Sillä on myyntilupa useiden keskushermostosairauksien (CNS) hoitoon, muun muassa diabeettisen perifeerisen neuropaattisen kivun, fibromyalgian ja kroonisen tuki- ja liikuntaelinkivun kipulääkkeenä. Tätä toisen sukupolven lääkettä käytetään myös merkittävän masennushäiriön, yleistyneen ahdistuneisuushäiriön ja naisten rasitusvirtsankarkailun hoidossa (1). Tämä laajeneva käyttöalue yhdessä useiden tunnettujen reseptilääkkeiden ja lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten kanssa voi johtaa uusiin huolenaiheisiin post mortem -toksikologiassa. Duloksetiiniin on yhdistetty serotoniinitoksisuutta yhdessä tiettyjen lääkkeiden kanssa, mutta pelkästään duloksetiinin yliannostuksesta johtuvia toksisuustapauksia tunnetaan vielä vähän (3). Muiden toisen sukupolven SNRI-lääkkeiden tavoin duloksetiinilla oli vähemmän haittavaikutuksia kuin trisyklisillä masennuslääkkeillä (TCA-lääkkeillä), ja ne johtavat harvemmin kuolemaan yliannostuksen seurauksena (3). Duloksetiinin yliannostuksen oireita voivat olla somnolenssi, kooma, serotoniinioireyhtymä, kouristuskohtaukset, pyörtyminen, takykardia, hypotensio, hypertensio ja oksentelu (2).

Duloksetiinihydrokloridia määrätään 60-120 mg:n vuorokausiannoksina, ja ahdistuneisuuden ja/tai masennuksen hoitoon käytettävät annokset vaihtelevat tyypillisesti 40-60 mg:n välillä, jotka annetaan joko kerran vuorokaudessa tai kahtena jaettuna annoksena . Suurin pitoisuus plasmassa saavutetaan 6 tunnin kuluttua, ja vakaa tila saavutetaan 3 päivän kuluessa. Duloksetiini sitoutuu voimakkaasti (>90 %) proteiineihin ihmisen plasmassa, ja näennäinen jakautumistilavuus on keskimäärin ∼1,640 l (1). Metabolia tapahtuu pääasiassa maksassa, ja biotransformaatio tapahtuu sytokromi P450-järjestelmän avulla 80-90-prosenttisesti CYP1A2- ja CYP2D6-isoentsyymien kautta lukuisiksi ei-aktiivisiksi metaboliiteiksi (4). Kinetiikka on lineaarista suositelluilla annostasoilla, minkä jälkeen kyllästyminen on ilmeistä epälineaarisella kineettisellä nopeudella. Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika (t1/2) on noin 12 tuntia, ja se vaihtelee kliinisissä tutkimuksissa 8 ja 17 tunnin välillä (4).

Amerikkalaisten myrkytystietokeskusten yhdistys (AAPCC) raportoi 3428 myrkytystapausta, joihin liittyi duloksetiinia vuonna 2013 (5). Lisäksi he raportoivat, että duloksetiiniin liittyvien kuolemantapausten määrä on kasvanut yhdestä tapauksesta vuonna 2004 14 tapaukseen vuonna 2007 (4). Tästä huolimatta kirjallisuudessa on kuvattu suhteellisen vähän kuolemaan johtaneita duloksetiinimyrkytystapauksia. Australiasta peräisin olevassa raportissa todettiin vuosien 2009 ja 2012 välisenä aikana 19 sekalääkkeisiin liittyvää kuolemantapausta, joissa duloksetiini oli mukana. Suurin raportoitu duloksetiinipitoisuus reisiveressä oli tässä sarjassa 1,42 mg/l (3). Anderson et al. tarkastelivat kuolemanjälkeisiä duloksetiinipitoisuuksia 12 kuolemantapauksessa, joiden perifeerisen veren pitoisuudet vaihtelivat välillä 0,0-0,26 mg/l (6). Vastaavasti Vey ja Kovelman raportoivat kuudesta kuolemantapauksesta, joissa duloksetiinia havaittiin, ja korkein kuolemanjälkeinen keskusveripitoisuus oli 2,5 mg/l (4). Näissä yksittäisissä raporteissa kuvataan veripitoisuuksia, mutta duloksetiinin kudos- ja kehon nestepitoisuuksista yliannostuksen/myrkytyksen yhteydessä ei ole tietoa. Tämän vuoksi raportoimme tapauksen, jossa sekamuotoinen lääkekuolema, jossa duloksetiinia mitattiin reisiverestä, lasiaisnesteestä, maksakudoksesta, virtsasta ja mahalaukun sisällöstä.

Tapausselostus

70-vuotias valkoihoinen nainen, jonka sairaushistoriassa oli merkittävää sydämen läppävika, johon liittyi läpän etäluukun vaihdos, verenpainetauti, krooninen selkäkipu, johon liittyi useita leikkauksia, sekä aiemmat yliannostukset lääkkeillä ja etäluukun alkoholin väärinkäyttö, löydettiin makaamassa lattialla asunnossaan, kun naapuri suoritti hyvinvoinnin tilan tarkastuksen. Hän oli hereillä, mutta sekava, ja hän valitti suun kuivumista ja kertoi myös olleensa lattialla jo aiemmin samana aamuna. Hänen läheltään löytyi tyhjä vodkapullo, ja hänellä oli virtsan pidätyskyvyttömyys. Hänet vietiin läheiseen sairaalaan, jossa hänen todettiin olevan kuumeeton (37,2 °C), normotensiivinen (130/101 mmHg), takykardinen (104 lyöntiä minuutissa) ja takypneettinen (22 hengitystä minuutissa). Alkuvaiheen laboratoriotutkimuksissa todettiin kohonnut valkosolujen määrä, lievästi kohonneet veren ureatyppi- (BUN) ja kreatiniinipitoisuudet sekä anionivälin aiheuttama metabolinen asidoosi. Rintakehän röntgenkuvassa epäiltiin oikean keuhkon keuhkokuumetta, ja pään tietokonetomografiassa ei todettu vammaa. Pian sen jälkeen, kun hän oli palannut radiologisista tutkimuksista, hän sai sydän- ja keuhkopysähdyksen, eikä häntä onnistuttu elvyttämään.

Autopsiatutkimus suoritettiin seuraavana päivänä, ja se osoitti, että kyseessä oli liikalihava nainen, joka painoi 168 kiloa ja oli 61 tuumaa pitkä (BMI = 31,7 kg/m2), ja hänellä oli merkkejä aiemmasta bioproteettisesta aorttaläpän tekonivelleikkauksesta, mutta hänellä ei ollut mitään karkeaa tai mikroskooppista kasvustoa. Kuolemanjälkeisistä veriviljelyistä ei eristetty mikro-organismeja. Systeeminen ateroskleroosi ja verenpainetauti olivat lieviä, ja sydän oli suurentunut ja laajentunut (450 g). Mahalaukun sisältö koostui 40 cm3 paksusta, ruskeankeltaisesta nesteestä, jossa ei ollut vieraita esineitä tai havaittavia pillereitä. Vammoja ei ollut, lukuun ottamatta sydän- ja keuhkoelvytykseen liittyviä etukylkiluiden murtumia. Keuhkokuumetta ei havaittu karkeasti tai mikroskooppisesti.

Valmisverinäyte, 50 ml, otettiin 50 ml:n verinäyte reisivaltimosta ruumiin vastaanottamisen yhteydessä oikeuslääkärin toimistossa (∼3 h kuoleman jälkeen) transkutaanisella näytteenotolla. Muita toksikologisia näytteitä, jotka otettiin ruumiinavauksen yhteydessä (∼20 h kuoleman jälkeen), olivat seuraavat: lasiaisneste, mahalaukun sisältö, maksakudos ja virtsa. Keskusverinäytteitä ei otettu. Taulukossa I on lueteltu lääkkeet/pakkaukset, jotka ensihoitohenkilöstö keräsi tapahtumapaikalta.

Keskustelu

Kuolemaan johtaneeksi syyksi tässä tapauksessa määritettiin duloksetiinin, syklobensapriinin ja difenhydramiinin sekamuotoinen lääkeaineen toksisuus. Merkittävin osa myrkytyksestä johtui duloksetiinista. Mielenkiintoista on, että vaikka vainajan alkuperäinen valitus ”suun kuivumisesta” oli epäspesifinen, se on kuvattu duloksetiinihoidon sivuvaikutukseksi (9), todennäköisesti sen noradrenergisten vaikutusten vuoksi.

Duloksetiini on suhteellisen uusi lääke, ja kirjallisuudessa on vain vähän raportteja siihen liittyvistä yliannostuksista ja kuolemantapauksista. Vuonna 2010 julkaistussa katsauksessa Vey ja Kovelman toimittivat post mortem -tietoja kuudesta kuolemantapauksesta, joihin oli liittynyt duloksetiinia joko yksinään tai yhdessä muiden lääkkeiden kanssa (4). Näissä tapauksissa ilmoitetut pitoisuudet saatiin kaikki keskusverestä, ja korkein duloksetiinipitoisuus (2,5 mg/l) oli alle puolet tämän tapauksen perifeerisessä veressä todetusta pitoisuudesta (6,1 mg/l). Veyn teoksessa käsitellään myös kuolemanjälkeistä uudelleenjakautumista, ja siinä mainitaan Andersonin ja muiden tutkijoiden (6 ) saama keskus- ja reisiveren duloksetiinisuhde, joka on 1,98. Tämä huomioon ottaen on mahdollista, että tapauksessamme todettu pitoisuus on lähes kuusinkertainen korkeimpaan ilmoitettuun pitoisuuteen verrattuna. Valitettavasti tässä tapauksessa ei otettu keskusverinäytettä testattavaksi.

Tässä tapauksessa analysoitiin myös useita muita nesteitä ja kudosnäytteitä. Vaikka tutkittavat näytteet (maksakudos, mahansisältö, virtsa ja lasiaisneste) olivat samankaltaisia kuin Andersonin ym. vuonna 2006 tekemässä työssä (6) tutkittavat näytteet, raporttimme havainnollistaa pitoisuuksia eri kudoksissa yliannostuksen/myrkytyksen yhteydessä. Sitä vastoin Anderson kuvasi 12 tapausta, joissa duloksetiinia tunnistettiin kuolemanjälkeisistä näytteistä, eikä sitä pidetty ”ainoana kuolinsyynä”. Samankaltaisia havaintoja raportoivat Pilgrim ym. vuonna 2014 katsauksessaan duloksetiinin esiintyvyydestä lääketieteellis-oikeudellisissa kuolemansyytutkimuksissa (3). He raportoivat duloksetiinipitoisuuksien vaihtelevan 34 kuolemantapauksessa, joissa kuolemanjälkeinen reisiveri vaihteli 0,01 ja 1,42 mg/l välillä ja keskiarvo oli 0,14 mg/l. Näistä kuolemantapauksista 19 johtui lääketoksisuudesta, mutta ei erityisesti duloksetiinista. Eräässä duloksetiiniin liittyvässä kuolemantapauksessa todettiin 670 µg/l (0,67 mg/l) virtsapitoisuus virtsassa ja 910 µg/l (0,91 mg/l) post mortem -pitoisuus reisiveressä (10). Näiden ja tämän raporttimme myötä duloksetiinin terapeuttisten ja toksisten pitoisuuksien vaihteluväli on yhä tarkemmin määriteltävissä.

Johtopäätös

Tässä esitellään kuolemanjälkeinen tapaustutkimus, jossa on todettu korkeimmat tähän mennessä raportoidut duloksetiinipitoisuudet erilaisissa lähdenäytteissä. Nämä tulokset korreloivat hyvin suuren jakautumistilavuuden kanssa, jota duloksetiinilla tiedetään olevan. Vaikka duloksetiinipitoisuuksia on saatu lukuisista lähteistä, duloksetiinin monimutkaista farmakotoksikologista profiilia ei edelleenkään tunneta täysin. Tämän ja muiden post mortem -tapausten myötä on todennäköistä, että duloksetiini on entistä merkittävämpi tekijä, joka on otettava huomioon kuolemansyyn selvittämisessä. Siksi toksikologin ja oikeuslääketieteen patologin on tärkeää saada parempi käsitys duloksetiinipitoisuuksien vaihteluvälistä veressä ja muissa toksikologisissa näytteissä.

Kiitokset

Tekijät ilmaisevat kiitoksensa seuraaville henkilöille heidän teknisestä avustaan näiden näytteiden analysoinnissa: Amanda Cooke, Thanh Huynh, Anthony Rodriguez, Justin Spatafore, Jennifer Turri ja Jackie Venarchick.