Uuden lisenssin avulla Harvardin laboratorion genomitekniikan innovaatiot voivat ratkaista elinsiirtopulan

Toimittaja Caroline Perry, Teknologian kehittämistoimisto

Viime vuosina tutkijat, joita johti tohtori George Church, Ph.D., Robert Winthrop -genetiikan professori Harvardin lääketieteellisessä tiedekunnassa (HMS) ja Harvardin biologisesti inspiroitua tekniikkaa käsittelevän Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering -instituutin keskeinen tiedekunnan jäsen, ovat saavuttaneet merkittäviä edistysaskeleita sikojen genomien muokkaamisessa, jotta niiden solut olisivat yhteensopivia ihmiskehon kanssa. Terve sydän epätoivoisesti tarvitsevalle potilaalle saattaisi jonain päivänä olla peräisin siasta.

”Yhden geenin muuttaminen siassa on suhteellisen mahdollista, mutta monien kymmenien geenien muuttaminen – mikä tässä tapauksessa on aivan selvästi minimi – hyödyttää CRISPR:ää”, Church sanoi. Ksenotransplantaatio on hänen mukaansa ”yksi harvoista” suurista haasteista (muun muassa geeniajot ja sukupuuttoon kuolemisen estäminen), ”jotka todella vaativat CRISPR:n tehoa.”

Hyvittääkseen turvallisten ja tehokkaiden solujen, kudosten ja elinten kehittämistä tulevia lääketieteellisiä elinsiirtoja varten ihmispotilaille Harvardin teknologiakehitystoimisto on nyt myöntänyt teknologialisenssin Cambridgen biotekniikka-alan aloittelevalle eGenesis-yritykselle.

Christ Churchin ja entisen HMS:n tohtoriopiskelijan, tohtoriopiskelijan, Luhan Yangin, vuonna 2015 perustama eGenesis kertoi viime vuonna hankkineensa 38 miljoonaa dollaria edistyäkseen tutkimuksessaan. Ainakin kahdeksan Church Labin entistä jäsentä – harjoittelijoita, tohtoriopiskelijoita, väitöskirjatutkijoita ja vierailevia tutkijoita – on jatkanut tieteellistä uraansa yrityksen työntekijöinä.

”Church Lab on tunnettu hellittämättömästä pyrkimyksestään tieteellisiin saavutuksiin, jotka ovat niin kunnianhimoisia, että ne vaikuttavat epätodennäköisiltä – ja todellakin sen menestystilastoista”, sanoi Harvardin teknologiakehityksen johtava johtaja ja vanhempi apulaisproviisori Isaac Kohlberg. ”George ansaitsee tunnustusta myös kyvystään herättää intohimoa ja kasvattaa vahvaa yrittäjähenkeä lahjakkaassa tutkimusryhmässään.”

Harvard OTD:n lisenssi kattaa tehokkaan joukon HMS:ssä ja Wyss-instituutissa kehitettyjä perimänmuokkaustekniikoita, mukaan luettuna pääsy perustavanlaatuiseen teollis- ja tekijänoikeuteen, joka liittyy Yangin ja tohtori Prashant Malin johtaman Churchin laboratorion vuonna 2012 tekemään läpimurtoon CRISPR:n käytöstä ihmissolujen perimän muokkaamisessa. Mukana ovat myös myöhemmät innovaatiot, jotka mahdollistivat useiden geenien tehokkaan ja tarkan samanaikaisen muokkaamisen. Lisenssi on eGenesiksen yksinoikeus, mutta se rajoittuu ksenotransplantaation alaan.

Voisivatko nämä teknologiat auttaa tuomaan hengenpelastavia kudoksia ja elimiä niitä tarvitseville potilaille? Yhdysvaltain terveysministeriön elinhankinta- ja elinsiirtoverkosto (U.S. Department of Health and Human Services’ Organ Procurement and Transplantation Network) seuraa tilastoja. Yhdysvalloissa noin 114 000 ihmistä on elinsiirtojen jonotuslistalla. Väestöstä vain kolme ihmistä 1 000:sta kuolee siten, että heidän elimensä voitaisiin luovuttaa – jos he olisivat rekisteröityjä luovuttajia. Samaan aikaan joka päivä 20 odotuslistalla olevaa ihmistä kuolee odottaessaan.

Näkymät elävien, ei-ihmisen elinten käyttämisestä ja huoli kudoksissa olevien tai mahdollisesti ihmisen geneettisen materiaalin kanssa muodostuvien taudinaiheuttajien tarttuvuudesta ovat saaneet elintarvike- ja lääkeviraston (Food and Drug Administration, FDA) antamaan yksityiskohtaisia ohjeita ksenotransplantaatioiden tutkimus- ja kehittämistoiminnasta 1990-luvun puolivälistä lähtien. Sikojen kohdalla ensisijainen huolenaihe on ollut se, että sikojen endogeeniset retrovirukset (PERV), eläinten perimässä olevat mahdollisesti patogeenisen DNA:n säikeet, saattavat tarttua ihmispotilaisiin ja lopulta aiheuttaa sairauksia.

Tässä Churchin laboratorion CRISPR-asiantuntemus on mahdollistanut merkittävän edistyksen. Vuonna 2015 laboratorio julkaisi Science-lehdessä tärkeitä tuloksia, joissa se osoitti onnistuneesti, että genomitekniikan avulla pystyttiin eliminoimaan kaikki 62 PERV:ää sian soluista. Myöhemmässä uutisoinnissa Science kutsui sitä ”tähän mennessä laajimmaksi CRISPR-editointitempaukseksi.”

Kirkon laboratorio tunnetaan väsymättömästä tavoittelustaan tavoitella tieteellisiä saavutuksia, jotka ovat niin kunnianhimoisia, että ne vaikuttavat epätodennäköisiltä – ja tosiaankin sen onnistumisista.

Vuonna 2017 Church ja Yang menivät Harvardin, muiden yliopistojen ja eGenesiksen yhteistyökumppaneiden kanssa pidemmälle. Julkaisemalla jälleen Science-lehdessä he vahvistivat ensimmäisen kerran aiempien tutkijoiden pelot: sian solut voivat itse asiassa välittää PERV:iä ihmissoluihin, ja nämä ihmissolut voivat jakaa niitä muiden, altistumattomien ihmissolujen kanssa. (Vielä ei tiedetä, missä olosuhteissa nämä PERV:t voivat aiheuttaa sairauksia). Samassa artikkelissa he korjasivat ongelman ja ilmoittivat 37 PERV-vapaan sian alkionmuodostuksesta ja syntymästä.

”Kokonaisuutena nämä innovaatiot olivat tyrmääviä”, sanoi Vivian Berlin, OTD:n liiketoiminnan kehittämisjohtaja, joka hallinnoi suurimman osan Harvardin biotieteiden immateriaalioikeuksien kaupallistamisstrategiaa. ”Se oli perusta, jonka he tarvitsivat vakuuttaakseen sekä tiedeyhteisön että sijoittajayhteisön siitä, että ksenotransplantaatiosta voisi tulla todellisuutta.”

”Satojen testien jälkeen tämä oli kriittinen virstanpylväs eGenesikselle – ja koko alalle – ja se edusti keskeistä askelta kohti turvallista elinsiirtoa sioista”, sanoi eGenesiksen väliaikainen toimitusjohtaja Julie Sunderland. ”Tämän tutkimuksen pohjalta toivomme voivamme jatkaa tieteen edistämistä ja mahdollisuuksia tehdä ksenotransplantaatiosta turvallinen ja rutiininomainen lääketieteellinen toimenpide.”

Tarina ei kuitenkaan ole ohi; jäljellä on vielä immunologinen haaste, joka eGenesiksen on ratkaistava. Mahdollisuus, että potilaan elimistö suorastaan hylkii siirrettyä kudosta, on jarruttanut monia aiempia ksenotransplantaatioyrityksiä kautta historian. Churchin mukaan on tehtävä lukuisia geneettisiä muutoksia, jotta sikojen elimet olisivat täysin yhteensopivia ihmispotilaiden kanssa. Näitä ovat muun muassa muokkaukset useisiin immuunitoimintoihin, hyytymistoimintoihin, komplementteihin ja sokereihin sekä PERV:iin.

”Suoran elinsiirron kokeilu epäonnistui lähes välittömästi, muutamassa tunnissa, koska solujen pinnalla olevissa hiilihydraateissa, erityisesti alfa-1-3-galaktoosissa, on valtava yhteensopimattomuus, joten se oli este”, Church selitti. ”Kun tämä geeni poistetaan, mikä voidaan tehdä tavanomaisilla menetelmillä, hylkiminen tapahtuu silti melko nopeasti, koska monet muut osatekijät ovat yhteensopimattomia. Niistä jokaisesta on huolehdittava, eikä kaikissa ole kyse vain asioiden poistamisesta – jotkut niistä on inhimillistettävä. Siihen liittyy paljon hienovaraisuutta, jotta saadaan aikaan normaali sian alkionmuodostus, mutta ei hyljeksintää.”

”Kaiken yhdistäminen yhdeksi paketiksi on haastavaa”, hän lisäsi.”

Lyhyesti sanottuna, se on CRISPR:n seuraava suuri haaste.”