Kommentti
Childhood Absence Epilepsy Study Groupin Glauserin ym. hiljattain tekemän tutkimuksen (1) merkitystä voi parhaiten ymmärtää sen historiallisessa kontekstissa. Poupart otti vuonna 1705 käyttöön poissaolokohtauksia kuvaavan termin ”absence”, jota seurasivat myöhemmin termit ”petit mal” vuonna 1838 ja ”pyknolepsia” vuonna 1916 (2). Adien (1924) katsotaan ottaneen jälkimmäisen termin käyttöön englanninkielisessä kirjallisuudessa (3). Tämä ei ollut mitenkään vähäpätöinen asia, sillä kreikan kielestä johdettu sana tarkoittaa jotakin, joka on ”tiheästi pakattu”. Näin ollen pyknolepsiaepilepsian määritelmä ulottuu erillisen kohtaustyypin (poissaolo) ulkopuolelle ja viittaa suoraan tapahtumien tiheyteen. Adien antama kuvaus (jossa on asianmukainen viittaus aiempiin kirjoittajiin) sisältää elementtejä siitä, mistä tulisi Childhood Absence Epilepsy (CAE) -oireyhtymä. Tapahtumien semiologiaa kuvataan seuraavasti: ”korkeampien psyykkisten prosessien estyminen, joka kestää 5-10 sekuntia….. Lapsi istuu tai seisoo raajat rentoina tuijottaen tyhjänä eteensä, silmäpallot voivat pyörähtää ylöspäin, silmäluomet voivat värähdellä, mutta kouristusliikkeitä ei tapahdu, eikä tietoisuus koskaan katoa kokonaan. Kohtauksen jälkeen lapsi voi heti hyvin ja jatkaa keskeytynyttä leikkiä tai tehtävää kuin mitään ei olisi tapahtunut.”(3) Keskeisiä kuvattuja piirteitä ovat: kohtauksen ilmenemisikä 4-10 vuotta, kohtausten esiintymistiheys 6-100 kouristusta vuorokaudessa, refraktorinen tuolloin käytettävissä olleille hoitomuodoille ja täydellinen katoaminen ja normaali kognitio aiemmin normaalin lapsen kohdalla. Seuraava merkittävä edistysaskel tapahtui vuonna 1935, kun Gibbs ja muut raportoivat, että pyknolepsian semiologia korreloi hiljattain kehitetyssä elektroenkefalogrammissa esiintyvän 3 Hz:n yleistyneen piikkiaaltokuvion kanssa (4). Näin määriteltiin CAE:n tunnusmerkit, joihin kuuluivat semiologia, kohtaustiheys, alkamisikä, ennuste ja EEG-korrelaatti.
Oireyhtymän hyvänlaatuiseksi mielletystä luonteesta huolimatta tarve tarjota lapsille oireiden lievittämistä epilepsian aktiivisen vaiheen aikana ja se tosiasia, etteivät kaikki lapset lopeta kohtauksia spontaanisti, johtivat saatavilla olevien epilepsialääkkeiden (AED-lääkkeiden) käyttöön. Kehittyvässä lääkekemiassa löydettiin useita heterosyklisiä yhdisteitä, joilla oli epilepsialääkkeitä, joista kahdella, fenobarbitaalilla ja trimetadionilla, oli jonkin verran tehoa poissaolokohtauksiin. Tehokkaampien ja siedettävämpien haittavaikutusprofiilien omaavien aineiden etsintä johti metyylifenyylisukkinimidin synteesiin vuonna 1951(5), jota seurasi etosuksimidi (ESM; alun perin raportoitu laboratorionumerolla PM 671) vuonna 1958 Zimmermanin ja Burgemeisterin toimesta (6). ESM:n alkuperäisessä raportissa tarkkailtiin 109:ää petit mal -tautia sairastavaa lasta, joista suurimmalla osalla ei ollut tehonnut aiempi lääkitys. Tämä muistuttaa useimpia nykyisiä AED-tutkimuksia, joihin otetaan mukaan potilaita, jotka ovat refraktorisia nykyisille AED-lääkkeille. Tutkimusasetelma oli retrospektiivinen, ei satunnaistettu eikä sokkoutettu. Kirjoittajat yrittivät saada diagnostisen EEG:n, mutta se ei onnistunut kaikissa tapauksissa, ja he käyttivät (oletettavasti perheen ilmoittamaa) kohtaustiheyttä lähtötasona, johon tehoa verrattiin. Koko populaation täydellisen kouristusvapauden ilmoitettiin olevan 42 prosenttia hoidon keskimääräisen keston ollessa 44 viikkoa (vaihteluväli 12-96 viikkoa). Lisäksi 24 %:lla kouristuskohtaukset vähenivät 80-99 %:lla. Tutkimuspopulaatio jaettiin sitten niihin, joilla oli puhdas petit mal (pyknolepsia), sekamuotoinen petit mal, johon sisältyi vähäisiä motorisia liikkeitä, ja petit mal yhdistettynä muun tyyppisiin kohtauksiin, erityisesti grand mal -kohtauksiin. Raportoitiin, että 61 prosenttia pyknolepsiaa sairastavista oli täysin hallinnassa, kun taas niiden, joilla oli sekamuotoisia petit mal -kohtauksia ja/tai psykomotorisia kohtauksia, täydellisen hallinnan osuus oli 21-40 prosenttia. Mielenkiintoista on, että pelkkien petit mal -kohtausten ja grand mal -kohtausten yhdistelmässä kohtauksettomuusaste oli 59 prosenttia. Tämä osoittaa kohtaustyyppien tarkan määrittelyn merkityksen AED-tutkimusten tulosten kannalta.
Samanaikaisesti poissaoloepilepsiaan liittyvien useiden kohtaustyyppien tunnistamisen kanssa EEG:n merkitys epilepsian diagnosoinnissa alettiin ymmärtää. Kysymykseen siitä, kuinka kauan piikkiaaltopurkausten kestoa tarvitaan, jotta niillä olisi kliininen korrelaatio, Holmes et al. (7) vastasivat tutkimuksessa, joka osoitti, että 80 prosentilla henkilöistä oli viivästynyt reaktioaika 0,5 sekunnin kuluttua purkauksesta. Lisäksi osoitettiin, että pelkällä kliinisellä havainnoinnilla EEG:n osoittamat kohtaukset jäivät usein huomaamatta (8, 9).
ESM oli poissaolokohtauksia sairastavien lasten ensisijainen lääkitys vuoteen 1974 asti, jolloin suhteellisen uuden AED:n, valproiinihapon, raportoitiin johtaneen 100-prosenttiseen kohtausten hallintaan 12:lla 17:stä henkilöstä, joilla oli poissaolokohtauksia, joille oli ominaista poissaolokohtaukset ja automatismia tai ei, ja joilla oli piikkiaaltokuvion EEG:ssä paljastunut piikkiaaltomuotoinen kuvio (10). Tämä johti useisiin raportteihin, joissa verrattiin ESM:ää ja valproiinihappoa (VPA) (11-13). Vuonna 1982 Callaghan ja muut (11) kuvasivat tutkimuksen, jossa potilaat, joilla oli tyypillinen poissaoloepilepsia (tarkkaa määritelmää ei annettu), joilla ei ollut muita kohtaustyyppejä ja joiden EEG:ssä oli 3 Hz:n piikkiaaltokuvio, satunnaistettiin prospektiivisesti saamaan jompaakumpaa lääkettä. Kumpaankin ryhmään jaettiin 14 potilasta, joista viittä lukuun ottamatta kaikille tehtiin 6 tunnin EEG-tallennus ennen hoitoa ja 6 kuukauden välein hoidon aloittamisen jälkeen. Lääkeannokset titrattiin perheiden kertomusten mukaan kohtausten uusiutumisesta. Täydellinen kontrolli määriteltiin siten, että kouristuskohtauksia ei raportoitu eikä video-EEG:ssä ollut merkkejä kouristuskohtauksista kuuden kuukauden aikana, vaikkakaan epileptiformisten purkausten esiintymisestä ei annettu yksityiskohtaisia tietoja. Haittavaikutuksia olivat haimatulehdus ja lihavuus yhdellä potilaalla, jotka molemmat liittyivät VPA:han, ja uneliaisuus yhdellä ESM:ää saaneella potilaalla. Täydellinen kontrolli saavutettiin kahdeksalla ESM-potilaalla ja kuudella VPA-potilaalla. Vaikka lukumäärät olivat pieniä, tämä tutkimus osoitti näiden kahden lääkkeen suhteellisen vastaavuuden homogeenisessa lapsipopulaatiossa, jossa käytettiin sekä kliinisiä että EEG-mittauksia. Huomionarvoista on, että kohtauksettomuusaste ei ollut 100 %, kuten Adie kuvasi (3).
1990-luvulla useat raportit (14-16) osoittivat, että lamotrigiini (LTG) oli myös tehokas aine poissaoloepilepsian hoidossa. Tämän uuden AED:n etuna oli vähäinen haittavaikutusprofiili ja teho yleistyneisiin toonis-kloonisiin kohtauksiin, joihin CAE:hen joskus liittyy. Satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa LTG:tä verrattiin VPA:han (17). Tutkimusjoukkoon kuului 3-13-vuotiaita lapsia, jotka olivat normaalisti kehittyneitä ja joilla oli äskettäin diagnosoitu tyypillisiä poissaolokohtauksia, jotka korreloivat 2,5-4 Hz:n taajuusalueella esiintyviin yleistyneisiin piikkiaaltoihin, jotka esiintyivät spontaanisti tai hyperventilaation aiheuttamina. Yhteensä 38 lasta satunnaistettiin jompaankumpaan ryhmään, ja lääkkeiden annoksia nostettiin, kunnes havaittiin haittavaikutuksia tai saavutettiin kunkin lääkkeen maksimiannos milligrammaa per kilogramma. Tulosta mitattiin kertomalla kohtausten uusiutumisesta ja video-EEG:ssä esiintyvistä poissaoloista. Vaikka suurin piirtein yhtä suuri osuus VPA- ja LTG-ryhmistä oli kohtauksettomia vuoden kuluttua (68,4 % ja 52,6 %), kirjoittajat huomauttavat, että LTG:n vaikutus oli viivästynyt, sillä VPA:lla ja LTG:llä kohtausten hallintaprosentti oli 63,1 % ja 36,8 % kolmen kuukauden kuluttua, mikä osittain johtui lamotrigiinin vaaditusta hitaasta titrauksesta. Haittavaikutuksia todettiin noin 10 prosentilla VPA-ryhmässä ja 32 prosentilla LTG-ryhmässä; yksikään niistä ei johtanut tutkimuksen keskeyttämiseen.
Vaikka muilla AED-lääkkeillä, kuten gabapentiinilla (18), levetirasetaamilla (19), zonisamidilla (20), topiramaatilla (21) ja stiripentolilla (22), on kontrolloimattomissa tutkimuksissa todettu olevan tehoa poissaolokohtausten hoidossa, ESM:llä, VPA:lla ja LTG:llä ei kuitenkaan edelleenkään ole ollut mitään muuta tehoa, kuin että niitä pidetään yleisimmin harkittuina hoitovaihtoehtoina CAE:ssa. Miten sitten voidaan tehdä tietoon perustuva päätös siitä, mikä lääkitys on potilaillemme paras mahdollinen? Kansainvälisen epilepsialiiton (International League Against Epilepsy) (23) näyttöön perustuvissa hoito-ohjeissa, joissa käytettiin määriteltyjä näytön laatua ja suosituksia koskevia kriteerejä, todettiin, että ESM:ää, VPA:ta ja LTG:tä voitaisiin käyttää lapsuusiän poissaoloepilepsian ensilinjan hoitona, koska ei ollut varmoja tietoja, joiden perusteella olisi voitu määrittää, mikä näistä lääkkeistä oli paras vaihtoehto. Asiantuntijoiden konsensuspaneelit ovat päätyneet hieman erilaisiin suosituksiin, ja amerikkalaiset epileptologit ovat valinneet ESM:n (24) ensimmäiseksi AED-lääkkeeksi CAE:n hoitoon, kun taas eurooppalaiset kollegat suosivat VPA:ta (25). Viimeaikaisissa tieteellisissä katsauksissa esitellään asioiden nykytilanne. Niissä tarkasteltiin ensin tyypillisten poissaolokohtausten hoitoa koskevia satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia (26) ja päädyttiin siihen, että niistä ei löytynyt ”luotettavaa näyttöä kliinisten käytäntöjen perustaksi”. Jatkotutkimusten suunnittelun olisi oltava käytännönläheistä ja niissä olisi verrattava yhtä lääkettä toiseen”. Toisessa artikkelissa (27) tarkasteltiin kaikkia poissaoloepilepsian hoitoon saatavilla olevia lääkkeitä ja todettiin, että ”lääkkeiden suora vertailu on haasteellista erilaisten tutkimuspopulaatioiden, erilaisten tutkimusasetelmien ja tutkimuksiin ja tapausraportteihin sisältyvien potilaiden suhteellisen pienen määrän vuoksi”. Lisäksi he kommentoivat, että AED:n valinnassa olisi otettava huomioon haittavaikutusprofiilit ja että laadukkaan näytön puuttuessa ”ESM, VPA ja LTG ovat tehokkaita poissaolokohtausten hoidossa.”
Tätä taustaa vasten tätä Glauserin ym. tutkimusta (1) on tarkasteltava. Tutkimukseen rekrytoitiin yhteensä 453 lasta 32 yhdysvaltalaisesta paikasta. Tutkimuksessa käytettiin tiukkoja sisäänotto- ja poissulkukriteerejä (kuvattu yksityiskohtaisesti), mukaan lukien seuraavat: CAE-diagnoosi Kansainvälisen epilepsialiiton (International League Against Epilepsy) kriteerien mukaisesti, molemminpuoliset synkroniset piikkiaaltopurkaukset (2,7-5 Hz), jotka esiintyivät normaalilla taustalla, ja vähintään yhden 3 sekuntia tai kauemmin kestäneen sähkökliinisen kohtauksen rekisteröinti yhden tunnin mittaisessa video-EEG:ssä. Lisäkriteerit liittyivät kehon kokoon ja normaaleihin seerumin kemiallisiin arvoihin. Potilaat jaettiin satunnaisesti ESM-, VPA- ja LTG-ryhmiin suunnilleen yhtä suurina määrinä. Tutkijat, potilaat ja hoitajat olivat sokeita tutkimuslääkitykselle. Neuropsykologinen arviointi, joka suoritettiin viimeistään 7 päivää tutkimuslääkityksen aloittamisen jälkeen, sisälsi Connorsin jatkuvan suorituskyvyn testin (CCPT), standardoidun neuropsykologisen arvioinnin useilla osa-alueilla, käyttäytymisen ja elämänlaadun. Kunkin lääkkeen annosta nostettiin empiirisesti kohtausten esiintymisen ja haittavaikutusten puuttumisen perusteella. Annoksen maksimiarvot perustuivat kehon painoon (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Selkeästi määriteltyihin hoidon epäonnistumisen kriteereihin kuuluivat seuraavat: kliiniset ja/tai elektrografiset kouristuskohtaukset viikoilla 16 tai 20, yksi tai useampi yleistynyt toonis-klooninen kouristuskohtaus sekä useat kemialliset (esim. trombosytopenia) ja kliiniset (esim. haimatulehdus) toksiset vaikutukset. Ensisijaiset tulosmittarit (vapaus hoidon epäonnistumisesta) 16 viikon kohdalla olivat kunkin AED:n osalta seuraavat: ESM, 53 %, VPA, 58 % ja LTG, 29 %. Näin ollen ESM ja VPA eivät eronneet merkittävästi toisistaan, ja molemmat olivat parempia kuin LTG. Toissijainen lopputulos (tarkkaavaisuushäiriöt) osoitti, että VPA:han liittyi yleisemmin tarkkaavaisuushäiriöitä CCPT:llä mitattuna verrattuna ESM:ään (49 % ja 33 %). Tämä tutkimus on esimerkillinen, koska siinä käytettiin prospektiivista, kaksoissokkoa, satunnaistettua tutkimusasetelmaa, tiukkoja kriteerejä koehenkilöiden sisällyttämiselle ja poissulkemiselle, EEG:n käyttöä kohtausvapauden määrittämiseksi ja selkeästi määriteltyjä hoidon epäonnistumisen kriteerejä. Tutkimus on ehkä ainutlaatuinen siinä, että siinä käytetään AED:n tehoa (kohtausten hallinta ja neuropsykologinen toksisuus) keinona määrittää optimaalinen hoito.
Tämän tutkimuksen suurimmat puutteet on kuvattu viimeaikaisissa katsauksissa (28, 29), ja niihin kuuluvat muun muassa seuraavat: tutkimuksen lyhyt kesto (20 viikkoa), epävarmuus CCPT-indeksin muutosten kliinisestä merkityksestä ja vaadittu suuri VPA-annoksen titraus, jos se on kliinisesti siedettävä. Nämä huolenaiheet ovat tärkeitä, ja toivottavasti ne ratkaistaan tutkimuskohortin pitkäaikaisseurannassa. Lisäksi saatamme saada tietoa kliinisistä ja elektrofysiologisista ennustetekijöistä, jotka liittyvät poissaolokohtausten jatkumiseen ja yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten ilmaantumiseen. Seerumia kerättiin AED-pitoisuuksien määrittämiseksi, joten ehkä myös tehon, haittavaikutusten ja pitkäaikaistulosten genomiset biomarkkerit ovat tulossa.