Nobuaki Nagashima oli parikymppinen, kun hänestä alkoi tuntua, että hänen kehonsa hajoaa. Hän asui Hokkaidolla, Japanin pohjoisimmassa prefektuurissa, jossa hän oli 12 vuoden ajan kuulunut armeijaan ja harjoitellut tarmokkaasti harjoitusharjoituksia ulkona lumessa. Se tapahtui vähitellen – kaihi 25-vuotiaana, lonkkakivut 28-vuotiaana, iho-ongelmat jalassa 30-vuotiaana.

33-vuotiaana hänellä diagnosoitiin Wernerin oireyhtymä, sairaus, joka aiheuttaa elimistön ikääntymisen liian nopeasti. Se näkyy muun muassa ryppyinä, laihtumisena, hiusten harmaantumisena ja kaljuuntumisena. Sen tiedetään myös aiheuttavan valtimoiden kovettumista, sydämen vajaatoimintaa, diabetesta ja syöpää.

Tapaamme Nagashiman Chiban yliopistollisen sairaalan huoneen valkoisessa valossa, noin 25 kilometriä Tokiosta länteen. Harmaa uutispoikamyssy peittää hänen karvattoman päänsä, joka on täynnä maksaläikkiä. Hänen kulmakarvansa ovat ohentuneet muutamaan tupsuun. Mustakehyksiset silmälasit auttavat hänen heikkenevää näkökykyään, ja hänen lonkkanivelensä, jotka on korvattu tekonivelillä niveltulehduksen jälkeen, ovat kipeät, kun hän nousee seisomaan ja kävelee hitaasti huoneen poikki. Näitä vaivoja voisi odottaa näkevänsä 80-vuotiaalta. Mutta Nagashima on vasta 43-vuotias.

Hän kertoo minulle, että hän on käynyt sairaalassa aina diagnoosin saamisesta lähtien. Että hänen heikkenevä terveytensä pakotti hänet jättämään armeijan. Nagashima on käynyt viidessä tai kuudessa leikkauksessa, varpaista lonkkiin ja silmiin, ikääntymiseen liittyvien vaivojen hoitamiseksi. Hän on laihtunut 15 kiloa ensimmäisen diagnoosin jälkeen. Hän tarvitsee kävelykeppiä kulkeakseen muutaman metrin matkan, ja hänellä on tilapäinen työ kaupungintalolla, jossa hän käy toimistossa silloin, kun keho sallii, mutta tekee töitä kotoa käsin silloin, kun se ei salli.

Hän muistaa ajaneensa kotiin diagnoosinsa jälkeen itkien itsekseen. Kun hän kertoi vanhemmilleen, hänen äitinsä pyysi anteeksi, ettei synnyttänyt vahvempaa ihmistä. Mutta hänen isänsä sanoi hänelle, että jos hän kestää tämän sairauden, hän on todellakin vahva, ja ehkä tiedemiehet oppisivat hänestä ja saisivat tietoa, joka voisi auttaa muita.

X- ja Y-sukupuolikromosomien lisäksi perimme jokaisesta geenistä kehossamme kaksi kopiota – yhden äidiltämme ja toisen isältämme. Wernerin oireyhtymä on niin sanottu autosomaalinen resessiivinen sairaus, mikä tarkoittaa, että se ilmenee vain silloin, kun henkilö perii molemmilta vanhemmiltaan mutaatioversion WRN-nimisestä geenistä.

Nagashiman vanhemmat ikääntyvät normaalisti. Heillä kummallakin on yksi toimiva kopio WRN:stä, joten heidän kehossaan ei näy sairauden oireita. Mutta hän oli epäonnekseen saanut kaksi mutatoitunutta WRN-kopiota. Hänen isovanhempansa ovat yhä elossa ja voivat niin hyvin kuin 90-vuotiaalta pariskunnalta voi odottaa, eikä perheellä ole tietoa muista Werner-tapauksista heidän suvussaan.

WRN löydettiin vasta vuonna 1996, ja sen jälkeen Werner-tapauksia on esiintynyt vain vähän. Vuonna 2008 maailmassa oli vain 1487 dokumentoitua tapausta, joista 1128 oli Japanissa.

Jos tämä ei näyttäisi vain japanilaiselta sairaudelta, Washingtonin yliopiston Werner-syndrooman kansainvälisen rekisterin toinen johtaja George Martin uskoo, että todellisia tapauksia on maailmanlaajuisesti noin seitsemän kertaa enemmän kuin nykyisin kirjatut tapaukset. Hänen mukaansa suurin osa tapauksista eri puolilla maailmaa ei ole tullut minkään lääkärin tai rekisterin tietoon.

Japanilaisten tapausten valtavan epätasapainon hän selittää kahdella tekijällä. Ensinnäkin Japanin maiseman vuoristo- ja saaristoalueet ja sen eristävä vaikutus väestöön historian saatossa – ihmiset, jotka asuivat aiemmin syrjäisemmillä alueilla, saivat todennäköisemmin lapsia jonkun geneettisesti heitä enemmän muistuttavan henkilön kanssa. Samanlainen vaikutus on havaittavissa Italian Sardinian saarella, jossa on myös joukko Werner-tapauksia. Toiseksi, sairauden hätkähdyttävä luonne ja se, että sitä esiintyy Japanissa useammin (arviolta yksi miljoonasta ihmisestä maailmassa, mutta yksi sadasta tuhannesta Japanissa), tarkoittaa sitä, että Japanin terveydenhuoltojärjestelmä on tavallista tietoisempi Wernerin oireyhtymän ilmaantumisesta.

Chiban yliopistollisessa sairaalassa on tiedossaan yhteensä 269 kliinisesti diagnosoitua potilasta, joista 116 on yhä elossa. Yksi heistä on Sachi Suga, joka pystyy liikkumaan vain pyörätuolilla. Hänen lihaksensa ovat niin heikot, ettei hän enää pysty kiipeämään kylpyammeeseen ja sieltä pois, mikä vaikeuttaa japanilaista rituaalia, jossa hän rentoutuu joka ilta syvässä ammeessa höyryävän kuumassa vedessä. Ennen hän valmisti säännöllisesti aamiaista itselleen ja miehelleen, mutta nyt hän ei pysty seisomaan lieden ääressä kuin minuutin tai kaksi kerrallaan. Hän on turvautunut valmistamaan nopeammin valmistettavaa misokeittoa edellisenä iltana, jonka mies syö ennen töihin lähtöä kello 5.30.

Sugalla on lyhyessä mustassa peruukissaan pienikokoiset ranteet, jotka ovat hennot kuin lasia, ja hän puhuu minulle käheällä, kurkussa kuiskaavalla äänellä. Hän kertoo minulle kotiavustajasta, joka käy kolme kertaa viikossa auttamassa häntä käärimään haavan peittämät jalkansa siteisiin. Hänellä on kauheita selkä- ja jalkakipuja. ”Se sattui niin paljon, että halusin, että jalkani leikattaisiin irti.” Positiivista on kuitenkin se, että 64-vuotias on jo kauan sitten ylittänyt Wernerin oireyhtymää sairastavien keskimääräisen elinajanodotteen, joka on noin 55 vuotta.

Chibassa käy tällä hetkellä vain kourallinen Werneria sairastavia. Äskettäin he perustivat tukiryhmän. ”Kun keskustelumme alkoi, unohdin kivun kokonaan”, Suga sanoo. Nagashima kertoo, että tapaamiset päättyvät usein samaan kysymykseen: ”Miksi minulla on tämä sairaus?”

Jos yhden solun 23 kromosomiparia purettaisiin, jäljelle jäisi noin kaksi metriä DNA:ta. Tuo DNA on taitettu yhteen tilaan, jonka läpimitta on noin 10 000:nneksi tuosta etäisyydestä – paljon tiiviimmin kuin tiukimmassakaan origamimallissa. Tämä tiivistäminen tapahtuu histoneiksi kutsuttujen proteiinien avulla.

DNA ja sitä pakkaavat histonit voivat saada kemiallisia merkkejä. Nämä eivät muuta taustalla olevia geenejä, mutta niillä on valta hiljentää tai vahvistaa geenin toimintaa. Kokemuksemme ja ympäristömme näyttävät vaikuttavan siihen, mihin merkit kohdistuvat tai millaisen muodon ne saavat – esimerkiksi vastauksena tupakointiin tai stressiin. Jotkin näyttävät johtuvan satunnaisesta sattumasta tai mutaatiosta, kuten syövässä. Tutkijat kutsuvat tätä merkkien muodostamaa maisemaa epigenomiksi. Emme vielä tiedä tarkalleen, miksi solumme lisäävät näitä epigeneettisiä merkkejä, mutta jotkut niistä näyttävät liittyvän ikääntymiseen.

Steve Horvath, joka on ihmisen genetiikan ja biostatistiikan professori Kalifornian yliopistossa Los Angelesissa, on käyttänyt erästä tyyppiä, metylaatiomerkkejä, luodakseen ”epigeneettisen kellon”, jonka avulla voidaan hänen mukaansa mitata tarkemmin biologista ikää kuin ikääntymisen ulkoisia merkkejä, kuten ryppyjä tai harmaita hiuksia. Merkit voidaan lukea veri-, virtsa-, elin- tai ihokudosnäytteistä.

Horvathin työryhmä analysoi 18 Werner-oireyhtymää sairastavan henkilön verisoluja. Oli kuin metylaatiomerkinnät tapahtuisivat pikakelauksella: solujen epigeneettinen ikä oli huomattavasti korkeampi kuin kontrolliryhmän solujen, joilla ei ollut Werneriä.

Nagashiman ja Sugan geneettiset tiedot ovat osa Chiban yliopiston ylläpitämää tietokantaa. Werner-oireyhtymästä on myös Japanin laajuinen tietokanta ja Washingtonin yliopiston kansainvälinen rekisteri. Nämä rekisterit tarjoavat tutkijoille tietoa siitä, miten geenimme toimivat, miten ne ovat vuorovaikutuksessa epigenomin kanssa ja miten se sopii yhteen ikääntymisen kanssa kokonaisuutena.

Tutkijat ymmärtävät nyt, että WRN on avainasemassa siinä, miten koko solu, miten koko DNA:mme toimii – lukemisessa, kopioimisessa, avautumisessa ja korjaamisessa. WRN:n toimintahäiriö johtaa laajaan epävakauteen koko genomissa. ”DNA:n eheys muuttuu, ja syntyy enemmän mutaatioita, enemmän poistoja ja poikkeavuuksia. Tätä tapahtuu kaikkialla soluissa”, George Martin sanoo. ”Isoja paloja leikataan pois ja järjestetään uudelleen.” Poikkeavuudet eivät ole vain DNA:ssa, vaan myös sitä ympäröivissä epigeneettisissä merkeissä.

Miljoonan dollarin kysymys on, ovatko nämä merkit sairauksien ja ikääntymisen jälkiä vai aiheuttavatko merkit sairauksia ja ikääntymistä – ja lopulta kuoleman. Ja jos jälkimmäinen, voisiko epigeneettisten merkkien muokkaaminen tai poistaminen estää tai kumota osan ikääntymisestä tai ikääntymiseen liittyvistä sairauksista?

Ennen kuin pystymme edes vastaamaan tähän, tosiasia on, että tiedämme suhteellisen vähän niistä prosesseista, joiden kautta epigeneettisiä merkkejä todella lisätään ja miksi. Horvath näkee metylaatiomerkit ikään kuin kellon kellotauluna, ei välttämättä taustalla olevana mekanismina, joka saa sen tikittämään. Pähkinät ja pultit saattavat viitata WRN-geenin kaltaisiin johtolankoihin, ja muut tutkijat ovat saaneet lisää välähdyksiä pinnan alle.

Vuosina 2006 ja 2007 japanilainen tutkija Shinya Yamanaka julkaisi kaksi tutkimusta, joissa todettiin, että neljän tietyn geenin – joita nyt kutsutaan Yamanaka-tekijöiksi – laittaminen mihin tahansa aikuisen soluun voi kelata sen takaisin aikaisempaan, alkion tilaan, kantasoluun, josta se sitten voidaan muuttaa minkä tahansa muun tyyppiseksi soluksi. Menetelmästä, josta Yamanaka sai Nobel-palkinnon, on tullut kantasolututkimuksen kantava voima. Vielä mielenkiintoisemmaksi tämän teki kuitenkin se, että se nosti solujen epigeneettisen iän kokonaan takaisin syntymää edeltävään vaiheeseen, jolloin epigeneettiset merkit pyyhkiytyivät pois.

Tutkijat toistivat Yamanakan kokeet hiirillä, joilla on Hutchinson-Gilfordin progeriaoireyhtymäksi kutsuttu sairaus, jolla on samanlaiset oireet kuin Wernerillä, mutta joka vaikuttaa vain lapsiin (Werneria kutsutaan joskus aikuisten progeriaksi). Huomionarvoista oli, että hiiret nuorentuivat hetkeksi, mutta kuolivat parin päivän kuluessa. Solujen täydellinen uudelleenohjelmointi oli johtanut myös syöpään ja solujen toimintakyvyn menettämiseen.

Silloin vuonna 2016 Kaliforniassa sijaitsevan Salk-instituutin tutkijat kehittelivät keinon, jolla progeriaa sairastavien hiirten soluja voitiin osittain uudelleenohjelmoida käyttämällä pienempää annosta Yamanaka-tekijöitä lyhyemmän ajanjakson ajan. Ennenaikainen vanheneminen hidastui näillä hiirillä. Ne eivät ainoastaan näyttäneet terveemmiltä ja eloisammilta kuin progeriahiiret, jotka eivät olleet saaneet hoitoa, vaan niiden soluissa havaittiin myös vähemmän epigeneettisiä merkkejä. Lisäksi ne elivät 30 prosenttia pidempään kuin käsittelemättömät hiiret. Kun tutkijat sovelsivat samaa hoitoa normaalisti vanheneviin hiiriin, myös niiden haimat ja lihakset nuorentuivat.

Samat tutkijat käyttävät hiirillä geenieditointitekniikkaa myös muiden epigeneettisten merkkien lisäämiseksi tai vähentämiseksi ja katsovat, mitä tapahtuu. He yrittävät myös muokata histoniproteiineja nähdäkseen, voiko se muuttaa geenien toimintaa. Joillakin näistä tekniikoista on jo saatu tuloksia diabeteksen, munuaissairauksien ja lihasdystrofian korjaamisessa hiirillä. Ryhmä kokeilee nyt vastaavia kokeita jyrsijöillä nähdäkseen, voivatko ne vähentää niveltulehduksen ja Parkinsonin taudin oireita.

Suuri kysymys on edelleen: liittyykö epigeneettisten merkkien katoaminen solun kehityksen – ja mahdollisesti myös solun vanhenemisen – kääntämiseen vai onko kyseessä asiaan liittymätön sivuvaikutus? Tutkijat yrittävät edelleen ymmärtää, miten epigeneettisten merkkien muutokset liittyvät ikääntymiseen ja miten Yamanaka-tekijät pystyvät kumoamaan ikääntymiseen liittyviä tiloja.

Horvath sanoo, että epigeneettisestä näkökulmasta ikääntymisessä on selviä yhtäläisyyksiä monilla kehon alueilla. Epigeneettinen vanheneminen aivoissa on samanlaista kuin maksassa tai munuaisissa, ja niissä on samanlaisia metylaatiomerkkien kuvioita. Kun asiaa tarkastellaan näiden merkkien kannalta, hän sanoo, ”ikääntyminen on itse asiassa melko suoraviivaista, koska se on hyvin toistettavissa eri elimissä.”

Horvath kertoo, että epigeneettisen kellon nollaamiseen tai uudelleenohjelmointiin liittyy kuumeinen ajatus. Hän näkee tässä kaikessa valtavaa potentiaalia, mutta sanoo, että siinä on kultakuumeen tuntua. ”Kaikilla on lapio kädessään.”

Jamie Hackett, molekyylibiologi Euroopan molekyylibiologian laboratoriossa Roomassa, sanoo, että jännitys johtuu siitä, että ihminen voi vaikuttaa geeneihinsä. Aiemmin vallitsi fatalistinen tunne siitä, että on jumissa sen kanssa, mikä on annettu, eikä sille voi tehdä mitään.

Takaisin Chiban sairaalahuoneessa Nagashima riisuu yhden korkeakorkoisista lenkkareistaan, jotka hän on pehmustanut sisäpohjilla, jotta kävely olisi siedettävämpää.

Hän kertoo entisestä tyttöystävästään. He olivat halunneet mennä naimisiin. Tyttö oli ymmärtäväinen miehen diagnoosin jälkeen ja kävi jopa geenitestissä, jotta he voisivat olla varmoja, etteivät siirrä sairautta lapsilleen. Mutta kun hänen vanhempansa saivat tietää miehen sairaudesta, he paheksuivat sitä. Suhde päättyi.

Hänellä on nyt uusi tyttöystävä. Hän haluaa tehdä hänestä elämänkumppaninsa, hän kertoo, mutta sitä varten hänen on kerättävä rohkeutta kysyä tämän vanhemmilta lupaa.

Nagashima liu’uttaa ruskean sukan alas ja paljastaa turvonneen jalkapohjansa ja nilkkojensa ympärille käärityn valkoisen siteen. Sen alla hänen ihonsa on raaka, paljastaen sairauden aiheuttamat punaiset haavaumat. ”Itai”, hän sanoo. Se sattuu. Sitten hän hymyilee. ”Gambatte”, hän sanoo – minä kestän.

Tämä artikkeli ilmestyi ensin Mosaicissa, ja se on julkaistu täällä Creative Commons -lisenssillä.