Klassisen ”hypertensiivisen päänsäryn”, joka esiintyy herätessä, on luonteeltaan sykkivää ja häviää aamun aikana, kuvasi Janeway 90 vuotta sitten.1 Hänen potilaansa kuvailivat sitä ”niin yleisesti, että olen melkein alkanut pitää sitä tyypillisenä hypertensiivisenä oireena”.1 Samanlaisia raportteja seurasi; noin puolet potilaista raportoi päänsärystä.2 Janewayn näkemys kuitenkin hylättiin sen tulkinnan hyväksi, jonka mukaan päänsärky oli ”sosio-psykologinen häiriö, jonka verenpainetaudin tunnistaminen sai aikaan”.2 Tämä oli seurausta siitä, että 50 vuotta sitten 200:lla peräkkäisellä verenpainetautia sairastavalla potilaalla todettiin, että päänsärky oli yleistä (74 %) 96:lla potilaalla, joille oli kerrottu korkeasta verenpaineesta, mutta harvinaista (16 %) 104:llä potilaalla, joille ei ollut kerrottu korkeasta verenpaineesta, kun taas 104:llä potilaalla, joilla ei ollut korkeaa painetta, päänsärky oli harvinaista (nämä kaksi potilasryhmää olivat vertailukelpoisia verenpaineensa ja muiden muiden tekijöidensä perusteella3 ). Myöhemmät selitykset olivat, että vihan tai ahdistuksen aiheuttama hyperventilaatio voi sekä aiheuttaa päänsärkyä että nostaa verenpainetta5,6. Poikkileikkaustutkimukset eivät yleensä ole osoittaneet yhteyttä verenpaineen ja päänsäryn välillä4,7-21 , mikä vahvistaa vallitsevaa näkemystä, jonka mukaan yhteyttä päänsärkyyn ei ole22 tai että jos on, päänsärky johtuu ahdistuksesta ja jännityksestä, joka johtuu siitä, että ihmisellä kerrotaan olevan ”verenpainetauti”.23 Hiljattain eräässä pääkirjoituksessa kysyttiin: ”Miksi verenpainetauti-päänsärky-myytti säilyy edelleen? ”24

Tämästä negatiivisesta havainnointitiedostosta huolimatta on silmiinpistävää se, että julkaistut interventiotutkimukset ovat viitanneet siihen, että verenpaineenkorjauslääkkeillä voidaan ehkäistä päänsärkyä. Seitsemän satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen tiedot yhdestä verenpainetta alentavasta lääkkeestä, irbesartaanista, osoittivat, että se ehkäisee päänsärkyä25; suuri satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (ei kaksoissokkotutkimus), jossa lääkärit käyttivät mitä tahansa verenpainetta alentavaa lääkettä, osoitti, että hoidetuilla potilailla oli vähemmän päänsärkyä26; ja kaksi satunnaistamatonta interventiotutkimusta osoitti, että päänsärky väheni, kun verenpainetautia sairastavat potilaat, joilla oli diagnosoitu verenpainetauti, saivat hoitoa7,27. Satunnaistettujen kaksoissokkotutkimusten tiedot koskevat kuitenkin vain yhtä lääkettä25 , ja muut tulokset ovat alttiita harhaisuille.

Arvioidaksemme, ehkäisevätkö verenpainetta alentavat lääkkeet päänsärkyä, raportoimme tässä 94 satunnaistetun, plasebokontrolloidun, neljää verenpainelääkeluokkaa koskeneen tutkimuksen meta-analyysin, jossa oli raportoitu tietoja päänsäryn esiintyvyydestä.

Menetelmät

Asianalyysi mukailtiin aiemmin raportoimastamme systemaattisesta katsauksesta, joka käsitteli 354 satunnaistettua, plasebokontrolloitua tutkimusta, jotka koskivat 5 luokan kiinteinä annoksina annettuja verenpainetta alentavia lääkkeitä28,29 ja joissa arvioimme lääkkeiden tehoa verenpaineen alentamisessa ja haittavaikutusten esiintyvyyttä annoksen mukaan.28 28 Tässä analyysissä jätimme kalsiumkanavan salpaajia koskevat tutkimukset pois, koska ne voivat aiheuttaa päänsärkyä (vasodilataation kautta).

Analyysi perustui systemaattiseen katsaukseen kaikista satunnaistetuista plasebokontrolloiduista plasebokontrolloiduista tutkimuksista, jotka koskivat mitä tahansa lääkettä neljästä verenpainetta alentavien lääkkeiden luokasta (tiatsidit, β-salpaajat, ACE:n estäjät ja angiotensiini II -reseptoriantagonistit) kiinteinä annoksina ja jotka julkaistiin vuosina 1966-2001. Käytimme MEDLINE-verkkosivustoa, mutta teimme hakuja myös Cochrane Controlled Trials Register -rekisteristä ja Web of Science -tietokannasta, tarkastelimme tunnistettujen tutkimusten raporteissa ja katsausartikkeleissa olevia viittauksia ja pyysimme lääkeyrityksiä yksilöimään valmistamiaan lääkkeitä koskevia tutkimuksia. Käytimme Medical Subject Headings (MeSH) -termejä, jotka sisälsivät tutkimuksia (kliininen tutkimus, kontrolloitu kliininen tutkimus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, satunnaisjako, kaksoissokkomenetelmä) ja verenpainetta alentavia lääkkeitä (verenpainelääkkeet; verenpainetauti; verenpaine; verenpaine; diureetit; tiatsidit; adrenergiset β-antagonistit; ACE:n estäjät; reseptorit, angiotensiinin antagonistit/antagonistit ja inhibiittorit; tetratsonit, tai yksittäisten lääkeaineiden geneerisiä nimiä ja kaupallisia nimiä neljässä luokassa.) Etsimme myös tutkimuksia, jotka sisälsivät tekstisanat satunnaistettu tai satunnaistettu tai yksittäisten lääkkeiden geneeriset tai kauppanimet.

Luetteloon otimme mukaan kaikki kaksoissokkotutkimukset, joiden kesto oli ≥2 viikkoa ja jotka tehtiin aikuisilla (≥18-vuotiailla). Suljimme pois tutkimukset, joissa ei ollut plaseboryhmää, joiden kesto oli <2 viikkoa, joissa annos titrattiin (niin että eri potilaat saivat eri annoksia) tai joissa hoidettiin joitakin kontrollipotilaita. Tutkimuksia, joissa lääkkeitä testattiin vain yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, ristikkäistutkimuksia, joissa hoito- ja plasebojaksojen järjestys ei ollut satunnaistettu, ja tutkimuksia, joihin osallistui sydämen vajaatoimintaa tai akuuttia sydäninfarktia sairastavia potilaita, ei myöskään suljettu pois (mutta muutoin tutkimuksiin sisällytettiin tutkimukset osallistujien sairauksista riippumatta).28 Tutkimuksia ei suljettu pois, jos samansuuruinen osa hoidossa olleista osallistujista ja plaseboa saaneista osallistujista käytti koelääkkeen lisäksi muita verenpainetta alentavia lääkkeitä, vaikkakaan melkeinpä kaikissa tutkimuksissa näin ei tapahtunut. Tutkimuksista, joissa julkaistiin päänsärystä raportoineiden hoidettujen ja lumelääkkeen saaneiden osallistujien määrä tutkimuksen keston aikana, kirjattiin nämä tiedot. Kirjasimme ylös myös systolisen ja diastolisen verenpaineen alenemisen istuma- tai selinmakuulla olevan verenpaineen muutoksena hoidetussa ryhmässä vähennettynä lumelääkeryhmän verenpaineen muutoksella (ristiinkytkentätutkimuksissa hoidon lopun verenpaine vähennettynä lumelääkkeen lopun verenpaineella).

Tiedot analysoitiin STATA-tilasto-ohjelmalla. Rinnakkaisryhmätutkimukset ja crossover-tutkimukset antoivat samanlaisia tuloksia, joten yhdistimme ne. Tulokset analysoitiin intention-to-treat-periaatteella. Kustakin tutkimuksesta saadut arviot päänsäryn kehittymisen todennäköisyyden suhteesta aktiivihoitoa saaneiden osallistujien ja lumelääkettä saaneiden osallistujien välillä yhdistettiin käyttämällä DerSimonianin ja Lairdin menetelmään perustuvaa satunnaisvaikutusmallia.30 Testasimme heterogeenisuutta käyttämällä Higginsin ja Thompsonin ehdottamaa I2-testiä.31

Toimme kaksi lisähakua tietokannoista. Löytääksemme satunnaistettuja plasebokontrolloituja tutkimuksia verenpainetta alentavien lääkkeiden ennaltaehkäisevästä vaikutuksesta migreenipotilailla yhdistimme yksittäisten lääkkeiden tai lääkeryhmien nimet migreeniin, kaikki MeSH-termeinä tai tekstisanoina. Verenpaineen ja päänsäryn välistä yhteyttä koskevien havainnointitutkimusten tunnistamiseksi yhdistimme termit hypertensio tai verenpaine ja päänsärky.

Tulokset

Taulukkoon 1 on koottu yhteenveto tunnistettujen 94 tutkimuksen yksityiskohdista. Taulukossa 2 esitetään verenpaineen aleneminen ja päänsäryn esiintyvyys verenpainetta alentavan lääkkeen luokan mukaan, ja yhteenvetoestimaatit neljälle lääkeluokalle yhdessä. Keskimäärin 94 tutkimuksessa hoito alensi systolista ja diastolista verenpainetta 9,4 ja 5,5 mmHg, kun otetaan huomioon lumelääkeryhmien muutos. Kolmannes vähemmän ihmisiä ilmoitti päänsärystä hoidetussa ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (odds ratio, 0,67; 95 % CI, 0,61-0,74; P<0,001). Päänsäryn esiintyvyys väheni myös tilastollisesti erittäin merkitsevästi (P<0,001) kunkin neljän verenpainetta alentavan lääkeryhmän tutkimuksissa.

Rinnakkaisryhmärakenteisten ja ristiintaulukoivien (cross-over) tutkimusten erillinen analyysi osoitti kummassakin hoidetuissa ryhmissä tilastollisesti merkitsevää päänsäryn vähenemistä lumelääkkeellä hoidetuissa ryhmissä. Rinnakkaisryhmätutkimuksissa 84:ssä tutkimuksessa keskimäärin 33 % vähemmän hoidettuja kuin lumelääkettä saaneita ilmoitti päänsärystä (95 % CI, 26-39; P<0,001), ja 10:ssä crossover-tutkimuksessa 45 % vähemmän osallistujia ilmoitti päänsärystä (95 % CI, 5-68 %; P=0,03). Näiden kahden välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa, mikä validoi yhdistetyn tilastollisen analyysin.

Kuviossa on yhteenveto yksittäisten tutkimusten tiedoista. Jokaisesta neljästä verenpainetta alentavien lääkkeiden luokasta (tiatsidit, β-salpaajat, ACE:n estäjät, angiotensiini II -reseptoriantagonistit) on erillinen datapiste jokaisesta suuremmasta tutkimuksesta (>10 päänsärkyä raportoivaa osallistujaa); pienemmät tutkimukset on yhdistetty yhdeksi datapisteeksi. Kuvasta käy ilmi, että lähes kaikissa yksittäisissä tutkimuksissa päänsäryn esiintyvyys verenpainetta alentavia lääkkeitä saaneilla henkilöillä oli pienempi kuin lumelääkettä saaneilla henkilöillä. Päänsärkyä esiintyi tilastollisesti merkitsevästi vähemmän 17 yksittäisessä tutkimuksessa hoidetuissa ryhmissä kuin plaseboryhmissä (kuvassa ne, joissa 95 %:n CI ei ylitä ykköstä); vain yhdessä tutkimuksessa päänsärkyä esiintyi merkitsevästi vähemmän plaseboryhmissä. Nämä tulokset ja päänsärkyä sairastaneiden määrä kussakin tutkimuksessa (ks. kuva) osoittavat, että yleinen yhteys ei johdu pienestä määrästä tutkimuksia. Herkkyysanalyyseistä jätettiin pois ne muutamat tutkimukset, joiden tulokset olivat kaikkein äärimmäisimpiä, ja niiden vaikutukset olivat vähäpätöisiä.

Kokeiden välillä oli tilastollisesti merkitsevä annos-vastesuhde diastolisen verenpaineen osalta (ts. päänsärkyjen väheneminen oli suurempaa niissä tutkimuksissa, jotka tuottivat suuremman diastolisen verenpaineen vähenemisen). Päänsärkyjen esiintyvyys väheni keskimäärin 13 % enemmän (95 % CI, 5-20 %; P=0,01) tutkimuksessa, jossa diastolinen verenpaine laski 5 mmHg:n verran enemmän, mutta tämä yhteys riippui yksittäisen tutkimuksen vaikutuksesta, jonka tulos oli poikkeava, ja se oli heikompi, kun tämä tutkimus jätettiin pois (päänsärkyjen väheneminen 8 % enemmän; 95 % CI, 0-17 %; P=0,06). Systoliseen verenpaineeseen ei ollut yhteyttä. Analyysillä ei kuitenkaan ollut riittävää tilastollista voimaa osoittaa annos-vastesuhdetta, koska kaikissa tutkimuksissa testattiin yhtä verenpainetta alentavaa lääkettä lumelääkettä vastaan, joten saavutettu verenpaineen aleneminen vaihteli tutkimusten välillä vain vähän.

Päänsärkyjen suhteellisessa vähenemisessä hoidetuissa ryhmissä oli merkittävää heterogeenisuutta tutkimusten välillä (χ293=124; P=0,01). Tämä saattaa osittain heijastaa edellä mainittua taipumusta siihen, että päänsärky väheni enemmän, kun diastolinen verenpaine laski enemmän. Lisäksi oli viitteitä heterogeenisuudesta neljän verenpainetta alentavan lääkeryhmän välillä (χ23=7,4; P=0,06), mikä heijastaa β-salpaajien suurempaa vaikutusta kuin kolmen muun lääkeryhmän (ks. kuva). Päänsäryn väheneminen verenpaineen alentamisen myötä ei liittynyt ikään.

Päänsärystä ilmoittaneiden henkilöiden osuuden absoluuttinen ero hoidettujen ja kontrolliryhmien välillä oli keskimäärin 3,5 % (95 %:n CI, 2,8-4,1; P<0,001); toisin sanoen hoito esti päänsäryn 3,5 %:lla eli noin yhdellä henkilöllä 30:stä. Absoluuttinen ero esiintyvyydessä hoidettujen ja plaseboryhmien välillä kasvoi kuitenkin esiintyvyyden kasvaessa plaseboryhmässä (r=0,66, P<0,001). Edellä ilmoitetun suhteellisen vähenemisen (kolmannes) etuna on se, että se on riippumaton päänsäryn esiintyvyydestä plaseboryhmässä (verenpaineen alentamisella oli taipumus vähentää päänsärkyä vakio-osuudella sen olemassa olevasta esiintyvyydestä).

Keskustelu

Neljäkymmentäneljä satunnaistettua, plasebokontrolloidun lääkkeen avulla tehtyä tutkimusta osoittaa, että verenpaineen alentamiseen käytettävät lääkkeet alentavat päänsäryn esiintyvyyttä kolmanneksen verran, mikä on tilastollisesti erittäin merkittävä tulos. Tulosta ei voida järkevästi selittää sattumalla tai harhaisuudella. Erityisesti julkaisuharha, jossa tutkimukset, jotka osoittavat päänsäryn vähenevän, julkaistaan todennäköisemmin kuin muut tutkimukset, on epätodennäköistä. Monissa alkuperäisessä aineistossamme28 olleissa tutkimuksissa ei raportoitu päänsärystä, mutta tämä johtui siitä, että niissä raportoitiin vain lääkkeiden aiheuttamiksi tunnistetuista oireista tai niissä ei kirjattu oireita. Niissä 94 tutkimuksessa, joissa päänsärky raportoitiin, nämä tiedot olivat useiden yleisten oireiden taulukoitujen tietojen joukossa; niissä ei keskitytty erityisesti päänsärkyyn tai siihen, että ne olivat harvinaisempia hoidetussa ryhmässä. Funnelplottien tarkastelu epäsymmetrian varalta tai Eggerin testin suorittaminen eivät antaneet viitteitä julkaisuvääristymästä32 , vaikka nämä testit, jotka perustuvat siihen, että pienemmät tutkimukset ovat todennäköisemmin positiivisia, ovat suhteellisen epäherkkiä.

Tämä meta-analyysi osoittaa siis, että verenpainetta alentavat lääkkeet ehkäisevät päänsärkyä. Mielenkiintoista on, että on jo tunnustettu, että 1 päänsäryn muoto, nimittäin migreeni, ehkäistään verenpainetta alentavilla lääkkeillä. Migreenipotilailla tehdyissä satunnaistetuissa plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa testattiin β-salpaajia,33-36 ACE:n estäjiä,37 angiotensiini II -reseptorin antagonisteja,38 ja kalsiumkanavan salpaajia39-41 (tiatsideja koskevia satunnaistettuja tutkimuksia ei löytynyt), migreenikohtausten esiintymistiheys väheni tilastollisesti erittäin merkitsevästi hoidetuissa ryhmissä. Tuloksemme 94 tutkimuksesta, jonka mukaan verenpainetta alentavilla lääkkeillä on yleinen vaikutus päänsäryn ehkäisyyn, laajentaa ennaltaehkäisevän vaikutuksen pelkkää migreenin ehkäisemistä pidemmälle.

Onko päänsäryn ehkäisy johtunut verenpaineen alenemisesta vai lääkkeiden muista erillisistä farmakologisista vaikutuksista kuin verenpaineen alentamisesta, on vielä ratkaisematta. Vaikuttaa todennäköiseltä, että vaikutus johtuu verenpaineen alenemisesta, koska päänsärkyjen väheneminen oli tilastollisesti merkitsevää (P<0,001) jokaisessa neljässä verenpainetta alentavassa lääkeryhmässä. ACE:n estäjillä ja angiotensiini II -reseptorin antagonisteilla on samankaltaisia vaikutuksia, mutta näillä kahdella lääkeryhmällä yhdessä, tiatsideilla ja β-salpaajilla ei ole mitään tunnistettavia yhteisiä vaikutuksia, joiden avulla ne voisivat ehkäistä päänsärkyä muutoin kuin verenpaineen alentamisen avulla (esim. ei tunnistettua analgeettista vaikutusta). Pitäisi olettaa, että kukin ehkäisee päänsärkyä eri tavalla. β-salpaajien vaikutus saattoi olla suurempi kuin muiden lääkkeiden (kuva), mikä saattaa heijastaa β-salpaajien tunnettua vaikutusta ahdistuksen somaattisten ilmenemismuotojen vähentämiseen, mutta ei ole tiedossa, että muilla lääkeryhmillä olisi sama vaikutus. Todennäköisenä vaikutusmekanismina pitäisi olla se yksi vaikutus, joka lääkkeillä tunnustetusti on yhteinen, verenpaineen aleneminen.

Johtopäätös, jonka mukaan verenpainetta alentavat lääkkeet ehkäisevät päänsärkyä, on vakaa, ja johtopäätös, jonka mukaan korkeampi verenpaine aiheuttaa päänsärkyä, on todennäköinen, mutta sitä eivät tue verenpainetta ja päänsärkyä koskevat havainnointitutkimukset (jotka ovat yleensä poikkileikkaustutkimuksia). Löysimme 16 tällaista tutkimusta: Neljässä osoitettiin selkeä yhteys verenpaineen ja päänsäryn välillä, joka oli tilastollisesti merkitsevä,7-10 yhdessä osoitettiin heikko yhteys,11 kymmenessä ei ollut viitteitä yhteydestä,4,12-20 ja yhdessä (suurimmassa) osoitettiin tilastollisesti merkitsevä käänteinen yhteys.21

Tällaisten yleisesti ottaen negatiivisten tulosten vuoksi teimme poikkileikkausanalyysin 94:n tutkimuksen lumelääkeryhmissä (interventio huomioimatta). Keskimäärin päänsärkyä esiintyi 17 % vähemmän (95 % CI: – 31 % – 1 %), jos diastolinen verenpaine oli 5 mmHg alhaisempi, mutta yhteys ei muodollisesti saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (P=0,06), eikä yhteyttä systoliseen verenpaineeseen ollut. Tässä ja muissa tutkimuksissa havaittu heikko havaintoyhteys voi johtua osittain satunnaisvirheestä, kuten tutkimusten välisestä vaihtelusta kriteereissä, joilla jakso määritellään päänsäryksi, ja 2 harhasta, jotka laimentavat yhteyttä poikkileikkaustutkimuksissa. Nämä harhan lähteet ovat regression laimennusharha, joka johtuu verenpaineen vaihtelusta kullakin yksittäisellä henkilöllä42 , ja se, että joissakin tutkimuksissa ei ole otettu huomioon ikää tilastollisessa analyysissä, mikä aiheuttaa harhaa, koska verenpaine nousee iän kasvaessa, mutta päänsärkyjen esiintyvyys vähenee.9,12,16,20

On epävarmaa, riittävätkö nämä tekijät selittämään, miksi monissa poikkileikkaustutkimuksissa ei ole havaittu yhteyttä. Johtopäätös, jonka mukaan neljä verenpainetta alentavien lääkkeiden luokkaa vähentävät päänsäryn esiintyvyyttä noin kolmanneksella (olipa mekanismi mikä tahansa), on vankka, mutta kysymys siitä, aiheuttaako korkeampi verenpaine sinänsä päänsärkyä, on edelleen ratkaisematta. Tämä epävarmuus ei kuitenkaan vähennä sitä käytännön hyötyä, että näiden lääkkeiden lisääntyvä käyttö sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi ehkäisee päänsärkyä useilla miljoonilla ihmisillä maailmanlaajuisesti.

Jalkahuomautukset

.