Keskustelu
Kilpirauhasen liikatoiminta vaikuttaa sydän- ja verenkiertoelimistöön useilla ja monimutkaisilla tavoilla.1 Nämä vaikutukset välittyvät kilpirauhasen ydinreseptorien induktiosta, joka johtaa geenien transkriptioon, tai hormonin suorasta vaikutuksesta solujen ekstranukleaarisiin komponentteihin.2 Nämä johtavat yhteistoiminnallisina vaikutuksina lisääntyneeseen supistumiskykyyn, parantuneeseen diastoliseen relaksaatioon ja alentuneeseen perifeeriseen resistenssiin, jolloin syntyy korkea sydämen ulostulovoimakkuus. Lepotilassa tämä antaa kilpirauhasen liikatoimintaa sairastaville potilaille mahdollisuuden kompensoida poikkeavasti lisääntynyttä aineenvaihdunnan tarvetta lisääntyneen CO:n avulla. Rasitustilanteissa, esimerkiksi liikunnan aikana, sydämen hiilidioksidipitoisuus ei kuitenkaan kykene kasvamaan entisestään, jotta se vastaisi liikunnan aiheuttamaan metabolisen kysynnän lisääntymiseen, ja tämä ilmiö tunnetaan supistumisreservin pienenemisenä.3 Sydämen vajaatoiminnan oireet korkean hiilidioksidipitoisuuden vallitessa ovat johtuneet kilpirauhasen liikatoiminnasta johtuvasta supistumisreservin pienenemisestä.4 Tätä on yleisesti kutsuttu ”suuritehoiseksi” sydämen vajaatoiminnaksi. Monet ovat väittäneet, että termi on epätarkka,5 koska hiilidioksidi pysyy koholla sekä lepo- että rasitustilassa, ja dekompensaatio on funktionaalista, eli siihen ei liity vajaatoimintaa tai suuren tehon tilan loppumista.4 Lisäksi, vaikka se onkin harvinaisempaa, pitkittynyt vakava kilpirauhasen liikatoiminta voi johtaa sydämen vajaatoimintaan alentuneen hiilidioksidin yhteydessä. Kilpirauhaspotilaiden pienen tehon vajaatoiminnan syy on todennäköisesti monitekijäinen.5 Yksi syy on huonosti hallittujen kilpirauhaspotilaiden jatkuva takykardia, joka aiheuttaa kammiolaajentumista ja biventrikulaarista systolista vajaatoimintaa.6 Muita riskitekijöitä ovat olemassa oleva verenpainetauti, läppävika ja iskeeminen sydänsairaus.7 Lisäksi sydämen työmäärän patologinen lisääntyminen kilpirauhasen liikatoiminnassa voi toisinaan ylittää sepelvaltimoiden vasodilataation kompensoivan kapasiteetin ja aiheuttaa sepelvaltimoiden iskeemisyyden ja sitä seuraavan systolisen toimintahäiriön.8
Tyrotoksinen kriisi tai kilpirauhasen myrsky on kilpirauhasen liikatoiminnan vakava muoto ja harvinainen endokrinologinen hätätilanne, jonka kuolleisuus on 10-30 %.9 Siihen liittyvä patofysiologia on monimutkainen, ja siihen kuuluu T3:n voimistunut vaste ja vapaan hormonin pitoisuuksien äkillinen nousu, joka johtuu proteiininkuljettajakapasiteetin heikkenemisestä.10 Hoito on multimodaalinen, mukaan lukien lääkkeellinen ja kirurginen hoito sekä tukihoito.9 Lääkehoidon tärkeimpiä kulmakiviä ovat veressä kiertävän T3:n määrän vähentäminen sekä hormonin perifeeristen vaikutusten estäminen β-adrenergisen salpauksen avulla.9
Kilpirauhasen liikatoiminta aiheuttaa hyperadrenergisen tilan, jolle on ominaista liioiteltu herkkyys verenkierrossa oleville katekoliamiineille.2 Tämä saavutetaan hormonin kyvyllä kasvattaa β-adrenergisen reseptorin tiheyttä voimistuneen muodostumisen ja heikentyneen hajoamisen kautta.11 Tämän hyperadrenergisen tilan estämiseksi ei-kardioselektiivisiä β-salpaajia (NCBB) on käytetty laajalti vakiohoitona sekä kilpirauhaskriisissä että komplisoitumattomassa kilpirauhasen liikatoiminnassa.12 Propranololia on pidetty ensisijaisena NCBB:nä, koska se estää lisäksi inaktiivisen T4:n perifeerisen muuntumisen aktiiviseksi T3:ksi.9 Tapauksemme osoittaa tyypillisen kliinisen skenaarion, jossa propranololia annettiin kilpirauhasen myrskyn hoitoon, mutta epätyypillinen haittatapahtuma oli harvinainen: kardiogeenisesta sokista johtuva verenkierron vajaatoiminta, jonka vuoksi tarvittiin vasopressori- ja inotrooppista tukea. Esittelemämme potilaan MAP-arvo laski voimakkaasti pian sen jälkeen, kun hänelle oli annettu suonensisäisesti propranololia. Dekompensaation jälkeen tehty TTE-tutkimus osoitti vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF), joka oli 10-15 %, mikä oli pienentynyt aiemmin tiedossa olleesta 25-30 %:n LVEF:stä, joka oli todettu 2 kuukautta aiemmin tehdyssä TTE-tutkimuksessa. IV-propranololin antamisen ja MAP:n ja LVEF:n voimakkaan laskun ajallinen yhteys sai meidät päättelemään, että se oli hemodynaamisen dekompensaation ja kardiogeenisen sokin syy tai ainakin laukaisija. Kahteen tietokantaan (PubMed ja Embase) tehdyn systemaattisen kirjallisuushaun avulla kohdistimme 9 julkaistua raporttia (7 kokotekstiartikkelia ja 2 konferenssiyhteenvetoa) samankaltaisista tapauksista, joissa kilpirauhasen myrskyä sairastavilla potilailla oli esiintynyt β-salpaajan aiheuttama sydän- ja verenkiertoelimistön romahdus (taulukko 1).
Taulukko 1.
Reported Cases of β-Blocker-Induced Circulatory Collapse in Patients With Thyroid Storm.
| Tutkimus | Potilas | Kilpirauhasen vajaatoiminta | Esimerkkejä HFa:sta | β-salpaajan ja annoksen | Tyyppi verenkierron romahtamisesta | Post-β-Blockade TTE | Hospital Course After Episode of Circulatory Collapse |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Yamashita et al16 (2015) | 62, nainen | Graven tauti; kilpirauhasmyrsky | LVEF 30 % | Bisoprololi (annosta ei ilmoitettu) | Hypotensiivinen | Ei ilmoitettu | Bisoprololi lopetettiin hypotensiivisen jakson jälkeen, ja potilas pysyi takykardisena. Lindololikloridi aloitettiin sydämen sykkeen hallitsemiseksi, eikä se aiheuttanut SBP:n lisäpudotusta. HR saatiin onnistuneesti hallintaan, ja TTE:ssä HR:n vakauttamisen jälkeen LVEF oli 55 %. Takykardia uusiutui, ja potilaalle tehtiin tyreoidektomia, jonka jälkeen hänet kotiutettiin vakaassa tilassa. |
| Vijayakumar et al17 (1989) | 85, nainen | Multinodulaarinen struuma; kilpirauhasmyrsky | Historia HF (yksityiskohtia ei raportoitu) | Propranololi 4 mg IV, 20 mg PO | Hypotensio ja eteisvärinä | Ei raportoitu | Aloitettiin elvytys atropiinilla, adrenaliinilla ja dobutamiinilla. Jatkuvaan AF:hen ja takykardiaan propranololin lopettamisen jälkeen liittyi akuutti raajaiskemia. Esmololi-infuusio aloitettiin ja sitä titrattiin huolellisesti sydämen sykkeen hallitsemiseksi, ja dobutamiinia jatkettiin verenpaineen tukemiseksi. 36 tuntia myöhemmin potilas oli hemodynaamisesti vakaa, ja hänelle tehtiin totaalinen tyreoidektomia ja oikeanpuoleinen AKA, ja hänet kotiutettiin vakaassa tilassa. |
| Ngo ja Tan20 (2006) | 32, mies | Graven tauti; kilpirauhasmyrsky | CXR:ssä näkyy kardiomyegaliaa ja lievä kongestiivisuus | Propranololi 10 mg PO | Hypotensio ja eteisvärinää | LVEF 25 % ja vaikea TR ja MR | Ei annettu muuta propranololiannosta. Potilaalle tehtiin onnistunut kardioversio eteislepatuksen vuoksi, ja hänelle annettiin inotrooppista tukea yhdessä aortan sisäisen ilmapallopumpun kanssa. Potilaan tila vakiintui elvytystoimenpiteiden jälkeen ja hänet kotiutettiin vakaassa tilassa. |
| Narechania et al21 (2015) | 27, nainen | Graven tauti; kilpirauhasmyrsky | CXR osoittaa kardiomyegaliaa | Metoprololi (annosta ei raportoitu) | Sydänpysähdys (PEA) | LV:n globaali toimintahäiriö, jossa oli vakava MR- ja TR-oireyhtymä | Ennistyksekäs elvytys rintakehän sydänpainalluksilla ja adrenaliinilla (ei raportoitu lisätietoja). |
| Eleftheriou et al22 (2010) | 39, nainen | Kilpirauhasen myrsky | LVEF 35 % | Propranololi 2 mg IV | Sydänpysähdys | LVEF 15 %:a | Aloitettiin elvytys, mutta ei vastetta. Diagnoosi kardiogeeninen sokki tehtiin, eikä yritys kehon ulkopuoliseen sydän- ja verisuonitukeen ECMO:lla onnistunut. Potilaalle kehittyi myöhemmin monielinvajaatoiminta ja hän menehtyi 5 päivää myöhemmin. |
| Fraser et al23 (2001) | 52, nainen | Kilpirauhasen myrsky | LVEF 35 % | Sotaloli 1 mg/kg IV | Sydänpysähdys | Leveyden laskimotoiminnan kokonaisvaltainen heikentyminen | CPR aloitettiin, ja pulssi palautui onnistuneesti. Potilas pysyi hypotensiivisenä ja tarvitsi vasopressoria ja inotrooppista tukea verenpaineen ylläpitämiseksi. 24 tuntia myöhemmin potilaan hemodynaaminen tila oli vakaa, ja hänet kotiutettiin 10. päivänä. Toistettu TTE 6 viikkoa myöhemmin osoitti LVEF:n olevan normaalialueella. |
| Boccalandro ym24 (2003) | 48, nainen | Graven tauti; kilpirauhasmyrsky | S3, JVD, molemminpuoliset halkeamat, hepatomegalia, hepatojugulaarinen refleksi | Propranololi 40 mg PO | Hypotensiivinen | LVEF <20%, 4-kammion laajeneminen, magneettikuvaus (MR) ja TR | Tukihoito, hemodynaaminen stabiilius vuorokauden kuluessa (lisätietoja ei ilmoitettu). |
| Ashikaga et al25 (2000) | 50, nainen | Graven tauti; kilpirauhasmyrsky | Ei raportoitu | Propranololi (annosta ei raportoitu) | Hypotensiivinen | Neljän kammion laajeneminen, johon liittyi heikentynyt LV-toiminta | Propranololi oli D/C. Vasopressorihoito ja inotrooppinen hoito aloitettiin, ja hemodynaaminen stabiloituminen ja sydänindeksin paraneminen onnistuivat. Synnytystä edeltävä TTE oli normaali. Potilas kotiutettiin vakaassa tilassa. |
| Dalan ja Leow15 (2007) | 43, nainen | Kilpirauhasen myrsky | Ei raportoitua näyttöä | Propranololi 20 mg PO | Sydänpysähdys (asystole) | LVEF 60 % ja laajentuneet eteiset | Propranololi annettiin D/C. Elvytys onnistui ja pulssi palautui. Vasopressori aloitettiin verenpaineen hallitsemiseksi ja potilas toipui (lisätietoja ei raportoitu). |
| 43, nainen | Kilpirauhasen myrsky | LVEF 45 %, eteisten laajeneminen, TR | Propranololi 20 mg PO | Sydänpysähdys (asystole) | Ei ole raportoitu | Propranololil-hoito D/C:llä. Elvytyksen ja vasopressorituen avulla alkuvaiheen paraneminen. Potilaalle kehittyi toinen sydänpysähdys ja sen seurauksena hän menehtyi. |
Lyhenteet: HF, sydämen vajaatoiminta; TTE, tranthorakaalinen kaikukardiografia; LVEF, vasemman kammion ejektiofraktio; HR, syke; SBP, systolinen verenpaine; IV, laskimonsisäinen; PO, suun kautta; AF, eteisvärinä; D/C, keskeytetty; BP, verenpaine; AKA, polven yläpuolinen amputaatio; CXR, rintakehän röntgenkuva; TR, trikuspidaalinen regurgitaatio; MR, mitraalinen regurgitaatio; PEA, pulssiton sähköinen aktiivisuus; LV, vasen kammio; CPR, kardiopulmonaalinen elvytys; ECMO, kehonulkoinen membraanihapetus; JVD, kaulalaskimon laajentuma.
On hyvin osoitettu, että kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavilla potilailla sydämen sykkeen, supistuvuuden ja CO:n lisääntyminen johtuu T3:n suorasta vaikutuksesta ja vähäisemmässä määrin kilpirauhasen aiheuttamasta hyperadrenergisestä tilasta.2 Tämä selittää, miksi useimmilla potilailla, joilla on kilpirauhasen liikatoiminta ja kilpirauhaskriisi ilman sydämen vajaatoimintaa, β-salpaajahoito lievittää oireita, mutta ei aiheuta merkittävää CO:n vähenemistä.13 Päinvastoin on esitetty, että potilailla, joilla on kilpirauhasen liikatoiminta ja sydämen vajaatoiminta, kilpirauhasen aiheuttamalla hyperadrenergisellä tilalla on kompensoiva rooli CO:n ylläpitämisessä. β-salpaajan antaminen tässä tilanteessa voi pysäyttää tämän kompensoivan mekanismin ja aiheuttaa CO:n merkittävän laskun ja siitä johtuvan hemodynaamisen epävakauden.14 Tätä tukevat yhtä15 lukuun ottamatta kaikki julkaistut tapauskertomukset (taulukko 1), joissa potilailla oli kilpirauhaskriisin ilmaantuessa joko kliinistä tai kaikukardiografista näyttöä HF:stä. Potilaamme LVEF oli alhainen, 35 %, ja se oli samansuuntainen kuin useimmissa julkaistuissa tapauksissa. Dalanin ja muiden15 raportoimassa tapauksessa ei ollut kliinistä näyttöä sydämen vajaatoiminnasta, mutta potilas sai sydänpysähdyksen pian propranololin antamisen jälkeen. Tämä herättää huolen siitä, että kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavilla potilailla saattaa esiintyä subkliinistä kardiomyopatiaa, mikä saattaa myös asettaa heidät suureen riskiin liioitellun β-salpaajaherkkyyden ja siitä johtuvan hemodynaamisen epävakauden suhteen. Lisäksi T311:n vaikutuksesta johtuva β-adrenergisten reseptorien tiheyden nousu on saattanut myös vaikuttaa siihen, että vaste β-adrenergiselle salpaukselle on ollut liioiteltu ja että propranololin antamisen jälkeen on ilmennyt vakava hypotensio. On myös mielenkiintoista huomata, että meidän tapauksessamme ja kahdessa muussa raportoidussa tapauksessa16,17 aiheutuneeseen hemodynaamiseen epävakauteen liittyi hallitsematon takykardia, mikä oikeutti β-salpaajahoidon jatkamisen. Vijayakumarin ja muiden17 tapauksessa propranololihoidon lopettamiseen liittyi jatkuva eteisvärinä ja hallitsematon takykardia, johon liittyi tromboembolian aiheuttama akuutti raajaiskemia. Tämän vuoksi oli tarpeen aloittaa esmololin, ultralyhytvaikutteisen NCBB:n, käyttö sydämen sykkeen hallitsemiseksi. Yamashitan ja muiden raportoimassa tapauksessa16 bisporoli lopetettiin hypotensiivisen jakson jälkeen, ja suonensisäinen landiololihydrokloridi-infuusio aloitettiin sydämen sykkeen hallitsemiseksi. Landiolhydrokloridi on ultralyhytvaikutteinen kardioselektiivinen β-salpaaja, jonka puoliintumisaika on 4 minuuttia (samanlainen kuin esmololin puoliintumisaika).18 Molemmissa tapauksissa ultralyhytvaikutteisten β-salpaajien annokset titrattiin huolellisesti potilaiden sykkeen mukaan, ja ne johtivat onnistuneeseen sykkeen hallintaan ilman hypotensiota. Nämä tapaukset osoittavat, että β-salpaajahoidon täydellinen lopettaminen ei välttämättä ole mahdollista kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavilla potilailla hallitsemattoman takykardian vuoksi. Ultralyhytvaikutteiset aineet voivat olla edullisempia kuin pitkävaikutteiset NCBB-lääkkeet, esimerkiksi propranololi, ja ne voivat olla järkevä vaihtoehto kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on taustalla kilpirauhassairaus. Tämä johtuu niiden lyhyistä puoliintumisajoista, jotka mahdollistavat helpomman annoksen titrauksen ja β-salpaavan vaikutuksen nopean loppumisen hoidon lopettamisen jälkeen19 , mikä voi olla tarpeen verenkiertokollapsiin liittyvissä tilanteissa.
Me katsomme, että suuri tietoisuus tästä mahdollisesta haittavaikutuksesta on ratkaisevan tärkeää, koska NCBB:n käyttö kilpirauhaskriisin hoidossa on hoitostandardi. Varovaisuus käytön suhteen potilailla, joilla on taustalla kilpirauhassairaus, voi ehkäistä hengenvaarallisia haittavaikutuksia. HF-oireiden ja -merkkien tarkkailu ja subkliinisen kardiomyopatian seulonta TTE:n avulla voi olla järkevä tapa tunnistaa ne potilaat, joilla on riski β-salpaajan aiheuttamaan verenkiertokollapsiin. Helposti titrattavissa olevien ultralyhytvaikutteisten BB-salpaajien käyttö yhdessä tarkan hemodynaamisen seurannan ja tarvittaessa nopean lopettamisen kanssa voi olla turvallisempi vaihtoehto laajalti käytetyille pitkävaikutteisille β-salpaajille.