Wayans, yhdeksäs kymmenestä sisaruksesta, syntyi New Yorkissa, New Yorkissa, kotiäiti ja sosiaalityöntekijä Elvira Alethia (Green) ja supermarketin johtaja Howell Stouten Wayansin poikana. Hänen perheensä oli aikoinaan Jehovan todistajia. Wayans varttui Fulton Housesissa Manhattanin Chelsean kaupunginosassa ja valmistui vuonna 1989 Bayard Rustin High School for the Humanities -korkeakoulusta.
Foxin In Living Color -ohjelmassa hän aloitti DJ SW-1:nä ja myöhemmin hänestä tuli esiintyjä, joka työskenteli veljesten Dwaynen, Keenen (ohjelman luoja), Damonin, Marlonin ja sisko Kimin kanssa.
Yhteistyössä Marlonin kanssa Shawn Wayans loi ja näytteli komediasarjassa The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) ja oli mukana käsikirjoittamassa, tuottamassa ja näyttelemässä elokuvassa Älä ole uhka South Centralille juodessasi mehuasi hupussa (1996), jossa myös Keenen näytteli. Wayans esiintyi vierailevana tähtenä MacGyverin ja Hangin’ with Mr. Cooperin jaksoissa ja antoi Toofin äänen lasten animaatiosarjassa Waynehead (joka perustuu veljensä Damonin todellisiin lapsuudenkokemuksiin).
Näyttelemällä sivutehtävissä jengidraamassa New Blood (1999) Wayansin elokuvataival nousi jyrkästi, kun hän näytteli yhdessä veljensä Marlonin kanssa heidän vanhemman veljensä Keenenin ohjaamassa menestysfilmissä: Scary Movie (1999-2000), joka oli koominen satiiri (jonka hän myös käsikirjoitti) Screamin kaltaisten kauhuelokuvien tuolloisesta trendistä.
Wayans esitti ilmeisesti kaapissa olevaa Ray Wilkinsiä, roolin, jonka hän esitti uudelleen vuonna 2001 ilmestyneessä Scary Movie 2:n jatko-osassa. Tähän mennessä Wayans ei ole osallistunut myöhempiin jatko-osiin.
Hän piti perheellisen tiimin ehjänä, kun hän ja Marlon näyttelivät Keenenin ohjaamassa komediassa White Chicks (2004), jossa he näyttelivät paria FBI-agenttia, jotka joutuvat naamioitumaan hemmotelluiksi valkoisiksi blondeiksi perijättäriksi. Shawn sai myös osansa elokuvan tarinasta ja käsikirjoituksesta. Wayans lyöttäytyi jälleen yhteen Marlonin ja Keenenin kanssa vuoden 2006 komediassa Little Man, jossa Wayans näytteli, kirjoitti ja tuotti yhdessä.