Abstract
Tutkimuksemme kohteena oli 123 potilasta, joilla oli pahanlaatuisia perifeerisiä hermotupen kasvaimia (MPNST) vuosina 1979-2002. Niistä 90 esiintyi kuitenkin sporadisesti, kun taas 33 liittyi neurofibromatoosi tyyppi 1:een (NF1). Eloonjääminen laskettiin Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrien avulla, ja käytimme Coxin proportional hazards -mallia riippumattomien ennustetekijöiden tunnistamiseksi. Viiden vuoden elossaoloaika 110 ei-metastaattisella potilaalla oli 54 %; (33 % NF1 ja 63 % sporadinen ). Kasvaimen vaihe ja sijainti olivat merkittäviä ennustetekijöitä yksimuuttuja-analyysin jälkeen. Monimuuttuja-analyysin jälkeen kuitenkin vain NF1 () ja kasvaimen tilavuus yli 200 m () pysyivät huonon lopputuloksen itsenäisinä ennustetekijöinä.Suosittelemme, että NF1 otetaan huomioon MPNST:n vaiheistuksessa.Koska eloonjäämisprosentti NF-ryhmässä riippui kasvaimen tilavuudesta, näiden potilaiden rutiiniluonteinen seulonta FDG-PET:llä ja/tai magneettikuvauksella saattaisi olla perusteltua, jolloin heidät voitaisiin vaiheistaa ja kontrolloida mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.
1. Johdanto
Malignit perifeerisen hermotupen kasvaimet (MPNST) ovat aggressiivisia, paikallisesti invasiivisia pehmytkudossarkoomia, jotka tyypillisesti esiintyvät nopeasti kasvavana ja kivuliaana kyhmynä. Nämä kasvaimet muodostavat jopa 10 prosenttia kaikista pehmytkudossarkoomista, ja niiden ennuste on huono, ellei kasvainta leikata laajalti ennen kuin paikallinen invaasio tai etäpesäkkeitä voi syntyä. Sporadisten MPNST-kasvainten esiintyvyys on pieni, elinaikaisen riskin ollessa 0,001 %, mutta neurofibromatoosi tyypin 1 (NF1) perinnöllisen sairauden yhteydessä, jossa nämä kasvaimet syntyvät usein plexiformisen neurofibrooman pahanlaatuisen muodonmuutoksen seurauksena, esiintyvyys on paljon suurempi. Evans ja muut arvioivat, että NF1-potilaiden ryhmässä elinikäinen riski sairastua MPNST:hen on jopa 13 prosenttia. Useissa tutkimuksissa on vertailtu eloonjäämistä NF1:n aiheuttamien ja NF1:n aiheuttamien kasvainten välillä, mutta ei ole päästy yksimielisyyteen siitä, onko NF1 itsenäinen huono ennustetekijä vai ei.
Tutkimuksen tavoitteena oli määrittää lopputuloksen kannalta tärkeät tekijät laajassa potilaspopulaatiossa, jolla oli MPNST:tä kahdesta Ison-Britannian pehmytkudoskasvainkeskuksesta.
2. Potilaat ja menetelmät
Kahdessa Ison-Britannian tutkimuskeskuksessa vuosina 1979-2002 hoidettujen 135:n vuosina 1979-2002 hoidetun MPNST-diagnoosin saaneen potilaan potilaskertomukset käytiin läpi. Jäljelle jäi 123 potilasta, joilla oli seurantatietoja 6 kuukaudesta 21 vuoteen, ja heidät otettiin mukaan analyysiin.
Potilaat, joilla oli NF1, tunnistettiin tiettyjen tyypillisten piirteiden perusteella, jotka perustuivat NF1:n diagnostisiin kriteereihin, mukaan lukien sellaiset piirteet kuin café au lait -pilkut, Lischin kyhmyt, multippelit neurofibromatat ja positiivinen sukuhistoria. Potilaan sairauskertomuksessa oleva ilmoitus NF1-diagnoosista hyväksyttiin riittäväksi todisteeksi siitä, että henkilö luokiteltiin NF1-ryhmään.
Kansalliseen tuki- ja liikuntaelinten kasvaimia käsittelevään paneeliin kuuluvat histopatologit vahvistivat MPNST-diagnoosit ja käyttivät Trojani-järjestelmää kasvainten histologiseen luokitteluun. Diagnoosipäivämääräksi katsottiin se päivä, jolloin tehtiin ensimmäinen biopsia tai poistoleikkaus, josta saatiin histologinen diagnoosi MPNST:stä.
Leikkausmuistiinpanoja ja histologisia raportteja käytettiin leikkauksen laajuuden ja saavutettujen marginaalien määrittämiseksi. Tässä analyysissä amputaation tai laajan poistoleikkauksen katsottiin antavan riittävät marginaalit; marginaalisen poistoleikkauksen ja poistoleikkauksen katsottiin antavan riittämättömät marginaalit. Kemoterapia- ja sädehoitoaikomukset dokumentoitiin, ja kasvaimen koko ja tilavuus laskettiin leikkaus- tai magneettikuvaustietojen perusteella.
Eloonjäämistiedot laskettiin Kaplan-Meierin käyrillä, ja monimuuttuja-analyysi tehtiin Coxin suhteellisten vaarojen mallilla käyttäen tilastopakettiaSPSS 13.0. Kunkin muuttujan vaikutusta verrattiin koko ryhmän vaikutukseen.
3. Tulokset
Tämän tutkimuksen 123:sta MPNST-potilaasta 33 potilaalla (27 %) oli NF1. NF1-potilaat olivat diagnoosihetkellä huomattavasti nuorempia kuin ne, joilla oli sporadisia kasvaimia: keski-ikä oli 26 vuotta, kun se sporadisten MPNST-potilaiden kohdalla oli 53 vuotta. Myös kasvainten sijainnin jakautumisessa oli merkittäviä eroja näiden kahden ryhmän välillä, sillä sporadisessa ryhmässä ääreisraajojen kasvaimet olivat suhteellisesti yliedustettuina ja NF1-ryhmässä aksiaaliset kasvaimet (ks. kuva 1). Kasvainten tilavuudessa ei ollut merkittäviä eroja NF1- ja sporadisessa ryhmässä .
Kasvainten esiintyvyys paikan mukaan.
Keskimääräinen viiden vuoden elossaoloaika kaikkien123 potilaan osalta oli 51 %, ja se oli huomattavasti huonompi NF1-potilailla kuin potilailla, joilla oli sporadinen MPNST (32 % vs. 60 %; ). 13 potilaalla (11 %)oli IUCC-TNM-vaiheen IV tauti (etäpesäkkeitä diagnoosin yhteydessä). Vaiheen IV tauti oli yleisempi NF1-potilailla (15 %) kuin sporadisia kasvaimia sairastavilla potilailla (9 %), mutta NF1-tautiin liittyi silti huomattavasti huonompi viiden vuoden elossaoloaika, jos potilaat, joilla oli vaiheen IV tauti, poistettiin analyysistä (33 % verrattuna 63 %:iin; ) (ks. kuva 2).
Kaplan-Meierin eloonjäämisennustetta potilailla, joilla ei ollut etäpesäkkeitä diagnoosihetkellä.
Muiden tekijöiden vaikutusta eloonjäämisennustetta diagnoosihetkellä vailla olleiden potilasryhmän eloonjäämisennustetta tutkittiin Kaplan-Meierin analyysin avulla, ja se on dokumentoitu taulukkoon 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Kaksi tekijää pysyi merkittävinä monimuuttujaisessa Cox-regressioanalyysissä. Kasvaimilla, joiden tilavuus oli 200 ml, oli merkitsevästi parempi ennuste (HR 0,355, 95 % CI 0,15-0,82, )kuin suuremmilla kasvaimilla, ja NF1-kasvaimiin liittyi merkitsevästi huonompi ennuste verrattuna sporadisesti esiintyviin kasvaimiin (HR 1,811, 95 % CI 1,175-2,791, ).
Lokaalihoitoon kuului leikkaus 94 %:lla ja sädehoito61 %:lla. Kemoterapiaa annettiin 26 %:lle. Leikkausta sai 2/33 (94 %) NF1-ryhmästä ja 5/90 (94 %) ei-NF1-ryhmästä. Sädehoitoa sai 20/33 (65 %) NF1-ryhmässä ja 55/90 (61 %) ei-NF1-ryhmässä. Hoitotyypillä ei ollut merkittävää vaikutusta eloonjäämiseen. NF1- ja sporadisissa kasvaimissa saavutettiin riittävä leikkausraja samassa määrin (31 % vs. 28 %). Paikallista uusiutumista esiintyi 24 potilaalla. Kun leikkausta yritettiin tehdä, riittävät leikkausrajat saavutettiin 28 prosentilla potilaista, joista 6 prosentille kehittyi paikallinen uusiutuma. Jäljelle jääneillä 72 prosentilla potilaista, joilla riittävää leikkausmarginaalia ei saavutettu, paikallisen uusiutumisen osuus oli 30 prosenttia. Tämä ero paikallisessa uusiutumisessa oli tilastollisesti merkitsevä, kun käytettiin khiin neliö -testiä .
Vaikka potilaiden, joilla oli paikallinen uusiutuminen, eloonjäämisennuste oli huonompi, se ei ollut tilastollisesti merkitsevä. NF1:ssä havaittiin suuntaus huonompaan paikallisesta uusiutumisesta vapaaseen eloonjäämiseen (5 vuoden eloonjäämisosuus 70 % verrattuna 81 %:iin sporadisissa kasvaimissa), mutta tämä ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä.
4. Pohdinta
MPNST:iden suhteellisen harvinaisuuden vuoksi eloonjäämisestä on tehty vain vähän laajoja tutkimuksia, ja ne tutkimukset, joissa on raportoitu 5 vuoden eloonjäämisosuus, eivät ole johdonmukaisia; eloonjäännin on vaihdellut välillä 39-85 %. Kokonaiseloonjäämisprosenttimme 51 % on tämän vaihteluvälin sisällä. Samoin ei ole yksimielisyyttä siitä, onko NF1 itsenäinen huonon ennusteen indikaattori vai ei. Useissa tutkimuksissa todetaan, että näiden kahden ryhmän välillä ei ole merkittävää eroa. Toisissa tutkimuksissa, myös tässä tutkimuksessa, raportoidaan NF1-potilaiden huonommista tuloksista. On esitetty, että NF1-potilailla on suurempi todennäköisyys sairastua MPNST:hen myöhään, koska he eivät ehkä ole yhtä huolissaan uusien turvotusten ilmaantumisesta kuin muu väestö. Tutkimuksessamme suuremmalla osalla NF1-potilaista oli etäpesäkkeitä (15 % verrattuna 9 %:iin), mutta vaikka nämä tapaukset jätettiinkin pois analyysistä, jäljelle jääneiden 110 potilaan tutkimus osoitti, että NF1-potilaiden viiden vuoden elossaololuvut olivat vain puolet pienemmät kuin potilailla, joilla oli sporadisia kasvaimia. NF1 oli myös huonon ennusteen riippumaton ennustaja monimuuttuja-analyysissä. Mahdollisia selityksiä NF1-potilaiden huonommalle ennusteelle ovat erot näissä kahdessa ryhmässä syntyvien kasvainten geneettisessä profiilissa, jotka saattavat vaikuttaa aggressiiviseen potentiaaliin. Myös muiden syöpien, kuten rinta- ja munasarjasyöpien, ennuste on osoittautunut huonommaksi suvussa esiintyvissä tapauksissa verrattuna sporadisesti esiintyviin syöpiin.
Kertomukset, joiden mukaan NF1-potilaiden arvioitu elinikäinen riski sairastua MPNST-tapauksiin on yli 10 %, yhdessä havaintojemme kanssa, joiden mukaan NF1-potilaiden eloonjäämisennuste on huomattavasti huonompi, korostavat näiden kasvainten aiheuttamaa riskiä ja vaaraa, että näillä potilailla esiintyviin uusiin kipuihin tai turvotukseen ei kannata suhtautua omahyväisesti.
Tämä raportti osoittaa selvästi, että NF1-potilailla pahanlaatuinen kasvain diagnosoidaan huomattavasti nuorempana kuin sporadisia kasvaimia sairastavilla potilailla, ja se on yhdenmukainen muiden tutkimusten kanssa. Tämä kuvastaa NF1:n luonnetta familiaalisena neoplastisena ominaisuutena, joka altistaa sekä hyvän- että pahanlaatuisille kasvaimille. NF1-geeni tunnistettiin vuonna 1987, ja se toimii kasvaimia tukevana geeninä. Muissa perinnöllisissä neoplastisissa piirteissä esiintyy myös ikäriippuvaisia pahanlaatuisia muutoksia nuoremmalla iällä kuin väestössä yleensä.
Yksittäisanalyysissä kasvaimen tilavuus, vaihe ja sijainti osoittautuivat myös merkittäviksi eloonjäämisen ennustajiksi. Kasvaimen tilavuus oli ainoa muu tekijä, joka yhdessä NF1:n kanssa pysyi merkittävänä monimuuttuja-analyysissä. Histologisen asteen ei havaittu korreloivan eloonjäämisen kanssa; tulos saattoi kuitenkin olla vääristynyt johtuen matala-asteisten kasvainten pienestä määrästä (15/129). Hagelin ja muiden hiljattain julkaisemat tiedot tukevat havaintojamme, joiden mukaan NF1-ryhmä on nuorempi, siinä on enemmän aksiaalisesti sijaitsevia kasvaimia ja sen ennuste on huonompi. Mielenkiintoista on, että he esittivät todisteita siitä, että NF1:een liittyvien kasvainten histopatologia eroaa sporadisesta tyypistä. Tämä saattaa selittää, miksi emme havainneet yhteyttä histologisen asteen ja eloonjäämisajan välillä. He esittivät, että jos uusi luokitusjärjestelmä sisältäisi NF1:n itsenäisenä ennustetekijänä, luokitus ja eloonjääminen ehkä korreloisivat.
Kasvainten tilavuudessa ei ollut havaittavaa eroa sporadisten ja NF1-ryhmien välillä. Riippumatta biologiasta pienen tilavuuden kasvain tarjoaa paremman ennusteen, koska on suurempi mahdollisuus saavuttaa leveät leikkausmarginaalit.
Havaitsimme, että kasvaimet, jotka vaikuttavat yläraajan perifeeriseen osaan, liittyivät parhaaseen eloonjäämisennusteeseen univariaattianalyysin perusteella. Mielenkiintoista oli, että myös lumbosakraaliseen plexukseen sijoittuvilla kasvaimilla näytti olevan suotuisa ennuste. Koska tähän ryhmään kuuluu kuitenkin vain 11 prosenttia kaikista kasvaimista, tätä tulosta on tulkittava varovaisesti. Perifeeristen alaraajojen kasvainten osuus NF1-ryhmän kasvaimista oli suurin (32 %), ja ne muodostivat suurimman osan (58 %) suuren tilavuuden kasvaimista. Nämä huonot ennustetekijät alaraajojen kasvainryhmässämme johtivat siihen, että yksimuuttuja-analyysissä paikkakohtaiset erot elossaolossa hävisivät monimuuttuja-analyysissä. Muissa tutkimuksissa on todettu, että perifeerisesti kuin keskeisesti sijaitsevien kasvainten eloonjäämisaste on parempi. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että nämä kasvaimet ovat helpommin resektiokelpoisia leveillä marginaaleilla, tai se voi johtua siitä, että ne havaitaan aikaisemmin.
Viime aikoina erikoistuneet keskukset ovat käyttäneet positroniemissiotomografiaa, jolla voidaan havaita18F-fluoridodeksiglukoosin (FDG-PET) hyväksikäyttö näissä kasvaimissa. Fisher ym. osoittivat, että FDGPET on hyödyllinen väline kliinisesti vakaiden NF1-potilaiden, joilla on pleksiformisia neurofibroomia, seurannassa, koska sen avulla voidaan ennustaa, mitkä kasvaimet todennäköisesti kasvavat myöhemmin nopeasti. Myös Brenner ym. havaitsivat, että NF1-potilailla, joilla oli MPNST, FDG-PET:n aikana saadut korkeammat arvot liittyivät huomattavasti huonompaan eloonjäämiseen, kun taas histopatologinen kasvaimen luokitus ei ennustanut lopputulosta.
MPNST:ien lopulliseen hoitoon kuuluu kasvaimen kirurginen poisto. Adjuvantti- tai adjuvanttihoitoa harkitaan yhä useammin, mutta sen ei ole osoitettu johdonmukaisesti parantavan eloonjäämistä. Vain viisi potilasta tässä tutkimuksessa ei saanut jonkinlaista kirurgista hoitoa.
On hyvin dokumentoitu, että nämä kasvaimet voivat ulottua huomattavan pitkiä matkoja hermoja pitkin, ja jos niitä epäillään, hermon resektion proksimaalisesta ja distaalisesta rajasta olisi tehtävä jäädytetty leike selkeiden marginaalien varmistamiseksi. Riittävät leikkausmarginaalit saavutettiin 31 potilaalla 118:sta (26 %), ja vain 6 prosentille näistä potilaista kehittyi kasvaimen paikallinen uusiutuminen, toisin kuin 30 prosentille potilaista, joiden leikkausmarginaalit todettiin riittämättömiksi. Kun paikallinen uusiutuminen tapahtui, se oli yhteydessä huonompaan lopputulokseen, mutta suuntaus ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Muissa tutkimuksissa todetaan, että jos kasvaimen paikallista hallintaa ei saavuteta, sillä on merkittävä yhteys hoidon epäonnistumiseen ja huonoon lopputulokseen.
Potilaat, joilla on MPNST yhdessä NF1:n kanssa, olisi sijoitettava huolellisesti ennen hoitoa, ja heitä olisi hoidettava moniammatillisessa tiimissä, joka on perehtynyt sekä pehmytkudossarkoomiin että NF1:een. Niillä potilailla, jotka hoidettiin parantavassa tarkoituksessa ja joille tehtiin marginaalinen resektio, uusiutumisluvut pysyivät alhaisina 3/32. Näin ollen suosittelemme, että postoperatiivisen seurannan olisi jatkossakin oltava nykyisten NICE:n sarkoomia koskevien ohjeiden ja NF1-konferenssin julkilausuman mukaista.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että koska NF1 on MPNST:n huonon ennusteen itsenäinen indikaattori, suosittelemme, että se on otettava huomioon kasvaimen paikannuksen yhteydessä. Tämän huomioon ottamiseksi saattaa olla tarpeen ottaa käyttöön erilliset luokitusjärjestelmät sporadisille ja NF1:n aiheuttamille kasvaimille. Koska eloonjäämisprosentti NF-ryhmässä riippui kasvaimen tilavuudesta, näiden potilaiden rutiiniseulonta FDG PET:llä ja tai magneettikuvauksella voi olla perusteltua, jolloin ne voidaan stageerata ja kontrolloida mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.