (OR, 1,97) ja PPI (OR, 1,84).
Koska useammat intoleranssipotilaat käyttivät PPI-valmisteita ennen metformiinin aloittamista, mikä olisi voinut sekoittaa tuloksia, tohtori Dujic kollegoineen analysoi tiedot myös histamiini H2-reseptoriantagonisteista, joita käytetään samoihin gastrointestinaalisiin indikaatioihin mutta jotka eivät estä OCT1:tä.
Histamiinireseptoriantagonistien käytössä ei ollut merkittäviä eroja metformiinia sietävien ja sietämättömien potilaiden välillä, mikä viittaa siihen, että PPI-valmisteiden kohdalla havaittu tulos heijastaa OCT1:n estoa, kirjoittajat sanovat artikkelissaan.
Kun malliin lisättiin genotyyppi, kahden OCT1:n redusoituneen toiminnon alleelin esiintyminen liittyi itsenäisesti metformiini-intoleranssiin, ja kertoimen suhde (odds ratio) oli 2,41 (P < .001). Lisäksi tämä riski oli noin kaksinkertainen niillä potilailla, joilla oli kaksi alentuneen toimintakyvyn alleelia ja jotka käyttivät myös OCT1:tä estävää lääkettä, verrattuna niihin, joilla oli vain yksi tai ei yhtään alentuneen toimintakyvyn alleelia ja jotka eivät käyttäneet mitään OCT1:tä estävää lääkettä (OR, 4,13, P < .001).
Geneettinen alttius intoleranssille?
Uudessa prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa genotyypitys tehtiin 92 aikuiselle, joille määrättiin metformiinia diabeteksen alkuhoitona: puolella potilaista (52 %) ei ollut yhtään OCT1:n heikentyneen kuljetuksen geenivarianttia, 40 %:lla oli yksi ja 8 %:lla oli kaksi heikentyneen toiminnan alleelia.
Kun ikä, sukupuoli, paino ja OCT1:tä estävien lääkkeiden käyttö oli korjattu, 43 potilaalla, joilla oli ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, oli huomattavasti epätodennäköisemmin kuin 49:llä potilaalla, joilla niitä ei ollut, ei yhtään pelkistyneen toiminnan alleelia (42 % vs. 61 %) ja todennäköisemmin yksi (46.5 % vs. 35 %) tai kaksi alleelia (12 % vs. 4 %) (P = 0,048 koko assosiaation osalta).
Logistisessa regressiossa pelkistyneen funktion alleelien määrä oli merkittävä metformiinin GI-sivuvaikutusten ennustaja (OR, 2,31; P = 0,034). OCT1:tä estävien lääkkeiden käyttö ei kuitenkaan eronnut merkitsevästi toisistaan (P = 0,912), vaikka vain kuusi siedettävien ryhmästä ja kahdeksan GI-sivuvaikutuksista kärsivien ryhmästä käytti niitä.
”Tarvitaan tutkimuksia suuremmissa kohorteissa tutkimaan mahdollisia yhteisvaikutuksia OCT1:tä estävien lääkkeiden ja metformiinin haittavaikutusten välillä, jotta löydöksemme voidaan toistaa”, tohtori Dujic kertoi Medscapen lääketieteellisille uutisille.
Tiedot ovat peräisin Wellcome Trustin rahoittamasta Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS) -kohortista, jota rahoitti Wellcome Trust ja jonka tietoteknistä tukea tarjosi Chief Scientist Office, Scotland. Tohtori Dujic sai Euroopan diabetestutkimussäätiön Albert Renold Travel Fellowship -palkinnon. Tohtori Dujicilla ja tohtori Schernthanerilla ei ole asiaankuuluvia taloudellisia suhteita.
European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Tukholma, Ruotsi. Abstrakti 218, esitetty 18. syyskuuta 2015.