Rypien vietti kaksi ensimmäistä vuottaan ammattilaisena Redskinsin loukkaantuneiden varallaololuettelossa, ensin polvensa kipeytyessä vuonna 1986, sitten selkänsä kipeytyessä vuonna 1987. Hän seurasi sivusta, kun Redskins voitti valmentaja Joe Gibbsin johdolla Super Bowlin XXII tammikuussa 1988 veteraani Doug Williamsin pelinrakentelun takana.

Rypienistä tuli kakkosvahti sen jälkeen, kun Williamsille loppukaudesta 1987 paikkansa menettänyt Jay Schroeder kaupattiin Los Angeles Raidersiin. Viikolla 4 vastikään siirtynyttä Phoenix Cardinalsia vastaan Rypien sai ensimmäisen tilaisuutensa aloittaa loukkaantuneen Williamsin tilalla ja heitti 303 jaardia ja kaksi touchdownia 30-21-tappiossa. Kuudessa aloituksessa hän teki tehot 3-3, ja hän esiintyi kaikkiaan yhdeksässä ottelussa, mukaan lukien neljän touchdownin peli uusintaottelussa Cardinalsia vastaan. Hän heitti näissä peleissä 1 730 jaardia ja viimeisteli kolme touchdownia enemmän kuin Williams, lukemin 18-15.

Vuoden 1989 aloittajaksi loukkaantuneen ja ikääntyvän Williamsin edelle nimetty Rypien nousi tähtipelinrakentajaksi, kun hän heitti 3 768 jaardia ja 22 touchdownia ja johti Redskinsin ennätykseen 10-6. Rypienin pelikausi päättyi vuonna 1989. Joukkue jäi pudotuspeleistä, mutta Rypien sai tarjouksen Joe Montanan ja Don Majkowskin loukkaantumisten korvaajaksi tuon vuoden Pro Bowliin (NFC:n valmentaja John Robinson päätti ottaa mukaan vain yhden loukkaantumisen korvaajan aiotulle aloittajalleen ja kakkosneljänneksen pelinrakentajalleen).

Rypien tunnettiin parhaiten ilmiömäisestä osumatarkkuudestaan syvänä syöttäjänä.

Washingtonin urheilutoimittajien keskuudessa yleinen vitsi oli, että Rypien pystyi heittämään vain ”ankkoja” lämmittelyjen aikana menevässä kymmenen jaardin kiinniottopelissä, mutta heitti niin kauniin ja tarkan syvän pallon, että 60 jaardin päästä hän pystyi pelaamaan kiinniottoa jonkun istuvan kanssa. Entisen päävalmentajan Joe Gibbsin mukaan ”Rypienin sivurajaheitot horjuivat eivätkä näyttäneet kovin kauniilta. Mutta tuo mies osasi tosissaan heittää syvälle.” Vuonna 1992 Sport Magazinen artikkelissa häntä kehuttiin yhdeksi kaikkien aikojen parhaista syvistä syöttäjistä.

1991 oli Rypienin paras kausi; hän heitti 3564 jaardia ja 28 touchdownia 11 syötönkatkon kera ja johti Redskinsin Super Bowliin XXVI kirjattuaan 14-2 runkosarjan ennätyksen. Hänet nimettiin ottelun MVP:ksi (Most Valuable Player, arvokkain pelaaja) syöttämällä 292 jaardia ja 2 touchdownia ja johtamalla joukkueensa 37-24-voittoon Buffalo Billsistä. Kanadan Albertan Calgarysta kotoisin olevasta Rypienistä tuli ensimmäinen ulkomaalaissyntyinen pelaaja, joka sai tämän kunnian. Rypien nimettiin Pro Bowliin sekä 1989 että 1991.

Rypien oli yksi monista pelaajista, jotka hyötyivät joukkueen menestyksestä mestaruuskauden jälkeen. Redskins teki hänelle kolmivuotisen, yhdeksän miljoonan dollarin sopimuksen kauteen 1992 tultaessa. Joukkue taisteli kuitenkin ikää ja loukkaantumisia vastaan ja päätti runkosarjan 9-7 ennätykseen, jolloin se pääsi hädin tuskin pudotuspeleihin. Hänen syöttöpistemääränsä oli kunnioitettavat 3282 jaardia, mutta hänen passer ratinginsa laski 97,9:stä vuonna 1991 71,7:ään vuonna 1992, ja hänen sieppauksiaan oli enemmän kuin touchdowneja 17-13. Vaikka joukkueen dominoiva esitys pudotuspeleissä toi voiton Minnesota Vikingsistä NFC:n Wild Card -vierasottelussa, Redskins hävisi lopulta sateisella ja mutaisella kentällä räväkässä ottelussa San Francisco 49ersia vastaan, ja Rypienin aikakausi oli käytännössä ohi. Uuden päävalmentajan Richie Petitbonin alaisuudessa Rypienillä oli paras harjoitusleirinsä vuonna 1993, ja odotukset olivat korkealla maanantai-illan voiton jälkeen puolustavasta Super Bowl -mestarista Dallas Cowboysista. Rypien kuitenkin loukkasi polvensa viikolla 2 Arizona Cardinalsia vastaan, ja joukkue aloitti jyrkän luisun kohti kauden lopputulosta 4-12.

Kun hän oli tarpeeksi terve palatakseen, Rypien hoiti pistetehtäviä ja jakoi aikaa vastikään hankitun Rich Gannonin kanssa. Redskins palkkasi Norv Turnerin päävalmentajakseen vuonna 1994. Rypien osallistui offseason-treeneihin, mutta joukkue vapautti hänet sopimuksestaan. Hän jatkoi varamiehenä Cleveland Brownsissa vuonna 1994, St. Louis Ramsissa vuosina 1995 ja 1997 sekä Philadelphia Eaglesissa vuonna 1996. Hänen viimeinen touchdown-syöttönsä NFL:ssä tuli Eaglesin pelinrakentaja Ty Detmerin tilalle, 8 jaardin syöttö Irving Fryarille, kun ottelua oli jäljellä viisi sekuntia 37-10 Indianapolis Coltsia vastaan. Hän teki sopimuksen Atlanta Falconsin kanssa kaudeksi 1998, mutta ei koskaan päässyt Atlantaan. Hänen poikansa kuolema pahanlaatuiseen aivokasvaimeen samana elokuussa sai Rypienin jättämään pelin.

Rypien palasi jalkapallon pariin Coltsissa vuonna 2001. Elokuussa 2002 Rypien sai sopimuksen Seattle Seahawksin varapelinrakentajaksi, pelasi kahdessa preseason-ottelussa ja sijoittui 13:sta 21:een syöttämällä 97 jaardia, mutta hänet leikattiin syyskuun alussa. Hänen viimeinen ammattilaisottelunsa oli 10. kesäkuuta 2006; osana mainoskeikkaa Rypien pelasi yhden ottelun Great Lakes Indoor Football Leaguen Rochester Raidersille.

11 NFL-kauden aikana Rypien suoritti 1466 syötöstä 2613 passia 18 473 jaardia ja 115 touchdownia 88 syötönkatkoa vastaan. Hän juoksi 127 kertaa 166 jaardia ja 8 touchdownia.