Clinical Practice Guideline

for

Developed for the

Aerospace MedicalAssociation

by theirconstituent organization

Overview: Trombosytoosi, jota kutsutaan myös trombosytemiaksi, määritellään yleensä verihiutaleiden määräksi, joka ylittää määritellyn normaalin ylärajan, joka voi vaihdella välillä 350 000/μl-600 000/μl laboratoriosta tai lääketieteellisestä viitearvosta riippuen. Yleisin normaalin raja-arvo on<450 000/μl.

Nousseet trombosyyttiarvot ovat usein satunnainen tai odottamaton löydös täydellisessä verenkuvassa (CBC), joka on suoritettu johonkin muuhun asiaan liittymättömän sairauden arvioimiseksi10. Niillä henkilöillä, joilla todetaan trombosytoosi ilman siihen liittyvää verenvuotoa tai tromboosia, ensimmäinen haaste on syyn selvittäminen.

Trombosytoosin syyt jaetaan kahteen luokkaan: autonominen (primaarinen) trombosytoosi ja reaktiivinen (sekundaarinen) trombosytoosi. Autonomista trombosytoosia esiintyy myeloproliferatiivisten sairauksien, myelodysplastisten sairauksien tai harvoin perinnöllisen tilan seurauksena.19 Reaktiivinen trombosytoosi on useimmiten normaalifysiologinen vaste samanaikaiseen tulehdustilaan (esim. infektio, krooninen tulehdustila). Näiden kahden luokan erottaminen toisistaan on tärkeää, sillä autonomiseen trombosytoosiin liittyy merkittävästi suurentunut tromboottisten tai verenvuotokomplikaatioiden riski, kun taas reaktiiviseen trombosytoosiin ei.12

Trombosytoosin tärkeimpiä lääketieteellisiä komplikaatioita ovat verenvuoto ja tromboottiset tapahtumat. Tromboosia esiintyy useammin valtimoiden verisuonissa, mutta sitä esiintyy myös suurissa laskimoissa, mikä voi johtaa syvään laskimotromboosiin, porttilaskimotromboosiin tai keuhkoemboliaan.10 Valtimotromboosin yleisin sijaintipaikka on aivoissa.10 Verihiutaleiden määrässä, joka ylittää 1 500 000/μl,on suurentunut verenvuotoriski.5 Trombosytoosi, jonka määrä on alle 1 000 000/μl, liittyy useammin tromboosiin, mutta suhteellinen verihiutalemäärä ei ole suhteessa yksilön tromboosiriskiin.11

Trombosytoosi esiintyy usein ilman verenvuoto- ja tromboottisia oireita. Kun muita oireita esiintyy, ne voivat olla epäselviä ja epäspesifisiä. Mikrovaskulaaristen trombien ajatellaan aiheuttavan erytromelalgiaa, kipua ja lämpöä, johon liittyy eryteema tai ihon värjäytyminen. Erytromelalgiaa esiintyy yleensä raajoissa, mutta se voi koskettaa myös kasvoja.11 Muita epäspesifisiä oireita voivat olla päänsärky ja parestesiat.

A. Reaktiivinen(sekundaarinen) trombosytoosi

Yleisin syy kohonneeseen trombosyyttiarvoon on reaktiivinen trombosytoosi.12 Reaktiivinen trombosytoosi on useimmiten normaalifysiologinen reaktio samanaikaiseen tulehdukselliseen tilaan tai leikkaukseen. Elinikäinen reaktiivinen trombosytoosi voi esiintyä myös potilailla, joille on tehty pernanpoisto. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on todettu, että 87-96 prosentilla henkilöistä, joiden verihiutaleiden määrä oli yli 500 000/μl, oli reaktiivinen trombosytoosi.1, 4, 9

Reaktiivinen trombosytoosi on yleensä itseään rajoittava sairaus, joka häviää aiheuttavan sairauden myötä. Tromboosia tai verenvuotoa esiintyy alle 1 %:lla potilaista, joilla on reaktiivinen trombosytoosi.1 Luettelo tiloista, jotka voivat johtaa reaktiiviseen trombosytoosiin, on pitkä. Trombosyyttien määrän pitäisi normalisoitua muutamassa päivässä trombosytoosin aiheuttaneen ongelman ”korjaamisen” jälkeen. Verihiutaleiden määrän pitkittynyt nousu viittaa diagnosoimattomaan ongelmaan, kuten jatkuvaan infektioon. Yleisiä tiloja ovat leikkauksen aiheuttama kudosvaurio, infektio, pahanlaatuinen sairaus, aspenia ja krooniset tulehdussairaudet.11 Muita tiloja, joihin liittyy ohimenevää trombosytoosia, ovat muun muassa akuutti verenhukka, ”rebound” trombosytopeniasta, raudan vajaatoiminta ja jopa liikunta.10, 11

reaktiivinen trombosytoosi voi olla seurausta sairaudesta, joka ei ole kliinisesti todettu, tai piilevästä syövästä. Siksi oireettomille potilaille, joilla on trombosytoosi, on tehtävä kattava fyysinen arviointi pahanlaatuisuuden tai muun mahdollisesti hoidettavan sairauden varalta.

B. Autonominen (primaarinen) trombosytoosi

1) Myeloproliferatiiviset häiriöt.

a) Polysytemia (PV) aiheuttaa trombosytoosin, johon liittyy veren viskositeetin lisääntyminen. Tromboosi aivoissa tai muissa elintärkeissä elimissäon merkittävä uhka PV-potilaille.13 PV ei ole poikkeuslupa.

b) Krooninenmyelooinen leukemia (CML) – Leukemioilla on monia muita merkittäviä lääketieteellisesti hankaloittavia tekijöitä kuin trombosytoosi, joilla onpotentiaalia etenemiselle ja suorituskyvyn heikkenemiselle. CML ei ole poikkeuslupa.

c) Kroonisen idiopaattisen myelofibroosin luonnolliseen taudinkuvaan liittyy munuaisten vajaatoiminta ja verensiirroista riippuvainen anemia. Keskimääräinen elossaoloaika tässä tilassa on 5vuotta. Krooniseen idiopaattiseen myelofibroosiin liittyvä trombosytoosi ei ole poissuljettava.

d) Essentiaalinen trombosytoosi (ET) on poissuljettava diagnoosi. Diagnoosia varten ei ole käytettävissä mitään yksittäistä spesifistä kliinistä, sytogeneettistä tai molekyylitestiä.8 Janus-kinaasi 2 (JAK2), jota esiintyy 95 prosentissa polycythemia vera -tapauksista, esiintyy myös 50 prosentissa ET:stä.18 ET:tä on epäiltävä oireettomalla potilaalla, jolla on kroonisesti kohonnut trombosyyttipitoisuus, erityisesti jos trombosyyttipitoisuus on yli 1 000 000/μl. Maailman terveysjärjestö on hiljattain päivittänyt kriteerit tämän diagnoosin tekemiseksi, ja niiden on sisällettävä kaikki neljä alla olevaa kohtaa.18

i. Verihiutaleiden määrä on vähintään 450 000/μl.

ii. ET:hen sopiva luuydinbiopsia.

iii. PV:n, CML:n, myelofibroosin tai myelodysplastisten oireyhtymien kriteerien puuttuminen.

iv. JAK2-mutaation tai muun klonaalisen merkkiaineen osoittaminen; tai jos klonaalista merkkiainetta ei ole, ei näyttöä reaktiivisesta trombosytoosista.

Yleisimmin ET todetaan satunnaisesti täydellisessä verenkuvassa (CBC), mutta harvemmin se voidaan todeta komplikaatioiden vuoksi. ET:n komplikaatiot voidaan yleisesti luokitella tromboottisiin, hemorragisiin tai eteneviin komplikaatioihin, jotka voivat muuttua joksikin muuksi kolmesta muusta myeloproliferatiivisesta sairaudesta.10 Lisääntyneen komplikaatioriskin määrittäjinä pidetään yleisesti yli 40 vuoden ikää, aiempaa tromboottista tapahtumaa tai sydänperäisten riskitekijöiden esiintymistä. Hoitamattomien ja hoidettujen potilaiden kohortissa tromboottisten komplikaatioiden vuosittaisen riskin todettiin olevan 6,6 %/potilasvuosi.3 Tässä kohortissa yleisin tromboottinen tapahtuma oli aivovaltimotromboosi. Vuosittainen tromboottisten ja verenvuotokomplikaatioiden riski hoitamattomien potilaiden kohortissa, jonka ikähaarukka oli 16-55 vuotta, oli 2,3 %/potilasvuosi.17 Verenvuodon tai muuhun myeloproliferatiiviseen sairauteen etenemisen riski on pienempi kuin tromboottisen tapahtuman riski.

Et:n hoito luokitellaan yleensä jompaankumpaan kahdesta hoitomuodosta. Aspiranttihoito on tarkoitettu erytromelalgisten oireiden lievittämiseen ja tromboottisten tapahtumien riskin pienentämiseen. On erittäin tärkeää korostaa, että aspiriinihoito näillä potilailla ei ole riskitöntä. ET-potilaille, joiden verihiutaleiden määrä on yli 1 500 000/μl, voi kehittyä hankittu von Willebrandin tauti. Aspiriini lisää huomattavasti näiden potilaiden verenvuotokomplikaatioiden riskiä. Toinen ET:n hoitomuoto on sytoreduktiivinen hoito. Tähän ryhmään kuuluvat antineoplastiset lääkkeet, kuten alkyloiva aine busulfan ja antimetaboliitti hydroksiurea. Uusin ET:n hoitoon tarkoitettu sytoreduktiivinen lääke on anagrelidi. Näitä lääkkeitä ei ole hyväksytty lentäviksi. Lisäksi vaikka verihiutaleiden määrä saataisiin pienennettyä tavanomaiselle tasolle sytoreduktiivisella lääkkeellä, komplikaatioiden määrä ylittää edelleen hyväksyttävät ilmailulääketieteelliset standardit (luultavasti siksi, että verihiutaleet ovat edelleen laadullisesti epänormaaleja).

2) Myelodysplastiset sairaudet aiheuttavat eriasteista sytopeniaa ja epänormaalia solukyllästymistä. Näillä potilailla on sen vuoksi suurentunut anemian, infektioiden ja verenvuotojen riski, jotka ovat usein hoitoresistenttejä.

3) Perinnöllinen trombosytoosi on erittäin harvinainen ja heterogeeninen perinnöllinen häiriö, jokaesiintyy kliinisesti kuten ET.

C. Epäspesifinen trombosytoosi. Tuore ”asiantuntijaryhmä” on suositellut, että verihiutalemäärää 400-450 000 ei tarvitse arvioida enempää.18 Mikä tahansa verihiutalemäärä > 450 000 vaatii arviointia. Jos ”reaktiivisesta” trombosytoosista ei ole näyttöä, Januskinaasi 2 -mutaatio (JAK-2) on testattava. Luuydinbiopsia olisi myös tehtävä,ja siinä olisi testattava Ph+-kromosomi. Yleensä, jos nämä testit ovat negatiivisia, yksilön verihiutalemäärä on 450 000/μl-600 000/μl, eikä merkkejä reaktiivisesta prosessista ole, yksilö leimataan ”epäspesifiseksi trombosytoosiksi”.

Aeromedical Concerns:

A. Essentiaalinen trombosytoosi. Merkittävin ilmailulääketieteellinen huolenaihe on yli 1 %:n vuosittainen tromboottisen tapahtuman (tavallisimmin aivoverenkiertohäiriön) riski. Valitettavasti trombosytoosin taso ei ennusta tromboottisia tapahtumia. Verenvuotokomplikaatioita esiintyy korkeilla trombosytoositasoilla (>1,5 miljoonaa/µl).

B. Sekundaarinen trombosytoosi. Tromboottisia ja hemorragisia komplikaatioita ei esiinny reaktiivisessa trombosytoosissa, ellei perussairaus itsessään altista tällaisille komplikaatioille (esim. henkilöt, jotka ovat leikkauksen jälkeen tai joilla on pahanlaatuinen kasvain).12 Kohonnut trombosyyttipitoisuus ei itsessään aiheuta komplikaatioita, jotka vaikuttavatfyysiseen tai kognitiiviseen suorituskykyyn. Jotta tila voitaisiin luokitella reaktiiviseksi trombosytoosiksi, sen taustalla on oltava uskottava etiologia. Henkilöillä, joille on tehty kirurginen pernanpoisto, on usein elinikäinen reaktiivinen trombosytoosi19 , eikä heillä ole lisääntynyttä tromboosi- tai verenvuotoriskiä.4

Lääketieteellinen tutkimus: Yksilön, jolla on todettu kohonnut verihiutaleiden määrä, hoito on aloitettava reaktiivisen trombosytoosin arvioinnilla. Tällöin ensisijainen lääketieteellinen ongelma on hoidettava ensin. Kun verihiutaleiden määrä palautuu lähtötasolle, ei ole olemassa hylkäävää verihiutaleiden tilaa, ja henkilö voidaan palauttaa lentävään tilaan, kunhan ensisijainen sairaus ei vaadi poikkeuslupaa.

Potilaat, jotka ovat oireettomia ja joilla on todettu kohonnut verihiutaleiden määrä, vaativat lisäkokeita, jotta voidaan poissulkea itsestään selvä trombosytoosi tai peittyvä sairaus, josta aiheutuu reaktiivinen trombosytoosi. Jos anamneesissa ei löydy trombosytoosin riskitekijää, fyysisessä tutkimuksessa on keskityttävä verenvuodon tai tromboosin merkkeihin. Perna voi olla suurentunut autonomisessa trombosytoosissa.

Jos anamneesi ja lääkärintarkastus eivät vaikuta asiaan, hyödyllisimpiä laboratoriokokeita ovat verihiutaleiden uusintalaskenta, perifeerisen veren preparaatti ja seerumin rauta-ainetutkimukset, mukaan lukien plasmafibrinogeeni ja ferritiini. Muita testejä, jotka voivat viitata siihen, että kyseessä on okkultinen tulehdusprosessi, ovat anerytrosyyttien laskeutumisnopeus ja C-reaktiivisen proteiinin pitoisuudet. Vaikka verihiutaleiden tuotantoa säätelee trombopoeiittihormoni, seerumin trombopoeiittipitoisuudet eivät auta erottamaan reaktiivista ja autonomista trombosytoosia toisistaan.19 Lisätutkimuksina on tutkittava myös uloste okkultoituneen veren varalta ja rintakehän röntgenkuva okkultoituneen pahanlaatuisuuden varalta. Tapauksissa, joissa trombosytoosi jatkuu muuten normaalilla potilaalla, on tehtävä virallinen hematologinen arviointi.

AeromedicalDisposition (military): Ilmavoimat: USAF:n standardit edellyttävät lentotilasta poistamista aina, kun verihiutaleiden määrä ylittää 450 000/μl. Jos kyseessä on reaktiivinen trombosytoosi, lentäjä palautetaan lentotilaan, kun verihiutaleiden määrä on palautunut normaaliin arvoon. Poikkeuslupahakemusta koskevassa oppaassa todetaan, että ensimmäisen poikkeuslupahakemuksen ilmailulääketieteellisen yhteenvedon tulisi sisältää seuraavat tiedot:

A. Kattava anamneesi – sisältäen tromboosi- tai verenvuotoepisodit (myös negatiiviset), oireet, trombosyyttiarvojen kulun, hoidon ja sydänperäiset riskitekijät.

B. Kokonaishistoria – sisältäen tromboosi- tai verenvuotoepisodit (myös negatiiviset), oireet, trombosyyttiarvojen kulun, hoidon ja sydämen riskitekijät. Lääkärintarkastus – täydellinen, erityishuomio ihoon, neurologiaan ja vatsaan.

C. Ajantasainen verenkuva ja erotusarvot.

D. Seerumin rauta, ferritiini, fibrinogeeni, erytrosyyttien laskeutumisnopeus (ESR),C-reaktiivinen proteiini, okkultoidut veritutkimukset, rintakehän röntgenkuvaus.

E. Hematologinen konsultaatio sisältäen luutumisnuolibiopsian ja kloonimerkkiaineet.”

Laivasto: Kohonnutta verihiutaleiden määrää koskevia standardeja ei ole olemassa. Yksittäiset komplikaatiot, kuten tromboosi tai muut trombosytoosia aiheuttavat diagnoosit, kuten PV, eivät täytä kelpoisuusehtoja.

Armeija: Ei ole olemassa standardeja kohonneesta verihiutaleiden määrästä. Yksittäiset komplikaatiot, kuten tromboosi tai muut trombosytoosia aiheuttavat diagnoosit, kuten PV, eivät täytä kelpoisuusehtoja.

AeromedicalDisposition (siviili): ET:lle on myönnetty poikkeuslupia. Absoluuttisesta verihiutalemäärästä, jota ei saa ylittää, ei ole olemassa standardia. Lentolääketieteellinen kohtelu riippuu komplikaatioiden esiintymisestä ja/tai vakavuudesta. Erikoislupien myöntäminen edellyttää hematologin arviota ja seurantaa.

Vapautus Kokemus (sotilaallinen): Ilmavoimien tietokannan tarkastelu marraskuuhun 2007 mennessä osoitti, että vain kuutta trombosytoosipotilasta harkittiin poikkeuslupaa varten; vain kaksi heistä oli lentäjiä. Näistä kahdesta lentäjästä yhdelle myönnettiin poikkeuslupa välttämättömän trombosytoosin vuoksi, joka ei vaatinut lääkitystä. Tämä tapaus eteni myelofibroosiksi, minkä vuoksi hänet erotettiin lentotehtävistä.

VapautusKokemus (siviili): FAA:n ilmailulääketieteellisessä sertifiointijärjestelmässä ei ole yhtä patologista koodia trombosytoosille, joten siviili-ilmailukokemusta tästä tilasta ei voida tällä hetkellä määrittää.

ICD 9 -koodi trombosytoosille
	Essentiaalinen trombosytemia (primaarinen trombosytoosi)
	Polysytemia
	Krooninen myelomonosyyttinen leukemia
	Myelodysplastinen syndrooma, määrittelemätön
	Myelofibroosi, johon liittyy myelooinen metaplasia (idiopaattinen myelofibroosi )

1. Aidogan, T, etal. Trombosytoosin esiintyvyys ja etiologia aikuisturkkilaisessa väestössä. Trombosyytit. 2006; 17: 328-31.

2. Barbui T,Barosi G, et al. Practice guidelinesfor the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Societyof Experimental Hematology and the Italian Group for Bone MarrowTransplantation. Haematologica. 2004; 89(2): 215-232.

3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A,Rodeghiero F, Barbui T. Tromboottisten komplikaatioiden esiintyvyys ja riskitekijät 100 potilaan historiallisessa kohortissa, jolla on essentiaalinen trombosytemia. J Clin Oncol. 1990 Mar; 8: 556-62.

4. Griesshammer M, et al. Aetiology and clinical significance ofthrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med. 1999; 245: 295-300.

5. Harrison CN, Green AR. Essentiaalinen trombosytemia. Hematol Oncol Clin N Am 2003; 17: 1175-90.

6. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, ym. hydroksiurea verrattuna anagrelidiin korkean riskin essentiaalisessa trombosytemiassa. NEngl J Med. 2005; 353 (1): 334-5.

7. McIntyre KJ, Hoagland HC, SilversteinMN, Pettitt RM. Essentiaalinen trombosytemia nuorillaaikuisilla. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149-54.

8. Nimer, SD. Essentiaalinen trombosytemia: Toinen ”herogeeninen sairaus”, joka ymmärretään paremmin? Blood. 1999; 93: 415-6.

9. Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M, RodeghieroF. Etenemisnopeus polysytemiaan tai essentiaaliseen trombosytemiaan potilailla, joilla on erytrosytoosi-ortrombosytoosi. Ann Intern Med. 2003; 139: 470-5.

10. Sanchez, S, Ewton, A. Essentiaalinen trombosytemia. Katsaus diagnostisiin ja patologisiin ominaisuuksiin. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1144-50.

11. Schafer, AI. Luku 111 – Essentiaalinen trombosytemia ja trombosytoosi. Lichtman MA, et al. WilliamsHematology, 7th ed. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 2006.

12. Schafer, AI. Trombosytoosi. N Engl J Med. 2004; 350: 1211-9.

13. Spivak, JL. Luku 95 – Polycythemia vera ja muut myeloproliferatiiviset sairaudet. Kasper, DL, et al. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 16. painos. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

14. Storen EC, Tefferi A. Anagrelidin pitkäaikainen käyttö nuorilla potilailla, joilla on essentiaalinen trombosytemia. Blood. 2001; 97(4): 863-866.

15. Tefferi A. Essentiaalisen trombosytemian diagnoosi ja kliiniset oireet. UpToDate. Verkkoversio 15.3, 13. syyskuuta 2007.

16. Tefferi A. Essentiaalisen trombosytemian ennuste ja hoito. UpToDate. Verkkoversio 15.3, 9. toukokuuta 2007.

17. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP. Äärimmäisen trombosytoosin hoito muutoin matalan riskin essentiaalisessa trombosytemiassa; onko luvulla väliä? Blood. 2006; 108: 2493-2494.

18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of theWorld Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essentialthrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hocinternational expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-7.