TAUSTAA

Sydämen vajaatoiminta (HF) on monimutkainen oireyhtymä, ja sille on esitetty monia määritelmiä. Viime vuosina useimmissa määritelmissä on korostettu sekä HF:n oireiden että nesteen kertymisen fyysisten merkkien olemassaoloa .

Natriureettisten peptidien, kuten B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) ja N-terminaalisen pro-B-tyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP), pitoisuuksien käyttö plasmassa HF:n diagnosoinnissa ja porrastuksessa, sairaalahoito- ja kotiuttamispäätösten tekemisessä sekä kliinisten tapahtumien riskipotilaiden tunnistamisessa on näyttöön perustuvaa.

Katkaisukynnyksen (cut-off) valinta ratkaisee minkä tahansa biokemiallisen testin kliinisen suorituskyvyn. Usein käytetään viitevälin ylärajaa erottamaan terve ja sairas toisistaan. Lisäksi kaikkia testituloksia on tulkittava erityisessä kliinisessä kontekstissa.

NT-proBNP:n viitealue vaihtelee kontrollipopulaation luonteesta riippuen. NT-proBNP-arvot ovat yhteydessä esimerkiksi ikään ja painoindeksiin (BMI). On huomattava, että terveistä koehenkilöistä, joilla sydämen toimintahäiriö on suljettu pois kaikukardiografialla, on saatavilla vain vähän tietoja.

NT-proBNP:n raja-arvon valinta riippuu testin ennakoidusta käyttötarkoituksesta. Useissa akuutteja oireita saaneilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa NT-proBNP:n optimaalinen raja-arvo akuutin HF:n diagnosoimiseksi on todettu huomattavasti korkeammaksi kuin avohoitopotilaita koskevissa tutkimuksissa havaitut optimaaliset raja-arvot. Lisäksi raja-arvot eroavat toisistaan rule-in- ja rule-out-tutkimuksissa.

Väestö ikääntyy. Tämä tarkoittaa, että sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys lisääntyy, koska sairauden esiintyvyys lisääntyy iän myötä. Siksi on tärkeää päättää, käytetäänkö kliinisten biokemian parametrien osalta iästä riippuvia viitevälejä.

OHJEET

Natriureettisten peptidien käytöstä on olemassa viralliset ohjeet. Esimerkkeinä voidaan mainita ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 ja NACB Biomarkers of acute coronary syndromes and heart failure 2007 .

ESC:n ohjeissa annetaan suosituksissa tietyt raja-arvot.

KUVA 1. Suositukset: Flowhart sydämen vajaatoiminnan (HF) diagnosoimiseksi NT-proBNP:n avulla hoitamattomilla potilailla, joilla on HF:hen viittaavia oireita (ote ESC:n ohjeista)

NACB:n ohjeissa ei mainita suosituksissa erityisiä raja-arvoja. Tekstissä lainataan kuitenkin erilaisia tutkimuksia ja niiden tuloksia. Lisäksi esitetään taulukko, josta käy ilmi kliininen suorituskyky (herkkyys, spesifisyys, ennustearvot ja tarkkuus).

TAULUKKO I: Ennustearvot tietyillä raja-arvoilla (Ote NACB:n ohjeista)

Raja, pg/ml	300	450	600	900	1000
Positiivinen ennuste. value	62 %	68 %	73 %	86 %	78 %	78 %
Negatiivinen ennustearvo	99 %	99 %	97 %	94 %	94 %	91 %

Kun NACB:n suorituskykyominaisuuksia verrataan ESC:n suosituksissa käytettyihin arvoihin, voidaan havaita, että 400 pg/ml:n negatiivinen ennustearvo on 99 %; Näin ollen tällä raja-arvolla on hyvin epätodennäköistä, että testi luokittelisi sairaan henkilön väärin.

Se osoittaa myös, että alle 1000 pg/ml:n arvoilla positiiviset ennustearvot eivät ole riittävän korkeita lopullisen diagnoosin päättelemiseksi NT-proBNP-tulosten perusteella.

Ikään mukautetut raja-arvot

Kun NT-proBNP:tä käytetään kliinisenä välineenä akuutin dekompensoituneen HF:n diagnosoinnissa, käytetään usein ikään mukautettuja raja-arvoja, ja tämä on useissa tutkimuksissa osoittautunut asianmukaiseksi. PRIDE-tutkimus on usein siteerattu viite.

Ikäkorjattujen raja-arvojen käytöstä voidaan keskustella. Jotkut saattavat olettaa, että iän myötä on hyväksyttävää, että heikkenemistä voi esiintyä jonkin verran, ja että terveydenhuoltojärjestelmä pitää hoitoa asianmukaisena vasta, kun se muuttuu äärimmäiseksi. Toiset taas pitävät ikäkorjattuja raja-arvoja hyödyllisinä kliinisessä käytännössä.

Ikä ei välttämättä ole itsenäisesti yhteydessä kohonneisiin NT-proBNP-pitoisuuksiin.

Muutamat poikkeavuudet, joita havaitaan useammin iäkkäillä potilailla, näyttävät kuitenkin liittyvän merkitsevästi NT-proBNP:n kohonneiden pitoisuuksien riskiin.

Olemme yhä tietoisempia elinten välisestä ristikkäisyydestä, ja siksi yksittäisen potilaan biologisen tilan kokonaisarviointi, liitännäishäiriöt ja syntymävuoden mukainen luokittelu ovat tärkeitä diagnoosin ja laboratoriotulosten tulkinnan kannalta.

Ikään liittyvien raja-arvojen käyttöä puoltaa se, että natriureettisten peptidien pitoisuuksiin vaikuttavien kardiovaskulaaristen muuttujien lisäksi myös korkea ikä (ja munuaisten toimintahäiriöt) voivat johtaa korkeampiin arvoihin ilman sydämen vajaatoimintaa.

Esimerkkejä ikään liittyvistä raja-arvoista ovat antaneet Januzzi ym. (2006) . He havaitsivat, että akuutin sydämen vajaatoiminnan poissulkemiseksi yksi iästä riippumaton raja-arvo (300 pg/ml) oli parempi. Heidän mukaansa oli kuitenkin optimaalista käyttää iän mukaan porrastettuja raja-arvoja. Raja-arvot esitetään taulukossa II.
TAULUKKO II: Ikäryhmittäiset raja-arvot akuutin sydämen vajaatoiminnan diagnosoimiseksi

Aika	Cut-off	Sensitiivisyys, %
		97
50-75 vuotta		90
> 75 vuotta			85

Joidenkin mielestä PRIDE-tutkimusohjeita tulisi soveltaa vain siihen asti, kunnes potilaan liitännäissairauksien olemassaolo tai puuttuminen on diagnosoitu .

Bernstein ym. (2011) on arvioinut uudelleen viitealueen NT-proBNP:n nousun tulkitsemiseksi olettaen, että PRIDE-tutkimuksen tuloksiin perustuva tulkinta ei ole pelkästään iästä riippuvainen ja että siinä ei oteta riittävästi huomioon liitännäissairauksia, jotka voivat nostaa sydämen vajaatoiminnasta riippumattomia NT-proBNP-tasoja.

Bernstein ym. havaitsivat NT-proBNP:n ja iän suhteen seuraavaa:

• NT-proBNP:n voimakas nousu henkilöillä > 50 vuotta
• NT-proBNP:n nousu 7 % vuosikymmenessä henkilöillä > 50 vuotta
• Arvioidun glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) lasku 4 % vuosikymmenessä henkilöillä > 50 vuotta
• NT-proBNP:n nousu iän myötä on yhteydessä potilaiden osuuteen eGFR:stä
• NT-proBNP:n nousu voi viivästyä tai kiihtyä sairauden liitännäissairauksien perusteella

Bernsteinin ym. lopullinen johtopäätös on, että NT-proBNP:n pitoisuuksia voidaan arvioida tarkasti vasta sen jälkeen, kun NT-proBNP:tä lisäävät merkittävät sekoittavat liitännäissairaudet on poistettu.

He ehdottavat, että kliinikot voivat aluksi soveltaa PRIDE-kriteerejä, mutta heidän olisi harkittava vaihtoehtoisen lähestymistavan käyttöönottoa. Bernstein ym. määrittivät uuden vaihteluvälin sen jälkeen, kun oli määritetty liitännäissairauksien puuttuminen.

He totesivat, että normaaleilla yli 50-vuotiailla henkilöillä, joilla ei ole liitännäissairauksia, viitealueen yläraja on ~1000 pg/ml.

NT-proBNP-MÄÄRITYSTEN ”STANDARDISOINTI”

Kaikki kaupalliset NT-proBNP-määritykset ovat joko tietyn yrityksen lisenssillä valmistamia tai kyseisen yrityksen itsensä valmistamia.

Lisenssin saamiseksi kyseiseltä yhtiöltä uuden NT-proBNP-menetelmän on korreloitava hyvin tiukasti kyseisen yhtiön menetelmän kanssa.

Niin, vaikka NT-proBNP:n virallista kansainvälistä standardointia ei olekaan, kaikki markkinoilla olevat diagnostiset NT-proBNP-määritykset ovat tietyssä määrin ”yhdenmukaistettuja”.

Tämä tarkoittaa myös sitä, että kaikkien NT-proBNP-määritysten tuloksia voidaan käyttää keskenään vaihdettavissa. Riippumatta siitä, mitä NT-proBNP-määritystä käytät, voit siis käyttää mistä tahansa tutkimuksesta saatuja raja-arvotietoja, jotka ovat vertailukelpoisia omien asetustesi kanssa.