Esittely
Vaikean akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen 2-infektioiden (SARS-CoV-2) aiheuttama vuoden 2019 koronavirustautien (COVID-19) pandemia on johtanut siihen, että potilaat, joilla on vakava akuutti hengitystieoireyhtymä (SARS-CoV-2-infektio), ovat saaneet aikaan11.8 miljoonaan vahvistettuun tapaukseen ja >545 000 kuolemantapaukseen maailmanlaajuisesti 9. heinäkuuta 2020 mennessä.1 Potilaat, joilla on ennestään sydän- ja verisuonitauteja, ovat erityisen riskialttiita, ja heidän ennusteensa on huono.2 Koska ACE2 (angiotensiinikonvertaasientsyymi 2) – SARS-COV23:n sitoutumis- ja internalisaatioreseptori – ilmentyy voimakkaasti keuhkoissa, sydämessä ja sydän- ja verisuonijärjestelmässä, sydän on kohde-elin, joka on altis virusperäisille ja immuunivälitteisille vammoille.2,4,5 Uudet tiedot viittaavat siihen, että sydänvaurio, joka ilmenee sydämen biomarkkereiden kohoamisena, havaitaan suurella osalla COVID-19-potilaista ja että se on yhteydessä epäsuotuisaan lopputulokseen ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen.6,7 Sitä, miten hyödyllisiä sydämen biomarkkerit ovat COVID-19:n ennusteessa ja miten näitä merkkiaineita hyödynnetään, ei ole kuitenkaan määritetty tarkasti. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää sydänspesifisten vaurio- tai rasitusbiomarkkereiden merkitys ja niiden tarkka yhteys COVID-19-kuolleisuuteen, määrittää niiden käyttö kuolemanriskin ennusteellisessa arvioinnissa ja hahmotella sydänbiomarkkereiden nousun suhdetta muihin tulehdusmarkkereihin potilailla, joilla on diagnosoitu COVID-19.
Methods
Data, Materials, and Code Disclosure Statement
Tämän tutkimuksen tuloksia tukevat tiedot ovat saatavissa vastaavalta kirjoittajalta perustellusta pyynnöstä.
Tutkimusasetelma ja osallistujat
Tämässä retrospektiivisessä monikeskuksisessa kohorttitutkimuksessa oli mukana potilaita, joilla oli diagnosoitu COVID-19 ja jotka otettiin vastaan yhdeksään sairaalaan Hubein maakunnassa, Kiinassa, 31. joulukuuta 2019 – 4. maaliskuuta 2020. COVID-19-diagnoosi vahvistettiin vähintään yhdellä tai molemmilla kriteereillä, jotka koskivat rintakehän tietokonetomografian ilmenemismuotoja ja käänteistä transkriptio-polymeraasiketjureaktiota, Kiinan kansallisen terveyskomission julkaiseman uuden koronaviruskeuhkokuumeen ehkäisy- ja valvontaohjelman (viides painos) ja Maailman terveysjärjestön väliaikaisten ohjeiden mukaisesti.8,9 Tutkimusasetelma ja -käytännöt hyväksyttiin keskushallintoon kuuluvissa eettisissä toimikunnissa, ja kaikki yhteistyösairaalat hyväksyivät tutkimusprotokollan paikallisissa eettisissä toimikunnissa tai hyväksyivät hyväksynnän keskushallintoon kuuluvalta eettiseltä komitealta. Kukin osallistuvien sairaaloiden eettinen toimikunta luopui yksittäisen potilaan tietoon perustuvasta suostumuksesta.
Lisääntyneiden sydänvauriomarkkereiden ja COVID-19:n aiheuttaman kokonaiskuoleman riskin välisiä yhteyksiä koskevaa analyysia varten tähän tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, joilla oli diagnosoitu COVID-19 ja joilla oli saatavissa korkean herkkyyden sydäntroponiini I:tä (hs-cTnI) tai CK:ta (kreatiinifosfokinaasia) -MB:tä tutkimukseen otettaessa. Tutkimuksesta suljettiin pois osallistujat, jotka olivat iältään <18 tai >75 vuotta, joilla ei ollut täydellisiä sähköisiä potilastietoja siirtämisen vuoksi tai jotka olivat raskaana. Ensisijainen päätetapahtuma oli 28 päivän kokonaiskuolleisuus, ja sairaalahoitoon tulon ajankohdaksi määriteltiin päivä 0. Seerumin sydänlihaksen merkkiainepitoisuuksien ja muiden biokemiallisten merkkiaineiden nousu määriteltiin normaalin ylärajan (ULN) ylittäväksi paikallisten sairaalakriteerien mukaisesti. Sydänvauriotila määriteltiin seerumin hs-cTnI- tai CK-MB-tasoksi, joka ylitti ULN-arvon. Tutkimusvälineiden, laboratoriotekniikoiden ja regenttien vaihtelun vuoksi eri sairaalapaikkakunnilla käytettiin erilaisia ULN-arvoja. Tarkkuuden ja laajan sovellettavuuden takaamiseksi sydänvaurion biomarkkerien tasot normalisoitiin ja analysoitiin suhteellisina arvoina niiden paikallisiin ULN-arvoihin nähden.
Tiedonkeruu
Demografiset tiedot, olemassa olevat liitännäissairaudet, kliiniset ominaisuudet, rintakehän tietokonetomografian röntgentutkimustiedot, laboratoriotutkimustiedot ja kliiniset tulokset kerättiin sähköisistä sairauskertomustiedoista. Kliiniset ominaisuudet, mukaan lukien syke, hengitystaajuus, kuume, yskä ja hengenahdistus sisäänottohetkellä, analysoitiin. Laboratoriomittaukset, mukaan lukien neutrofiilien määrä, CRP (C-reaktiivinen proteiini), sydämen biomarkkerit (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP tai BNP , MYO ja CK) ja tulehduksellinen sytokiini IL (interleukiini)-6 sairaalaan tullessa ja sairaalahoidon aikana, poimittiin ja analysoitiin. Yksi- ja molemminpuolinen keuhkovaurion tila saatiin tietokonetomografiakuvista. Mukana olevien osallistujien henkilökohtaiset tunnisteet anonymisoitiin ensin ja korvattiin tutkimustunnuksella ennen tietojen keräämistä. Kaikki kliiniset tiedot tarkistettiin ja varmennettiin yksilöllisesti kokeneista lääkäreistä koostuvan ryhmän toimesta, joka oli sokkoutettu potilaan tunnistamiselle.
Tilastollinen analyysi
Tämän tutkimuksen tiedot analysoitiin käyttämällä R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Itävalta) ja SPSS Statistics (versio 23.0; IBM, Armonk, NY). Sydänlihaksen merkkiainetasojen (normalisoitu ULN:ään) jakautuminen iän ja sukupuolen mukaan näytettiin kernelin tiheysestimointia käyttäen. Sydänlihaksen merkkiainetasojen dynaaminen muutos potilaiden kumulatiivisissa osuuksissa luotiin ja tasoitettiin paikallisesti painotetulla regressiolla ja tasoittavilla hajontakuvioilla. Akaiken informaatiokriteerin pisteet ja P-arvot laskettiin yksimuuttujaisella logistisella regressioanalyysillä muuttujien yhteyksien arvioimiseksi COVID-19:n 28 päivän kokonaiskuoleman kanssa, ja niitä tarkasteltiin monimuuttujaisella Cox-analyysillä mallin laadun arvioimiseksi. Sekavaikutteinen Cox-mallianalyysi tehtiin sydänlihaksen lähtötilanteen merkkiainetasojen ja COVID-19:n ensisijaisen päätetapahtuman riskin välisen yhteyden määrittämiseksi käsittelemällä paikkaa satunnaisvaikutuksena. Sekavaikutusmallissa laskettiin vaarasuhteet (HR) ja 95 prosentin luottamusväli (CI). Monimuuttujakorjaus sisälsi iän, sukupuolen ja olemassa olevat liitännäissairaudet (diabetes mellitus, verenpainetauti, sepelvaltimotauti ja aivoverisuonitauti). Kaplan-Meier-menetelmää käytettiin vertaamaan kumulatiivista eloonjäämisaikaa niiden osallistujien välillä, joiden sydänlihaksen merkkiainepitoisuudet olivat normaalit tai kohonneet, ja niiden välillä, joiden sydänlihaksen merkkiainepitoisuudet olivat alle tai yli raja-arvojen. Vastaanottajan toimintaominaisuuksien analyysi suoritettiin, jotta voitiin arvioida sydänlihasvaurio-parametrien kohonneiden tasojen kokonaissuorituskykyä kuolleisuusriskin tunnistamisessa COVID-19-potilailla. Kunkin merkkiainetason suorituskyvyn arvioimiseksi laskettiin vastaanottimen käyttöominaiskäyrän alapuolinen pinta-ala (AUC). Kaksipuolinen α-virhe <0,05 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi.
Tulokset
Osallistujat ja kliiniset ominaisuudet
Tutkimukseen rekrytoitiin alun perin yhteensä 7106 osallistujaa, joilla oli diagnosoitu COVID-19 ja jotka oli otettu hoitoon yhdeksään sairaalaan Hubein maakunnassa Kiinassa. Näistä 277 tapausta suljettiin pois sairaaloiden välisen siirron aikana puutteellisten sähköisten potilastietojen vuoksi, 767 potilasta suljettiin pois tutkimusasetelman ikärajoituksen vuoksi (>75 tai <18 vuotta) ja 29 tapausta suljettiin pois raskauden vuoksi. Jäljelle jääneistä potilaista 3219 osallistujasta oli mitattu CK-MB- tai hs-cTnI-tasot, kun taas 2814 tapauksessa niitä ei ollut mitattu. Näiden potilaiden kliiniset oireet, perussairaudet, laboratoriotiedot ja lopputulokset on esitetty taulukossa 1 ja taulukossa S1 Data Supplementissa. Verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut sydänvaurion biomarkkerin mittausta, potilaat, joilla oli biomarkkerin arvoja, olivat iäkkäämpiä (mediaani-ikä 57 vs. 54 vuotta), ja heillä oli enemmän jo olemassa olevia liitännäissairauksia ja vakavampia oireita (taulukot S1 ja S2). Hs-cTnI:n, CK-MB:n, (NT-pro)BNP:n (BNP tai NT-proBNP), CK:n ja MYO:n nousun frekvenssit olivat 6,5 %, 5,1 %, 12,9 %, 12,1 % ja 12,0 % niiden potilaiden joukossa, joilla oli käytettävissä sydänvammabiomarkkeriarvoja. Laboratoriotutkimusten tarkat arvot ja normaalialueet potilailla, joilla oli ja joilla ei ollut sydänlihaksen biomarkkerimittauksia, on esitetty taulukoissa S2 ja S3.
| Parametrit | biomarkkereiden kanssa (n=3219) | biomarkkereiden kanssa (n=2814) | P-arvo | |
|---|---|---|---|---|
| Aika, v; mediaani (IQR) | 57 (45-66) | 54 (42-64) | <0.001 | |
| Miehet, n (%) | 1535 (47.7) | 1324 (47.1) | 0.640 | |
| Naiset, n (%) | 1684 (52.3) | 1490 (53.0) | 0.640 | |
| Syketaajuus, bpm; mediaani (IQR) | 84 (78-95) | 80 (76-92) | <0.001 | |
| Hengitystaajuus, bpm; mediaani (IQR) | 20 (19-21) | 20 (18-21) | 0.039 | |
| SBP>140, mmHg; n/N (%) | 543/2753 (19.7) | 358/2224 (16.1) | 0.001 | |
| Kuume, n (%) | 2332 (72.4) | 1970 (70.0) | 0.039 | |
| Yskä, n (%) | 2118 (65.8) | 1815 (64.5) | 0.304 | |
| Dyspnea, n (%) | 650 (20.2) | 432 (15.4) | <0.001 | |
| Sairaudet | ||||
| Verenpainetauti, n (%) | 895 (27.8) | 634 (22.5) | <0.001 | |
| Diabetes mellitus, n (%) | 413 (12.8) | 256 (9.1) | <0.001 | |
| Sepelvaltimotauti, n (%) | 206 (6.4) | 100 (3.6) | <0.001 | |
| Aivoverisuonisairaus, n (%) | 74 (2.3) | 37 (1.3) | 0.006 | |
| Radiologiset ominaisuudet | ||||
| Yksipuolinen keuhkoleesio, n/N (%) | 292/2995 (9.8) | 298/2564 (11.6) | 0.027 | |
| Kahdenvälinen keuhkoleesio, n/N (%) | 2558/2995 (85.4) | 2057/2564 (80.2) | <0.001 | |
| Laboratoriotutkimukset | ||||
| Hs-cTnI nousu, n/N (%) | 95/1462 (6.5) | … | … | |
| CK-MB nousu, n/N (%) | 158/3120 (5.1) | … | … | |
| BNP:n tai NT-proBNP:n nousu, n/N (%) | 213/1650 (12.9) | 69/336 (20.5) | <0.001 | |
| CK:n nousu, n/N (%) | 307/2534 (12.1) | 61/645 (9.5) | 0.070 | |
| MYO-lisäys, n/N (%) | 228/1895 (12.0) | 9/57 (15.8) | 0.516 | |
BNP tarkoittaa aivojen natriureettista peptidiä; CK, kreatiinifosfokinaasi; COVID-19, coronavirus tauti 2019; hs-cTnI, korkean herkkyyden sydäntroponiini I; IQR, interkvartiiliväli; MYO, myoglobiini; NT-proBNP, N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi; ja SBP, systolinen verenpaine.
Itä- ja sukupuolispesifisten sydänlihaksen biomarkkeriprofiilien jakauma suhteessa ULN:n jakaumaan esittelyhetkellä analysoitiin ja esitettiin ytimen tiheysdiagrammeina (kuva S1). Ikäryhmät jaettiin 18-44, 45-59 ja 60-75 vuoteen. CK-MB:n, CK:n ja MYO:n jakaumat osoittivat korkeampia tasoja miehillä kuin naisilla kaikissa kolmessa ikäryhmässä, kun taas hs-cTnI:n ja (NT-pro)BNP:n jakaumat olivat vertailukelpoisia mies- ja naispuolisten potilaiden välillä vastaanottohetkellä.
Sydämen biomarkkereiden yhteys COVID-19:n 28 päivän kuolleisuuteen
Voidaksemme arvioida COVID-19:n lopputulosten ja kovariaattien, mukaan lukien sydänvauriomarkkerit, välisiä assosiaatioita suoritimme yksimuuttujaisen logistisen regressioanalyysin, jossa laskettiin Akaiken informaatiokriteeri ja P-arvot. Erityisesti kaikki viisi sydänlihaksen biomarkkeria (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK ja MYO) olivat merkitsevästi yhteydessä COVID-19:n 28 päivän kokonaiskuolleisuuteen (taulukko S4).
Arvioidaksemme kunkin sydänlihaksen merkkiaineen laboratoriossa määritellyn ULN-arvon ylittävän kohoamisen yhteyttä ensisijaiseen päätetapahtumapisteeseen, joka oli kokonaiskuolleisuuteen 28 päivää sairaalaan pääsyn jälkeen, suoritimme sekavaikutusperusteisen Cox-mallianalyysin, jossa käytettiin satunnaistoimintatapahtumana sairaalahoitopaikkaa. Monimuuttujakorjaukset sisälsivät iän, sukupuolen ja samanaikaiset liitännäissairaudet (verenpainetauti, diabetes mellitus, sepelvaltimotauti ja aivoverisuonisairaus). Taulukossa 2 esitetään COVID-19:n 28 päivän kokonaiskuolleisuuden ja poikkeavan kohonneen hs-cTnI:n, CK-MB:n, NT-proBNP:n, CK:n ja MYO:n 28 päivän kokonaiskuolleisuuden yhteyksien oikaistut HR:t ja 95 prosentin CI:t. Korkein korjattu HR oli hs-cTnI:n kohoaminen, 7,12 ( P<0,001), ja seuraavina olivat (NT-pro)BNP, 5,11 ( P<0,001), CK-MB, 4,86 ( P<0,001), ja MYO, 4,50 ( P<0,001). Kokonais-CK:n – paljon epäspesifisemmän sydänbiomarkkerin – oikaistu HR oli 3,56 ( P<0,001).
| Crude | Malli 1 | |||
|---|---|---|---|---|
| HR (95 %:n CI) | P-arvo | HR (95 %:n CI) | P-arvo | |
| Hs-cTnI | 9.59 (6.36-14.47) | <0.001 | 7.12 (4.60-11.03) | <0.001 |
| CK-MB | 5.30 (3.71-7.59) | <0.001 | 4.86 (3.33-7.09) | <0.001 |
| (NT-pro)BNP | 5.62 (3.99-7.93) | <0.001 | 5.11 (3.50-7.47) | <0.001 |
| CK | 4.31 (3.13-5.92) | <0.001 | 3.56 (2.53-5.02) | <0.001 |
| MYO | 6.84 (4.95-9.45) | <0.001 | 4.50 (3.18-6.36) | <0.001 |
Malli 1: Mukautettu iän, sukupuolen ja samanaikaisten sairauksien (diabetes mellitus, verenpainetauti, sepelvaltimotauti ja aivoverisuonitauti) suhteen. CK tarkoittaa kreatiinifosfokinaasia, COVID-19, koronavirustauti 2019, HR, riskisuhde, hs-cTnI, korkean herkkyyden sydäntroponiini I, MYO, myoglobiini ja (NT-pro)BNP, N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi tai aivojen natriureettinen peptidi.
Kaplan-Meierin käyrät osoittivat, että potilailla, joiden hs-cTnI-, CK-MB-, (NT-pro)BNP-, CK- ja MYO-pitoisuudet olivat suurentuneet, oli merkitsevästi heikompi eloonjäämisnopeus kuin potilailla, joiden pitoisuudet olivat normaalit (kuva 1). Kaplan-Meierin käyrät osoittivat, että kuolleisuuskäyrät erosivat varhain toisistaan niiden potilaiden välillä, joilla oli kohonneita, ULN-arvon ylittäviä ottobiomarkkerien arvoja, ja niiden välillä, joilla oli normaalit arvot, mikä korostaa kuoleman nopeaa alkamista COVID-19-potilaiden korkean riskin ryhmässä. Tämä oli erityisen selvää sydänspesifisten biomarkkereiden, kuten hs-cTnI:n, CK-MB:n ja (NT-pro)BNP:n osalta.
Kuva 1. COVID-19-potilaiden eloonjäämisprofiilit sydänbiomarkkereiden mukaan jaoteltuna. Kaplan-Meierin käyrät, jotka osoittavat kumulatiivisen eloonjäämisajan koronavirustauti 2019 (COVID-19) -potilailla, joilla oli kohonnut tai normaali sydämen korkean herkkyyden troponiini I:n (hs-cTnI; A), CK:n (kreatiinifosfokinaasi)-MB:n (B), (NT-pro)BNP:n (N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi tai aivojen natriureettinen peptidi; C), MYO:n (myoglobiini; D) ja CK:n (E) pitoisuuksien nousu 28 d:n seurantatutkimuksen aikana. Sydänlihaksen merkkiaineen nousu edustaa normaalin ylärajan (ULN) ylittävää tasoa. HR tarkoittaa riskisuhdetta.
Vertailtuna potilaisiin, joilla ei ollut käytettävissä sydänlihaksen biomarkkereita, potilailla, joilla oli mitattuja sydänvaurion merkkiaineita, oli korkeampi 28 vuorokauden kokonaiskuoleman ja akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (Acute Respiratory Distress Syndrome), sydämen vajaatoiminnan (Heart Failure), disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (disseminated Intravaskular Coagulation (DIC)), Sepsiksen (Sepsis) tai usean eri elimen vajaatoiminnan (Multi Organ Failure) ja akuutin munuaisten toiminnanvajauksen (Akuutti munuaisten vajaatoiminta) esiintyvyys (taulukko S5). Näiden kahden alaryhmän välillä ei kuitenkaan ollut merkittäviä eroja tärkeimmissä kuolinsyissä (taulukko S6). Nämä tiedot viittasivat siihen, että sydänvauriomarkkerit saattaisivat herkästi reagoida SARS-CoV-2-infektioon tai infektioon liittyviin lopputuloksiin.
Sydänvauriobiomarkkereiden ennusteellinen suorituskyky 28 päivän kokonaiskuolleisuuden ennustamisessa COVID-19:ssä
Vertaillaksemme kunkin biomarkkerin suhteellista tarkkuutta, herkkyyttä, spesifisyyttä sekä positiivista ja negatiivista ennustearvoa laboratorion määrittelemien ULN-arvojen perusteella analysoitiin kunkin markkerin ennusteellista suorituskykyä. Vastaanottimen käyttöominaiskäyrää käytettiin osoittamaan kunkin sydänbiomarkkerin kyky korkean COVID-19-kuolleisuusriskin erottelussa, joka kvantifioitiin AUC:na. MYO:n – joka on sydänvaurion varhaisen vapautumisen biomarkkeri – lisääntyminen osoitti korkeinta yleistä suorituskykyä (AUC, 0,83 ) COVID-19-kuolleisuusriskin ennustamisessa, ja seuraavina olivat (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ) ja CK-MB (AUC, 0,71 ). CK:n suorituskyky oli heikoin (AUC, 0,67 ; taulukko 3; kuva S2). On hyödyllistä huomata, että yleiset negatiiviset ennustearvot ovat kaikkien näiden biomarkkereiden osalta tasaisen korkeat, yli 96 % kaikkien arvioitujen osalta.
Laboratorion standardiraja-arvo ULN määritellään yleensä biomarkkerin jakauman 99. ylemmäksi prosenttipisteeksi normaaliväestössä. Tietomme kuitenkin osoittivat, että biomarkkerijakaumaan ja vastaanottimen käyttöominaiskäyrään perustuva operatiivinen raja-arvo olisi määriteltävä uudelleen kullekin biomarkkerille biomarkkereiden ennusteherkkyyden parantamiseksi. Itse asiassa hs-cTnI:n, CK-MB:n, (NT-pro)BNP:n, CK:n ja MYO:n operatiiviset raja-arvot COVID-19-kuolleisuuden ennustamisessa olivat huomattavasti alhaisemmat, ja ne laskettiin 49,0 %:n, 49,1 %:n, 18,9 %:n, 44,8 %:n ja 49,8 %:n suuruisiksi niiden ULN-arvoista. Erityisesti näiden sydänlihasmarkkerien raja-arvojen käyttäminen tässä riskinennustemallissa paransi tasapainotettua tarkkuutta verrattuna nykyisin suositeltuihin ULN-arvoihin (0,77 vs. 0,66 hs-cTnI:n osalta, 0,66 vs. 0,59 CK-MB:n osalta, 0,75 vs. 0,66 (NT-pro)BNP:n osalta, 0,75 vs. 0,69 MYO:n osalta ja 0,64 vs. 0,69 MYO:n osalta).63 CK:n osalta) kuin käyttämällä laboratoriossa määriteltyjä nykyisiä ULN-arvoja (taulukko 3; taulukko S7).
Näin ollen potilailla, joiden biomarkkeripitoisuudet olivat kunkin uudelleenkalibroidun raja-arvon yläpuolella, oli merkitsevästi korkeampi riski 28 päivän kokonaiskuolleisuuteen COVID-19:stä verrattuna raja-arvojen alapuolella oleviin potilaisiin (kuva S3). Kun ikä, sukupuoli ja liitännäissairaudet oli korjattu sekavaikutteisessa Cox-mallissa ja sairaalapaikkaa käsiteltiin satunnaisvaikutuksena, potilailla, joiden sydänlihaksen biomarkkerit olivat koholla uusien raja-arvojen yläpuolella, oli merkittävästi korkeampi kuolleisuusriski kuin potilailla, joiden biomarkkeripitoisuudet olivat raja-arvojen alapuolella, ja korjattu HR oli 10.68 ( P<0.001) hs-cTnI:lle, 3.63 ( P<0.001) CK-MB:lle, 12.01( P<0.001) (NT-pro)BNP:lle, 2.7 ( P<0.001) CK:lle ja 5.00 ( P<0.001) MYO:lle (taulukko S8).
Mahdollisen valintaharhan käsittelemiseksi mukautimme edelleen taudin vaikeusasteeseen liittyvät epätasapainomuuttujat (CRP:n nousu, neutrofiilien määrän nousu, lymfosyyttien määrän lasku, d-dimeerin nousu ja Spo2 <95 %) potilaiden välillä, joilla oli tai joilla ei ollut lisääntyneitä sydämen vaurioitumisen merkkiaineita raja-arvot ylittävällä tavalla, seka-vaikutusperusteisessa Cox-mallissa. Tulokset osoittivat, että lisääntynyt hs-cTnI (korjattu HR, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (korjattu HR, 2,17 ; P<0,001), CK (korjattu HR, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (korjattu HR, 5.67 ; P<0.001) ja MYO (korjattu HR, 2.74 ; P<0.001) olivat edelleen merkitsevästi yhteydessä COVID-19:n korkeampaan kokonaiskuolleisuuden riskiin (taulukko S8). Raakamallin ja oikaistun analyysimallin Akaike-informaatiokriteerin arvot oli esitetty taulukossa S9, joista iän, sukupuolen ja liitännäissairauksien suhteen oikaistun mallin Akaike-informaatiokriteerin arvot olivat suhteellisen alhaiset kunkin sydänlihasmarkkerin osalta.
Toimme lisäksi alaryhmien herkkyysanalyysin käyttämällä potilaita kohteissa 1, 2, 3 ja 6, joissa suhteellisen suurella osalla potilaista oli mitattu CK-MB tai hs-cTnI (70,0 % kohteissa 1 ja 2, 82,8 % kohteessa 3 ja 68,3 % kohteessa 6). Sekavaikutteisessa Cox-mallissa iän, sukupuolen ja samanaikaisten liitännäissairauksien huomioon ottamisen jälkeen merkittävät yhteydet lisääntyneiden sydänvauriobiomarkkereiden ja suuremman COVID-19-kuolleisuusriskin välillä säilyivät edelleen: hs-cTnI:n korjattu HR oli 4,42 ( P<0,001), 2.98 ( P<0.001) CK-MB:n osalta, 5.46 ( P<0.001) (NT-pro)BNP:n osalta, 1.57 ( P=0.048) CK:n osalta ja 2.92 ( P<0.001) MYO:n osalta.
Toisessa herkkyysanalyysissä jätimme pois potilaat, joilla oli akuutti sydäninfarkti, sydänsairaushistoriaan liittyvien potentiaalisten sekoittavien tekijöiden vähentämiseksi. Iän, sukupuolen ja liitännäissairauksien säätämisen jälkeen kohonnut CK-MB (korjattu HR, 4,39 ; P<0,001), hs-cTnI (korjattu HR, 6,95 ; P<0,001), CK (korjattu HR, 3,45 ; P<0.001), (NT-pro)BNP (korjattu HR, 4,88 ; P<0,001) ja MYO (korjattu HR, 4,20 ; P<0,001) olivat edelleen merkitsevästi yhteydessä COVID-19:n korkeampaan kokonaiskuolleisuusriskiin tässä alakohortissa.
Mikä vielä tärkeämpää, potilailla, joiden sydämen biomarkkeripitoisuudet vaihtelivat äskettäin vahvistettujen raja-arvojen ja laboratorion viite-ULN-arvojen välillä, oli edelleen merkittävästi alhaisempi prosentuaalinen eloonjäämisosuus kuin potilailla, joiden markkeripitoisuudet olivat äskettäin vahvistettujen raja-arvojen alapuolella (kuva 2). Niiden potilaiden, joiden sydänbiomarkkerit olivat raja-arvojen ja ULN-arvojen välillä, 28 päivän kokonaiskuoleman oikaistu HR oli 8,54 ( P<0,001) hs-cTnI:n osalta, 2,87 ( P<0.001) CK-MB:n osalta, 8,70 ( P<0,001) (NT-pro)BNP:n osalta, 3,55 ( P<0,001) MYO:n osalta ja 1,71 ( P=0,009) CK:n osalta verrattuna niihin potilaisiin, joiden merkkiainetasot olivat raja-arvojen alapuolella (taulukko 4). Tämä tarkoittaa, että potilailla, joiden biomarkkeripitoisuudet ovat jopa raja-arvoja (ULN:n ja äskettäin vahvistettujen raja-arvojen välillä), kuten tässä tutkimuksessamme on määritelty, saattaa silti olla suurempi 28 päivän kuolleisuuden riski.
| Parametrit | Hs-cTnI | CK-MB | (NT-pro)BNP | CK | MYO | CRP | D-Dimer | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | 1462 | 3120 | 1650 | 2534 | 1895 | 1489 | 1913 | |
| kuolleisuus | 98 | 178 | 133 | 163 | 148 | 123 | 154 | 154 |
| AUC (95 %:n CI) | 0.78 (0.73-0.84) | 0.71 (0.67-0.75) | 0.81 (0.78-0.85) | 0.67 (0.62-0.72) | 0.83 (0.80-0.86) | 0.81 (0.77-0.85) | 0.81 (0.77-0.84) | |
| Cutoff (suhteessa ULN:ään) | 0.490 | 0.491 | 0.189 | 0.448 | 0.498 | 6.545 | 1.126 | |
| Tarkkuus, % (95 %:n CI) | 89.19 (87.49-90.74) | 71.19 (69.56-72.77) | 61.45 (59.06-63.81) | 64.25 (62.34-66.11) | 75.57 (73.57-77.49) | 67.49 (65.05-69.87) | 72.45 (70.39-74.44) | |
| Sensitiivisyys, % | 63.27 | 60.67 | 91.73 | 64.42 | 75.00 | 81.30 | 74.68 | |
| Spesifisyys, % | 91.06 | 71.82 | 58.80 | 64.24 | 75.62 | 66.25 | 72.26 | |
| PPV | 0.34 | 0.12 | 0.16 | 0.11 | 0.21 | 0.18 | 0.19 | |
| NPV | 0.97 | 0.97 | 0.99 | 0.96 | 0.97 | 0.98 | 0.97 | |
| Tasapainotettu tarkkuus | 0.77 | 0.66 | 0.75 | 0.64 | 0.75 | 0.74 | 0.73 |
AUC tarkoittaa vastaanottimen käyttöominaiskäyrien alapuolella olevaa pinta-alaa; CK, kreatiinifosfokinaasi; COVID-19, koronavirustauti 2019; CRP, C-reaktiivinen proteiini; hs-cTnI, korkean herkkyyden sydäntroponiini I; MYO, myoglobiini; NPV, negatiivinen ennustearvo; (NT-pro)BNP, N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi tai aivojen natriureettinen peptidi; PPV, positiivinen ennustearvo; ja ULN, normaalin yläraja.
| Crude | Malli 1 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| HR (95 % CI) | P Value | HR (95 % CI) | P Value | ||
| Hs-cTnI | |||||
| ≤Cutoff | Referenssi | Referenssi | |||
| Cutoff-ULN | 11.33 (6.84-18.77) | <0.001 | 8.54 (4.99-14.63) | <0.001 | |
| >ULN | 15.50 (9.76-24.61) | <0.001 | 12.85 (7.79-21.19) | <0.001 | |
| CK-MB | |||||
| ≤Cutoff | Referenssi | Referenssi | |||
| Cutoff-ULN | 2.67 (1.92-3.72) | <0.001 | 2.87 (1.99-4.14) | <0.001 | |
| >ULN | 7.72 (5.20-11.46) | <0.001 | 6.81 (4.40-10.54) | <0.001 | |
| (NT-pro)BNP | |||||
| ≤Cutoff | Referenssi | Referenssi | |||
| Cutoff-ULN | 10.47 (5.52-19.83) | <0.001 | 8.70 (4.50-16.82) | <0.001 | |
| >ULN | 24.94 (13.07-47.59) | <0.001 | 22.72 (11.38-45.36) | <0.001 | |
| CK | |||||
| ≤Cutoff | Referenssi | Referenssi | |||
| Cutoff-ULN | 1.80 (1.22-2.66) | 0.003 | 1.71 (1.14-2.58) | 0.009 | |
| >ULN | 5.35 (3.73-7.68) | <0.001 | 4.79 (3.18-7.22) | <0.001 | |
| MYO | |||||
| ≤Cutoff | Referenssi | Referenssi | |||
| Cutoff-ULN | 4.53 (2.91-7.04) | <0.001 | 3.55 (2.20-5.73) | <0.001 | |
| >ULN | 11.49 (7.73-17.07) | <0.001 | 7.12 (4.60-11.02) | <0.001 | |
Malli 1: Mukautettu iän, sukupuolen ja samanaikaisten sairauksien (diabetes mellitus, verenpainetauti, sepelvaltimotauti ja aivoverisuonitauti) suhteen. CK tarkoittaa kreatiinifosfokinaasia, COVID-19, coronavirus tauti 2019, HR, riskisuhde, hs-cTnI, korkean herkkyyden sydäntroponiini I, MYO, myoglobiini, (NT-pro)BNP, N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi tai aivojen natriureettinen peptidi ja ULN, normaalin yläraja.
Kuva 2. Niiden potilaiden eloonjäämisprosentti, joiden sydämen biomarkkeripitoisuudet olivat alle raja-arvojen, raja-arvojen ja normaalin ylärajojen (ULN) välillä ja yli ULN:n korkean herkkyyden sydämen troponiini I:n (hs-cTnI; A), CK (kreatiinifosfokinaasi)-MB; B), (NT-pro)BNP (N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi tai aivojen natriureettinen peptidi); C), MYO (myoglobiini; D) ja CK (E). Nämä tiedot osoittivat, että nykyiset laboratorion määrittelemät ULN-arvot saattavat aliarvioida huomattavasti sydänvaurion esiintyvyyttä.
Sydämen biomarkkereiden ja tulehdustekijöiden kohoamisen kehityskuviot potilailla, joilla on COVID-19
Tarkemmin osoittaaksemme sydänvaurion mekanistisen syyn COVID-19-potilailla, määritimme sydämen biomarkkereiden kohoamisen ja tulehdusmerkkien kohoamisen ajallisen suhteen ajan myötä, analysoimme niiden potilaiden kumulatiiviset osuudet, joilla oli kohonneita sydämen biomarkkereita yhdessä CRP:n, neutrofiilien määrän ja IL-6:n kohoamisen aiheuttamien tulehdustekijöiden kanssa koko tutkimusjakson aikana. Tämä perustui laboratorion määrittelemään ULN-arvoon ja sitä analysoitiin oireiden alkamisajankohdasta (päivä 0) seurannan loppuun, kuten kuviossa S4 on esitetty.
Potilaiden keskuudessa, joilla ei ollut merkkejä sydänvauriosta (määriteltynä siten, että heillä oli ULN-arvojensa yläpuolella oleva kohonnut hs-cTnI- tai CK-MB-arvo), tulehdusmerkkiaineiden kohoaminen oli vähäisempää ja hitaampaa kuin niillä potilailla, joilla oli ollut sydänvaurio (kuvio S4A). Potilailla, joilla todettiin sydänvaurio koko sairaalahoidon ajan, neutrofiiliprosentti ja CRP kasvoivat nopeasti ja samanaikaisesti taudin puhkeamisen jälkeen, ja välittömästi sen jälkeen CK-MB:n, MYO:n ja hs-cTnI:n nousu. Sitä vastoin IL-6:n merkittävä kohoaminen tapahtui vasta näiden sydänlihasmarkkereiden kohoamisen jälkeen, ja se oli voimakkaasti koholla pääasiassa potilailla, joilla oli viitteitä sydänvauriosta (kuva S4A).
Jakautimme potilaat edelleen huonon ja suotuisan lopputuloksen ryhmiin kuoleman, teho-osastohoidon ja mekaanisen ventilaation esiintymisen mukaan sairaalaan tulosta seurannan päättymiseen asti, jolloin potilaat, joilla oli jokin edellä mainituista tapahtumista, luokiteltiin huonon lopputuloksen ryhmään, ja potilaat, joilla ei ollut havaittavissa yhtään edellä mainituista tapahtumista, olivat suotuisan lopputuloksen ryhmässä. Sydänlihaksen biomarkkereiden ja tulehdustekijöiden ajalliset mallit olivat samassa yhteydessä näiden kahden ryhmän välillä (kuva S4B). Verrattuna potilaisiin, joilla oli suotuisa lopputulos, neutrofiiliprosentin ja CRP:n nousu oli jyrkempi potilailla, joilla oli huono lopputulos. Niiden potilaiden osuus, joiden hs-cTnI-arvo oli suurentunut, oli merkittävästi suurempi huonon lopputuloksen ryhmässä kuin suotuisan lopputuloksen ryhmässä. Potilaiden, joiden (NT-pro)BNP:n pitoisuudet olivat pienimmät, lopputulos oli kaiken kaikkiaan paljon suotuisampi. Huomattavaa on, että seerumin IL-6-tason nousu ennusti erittäin hyvin huonoa lopputulosta, ja se seurasi hieman sydämen biomarkkereiden, kuten hs-cTnI:n, nousun jälkeen potilailla, joilla oli huono lopputulos. Sitä vastoin IL-6:n nousu oli merkittävästi viivästynyt ja amplitudiltaan tylsistynyt potilailla, joilla oli suotuisa lopputulos (kuva S4B). Lisäksi sekä sydänlihaksen merkkiaineiden että tulehdustekijöiden induktioiden suuruusluokat olivat suurempia potilailla, joiden tulos oli huono, kuin potilailla, joiden tulos oli suotuisa (kuva S5).
Tulehdusmerkkiaineen (CRP) ja hyytymismerkkiaineen (d-dimeeri) kohonneet tasot liittyivät myös merkitsevästi lisääntyneeseen 28 päivän kokonaiskuolleisuuden riskiin COVID-19:ssä, ja niillä oli vuorovaikutteisia vaikutuksia sydänvaurion merkkiaineiden kanssa COVID-19:n huonojen lopputulosten ennustamisessa (taulukko 3; taulukko S10).
Keskustelu
Tämä retrospektiivinen tutkimus on kattava arviointi seerumin sydämen biomarkkereista COVID-19:n 28 päivän kokonaiskuolleisuuden suhteen. Osoitimme, että biomarkkereiden, kuten hs-cTnI:n, CK-MB:n, (NT-pro)BNP:n tai MYO:n kohoaminen vertailulaboratorion normaaleihin raja-arvoihin perustuen oli erittäin ennustava tekijä 28 päivän kokonaiskuolleisuuden suhteen, mukaan lukien pian sisäänoton jälkeen tapahtuneet kuolemat. Nykyisin diagnosointiin käytetyt standardiraja-arvot kuitenkin todennäköisesti aliarvioivat sydänvaurion todellisen laajuuden. Tutkimuksessamme hiljattain vahvistetut COVID-19-ennusteen raja-arvot olivat paljon alhaisemmat kuin nykyisin hyväksytyt laboratorion raja-arvot (noin 50 %). Sydämen biomarkkerien kohoamisen dynaaminen malli osoitti, että niiden alkaminen osui samaan aikaan CRP:n ja neutrofiilien kohoamisen kanssa, mutta edelsi IL-6:n kohoamista.
Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia aiempien raporttien kanssa, joiden mukaan sydänvaurion biomarkkerit liittyvät suurentuneeseen COVID-19-kuolleisuuden vaaraan.7,10 Kohonneet sydämen troponiini I:n ja (NT-pro)BNP:n, CK-MB:n ja MYO:n pitoisuudet liittyvät myös vakavampiin oireisiin ja taudin etenemiseen.11-14 Suurempi otoskoko auttoi määrittelemään paremmin ja parantamaan näiden biomarkkereiden suorituskykyominaisuuksia COVID-19:n osalta, joka ilmenee hyvin erilaisina lopputuloksina täydellisestä toipumisesta nopeaan kuolemaan. Sydänspesifisillä biomarkkereilla, kuten hs-cTnI:llä, CK-MB:llä ja (NT-pro)BNP:llä, on yleensä parempi suorituskyky kuin epäspesifisillä markkereilla, kuten CK:lla. Sydänvauriomarkkereiden äskettäin vahvistettujen raja-arvojen alhaisemmat tasot viittaavat lisäksi siihen, että tällä hetkellä käytetyt laboratorion ULN-arvot näille markkereille, jotka perustuvat normaaliväestön jakauman 99 persentiileihin, saattavat aliarvioida merkittävästi COVID-19:ään liittyvän sydänvaurion laajuutta.
Sydänvauriomarkkereiden ULN-arvot ovat ensisijaisesti vakiintuneet ja ne on tunnustettu laajalti diagnosoimiseksi sydänvaurion vaikeusasteella, ja näin ollen niiden suorituskyky olisi tyydyttävä, kun halutaan ennustaa potilaiden, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia, ennustetta. Siksi on mielenkiintoista, että COVID-19-taudin – joka liittyy pääasiassa keuhkoihin – tulokset ennustetaan hyvin myös sydänbiomarkkereilla. Vaikka retrospektiivisen tutkimuksen luontainen rajoitus tekee mahdottomaksi osoittaa lisääntyneiden sydänvauriomarkkereiden kausaalista vaikutusta COVID-19-kuolemiin, näiden markkereiden suorituskyky COVID-19-ennusteen ennustamisessa voi viitata SARS-CoV-2-infektion patologiseen vaikutukseen tai infektioon liittyvään patogeneesiin sydänlihaksessa. Tämän hypoteesin mukaisesti Angeli ym. havaitsivat sairaalahoidon aikana laajan kirjon EKG-poikkeavuuksia, kuten pysyviä ST-T-muutoksia, eteisvärinää ja bradytakiaoireyhtymää, prospektiivisessa tutkimuksessa, johon sisältyi 50 COVID-19-potilasta. Niistä, joilla oli epänormaali EKG-suorituskyky, 38 %:lla heistä todettiin epänormaaleja hs-cTnI:n seerumipitoisuuksia.15
Sydänvaurioihin voi todennäköisesti liittyä useita mekanismeja, mukaan lukien SARS-COV-2-infektion aiheuttama primaarinen vaurio ja epäsuora vaurio, joka aiheutuu epätasapainoisesta immuunivasteesta, jossa makrofaagi- ja neutrofiilivaikutukset ovat hallitsevia. Tätä voivat vielä lisätä systeeminen tai sydämen hypoksemia sekä mikroangiopatia ja mikrothormbi.2 ACE2 – sekä SARS-COV:n että SARS-COV-2:n toiminnallinen reseptori ja sisäänpääsyportti – ilmentyy voimakkaasti sydämessä ja verisuonistossa.3,16,17 Aiemmat tutkimukset osoittivat, että SARS-COV on havaittavissa infektoituneiden potilaiden sydämessä18 ja että ACE2:n ilmentyminen vähenee koronavirusinfektion jälkeen, mikä johtaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän liialliseen aktivoitumiseen, mikä voi pahentaa sydänlihasvauriota entisestään19,20. SARS-COV-2:n ja ACE2:n välinen yhteys tarjoaa mahdollisen mekanismin, jonka mukaan SARS-COV-2 sitoutuu kardiomyosyyteissä/fibroblasteissa ilmentyvään ACE2:een ja aiheuttaa ACE2:n alaregulaation ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän toimintahäiriön, mikä puolestaan johtaa sydämen toimintahäiriöön ja keuhkokuumeen etenemiseen. Tuorein tutkimuksemme osoitti, että ACE:n estäjiä tai angiotensiini II -reseptorin salpaajia käyttävillä sairaalahoidossa olevilla ACE:n estäjillä tai angiotensiini II -reseptorin salpaajilla on merkitsevästi alhaisempi 28 vuorokauden kokonaiskuoleman riski COVID-19:n vuoksi sairaalahoitoon joutuneilla verenpainetautia sairastavilla potilailla, jotka eivät ole ACE:n estäjiä tai angiotensiini II -reseptorin salpaajia käyttäviä potilaita, verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät käytä ACE:n estäjiä tai angiotensiini II -reseptorin salpaajia. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole olemassa tietoja, jotka osoittaisivat suoraan SARS-CoV-2:n esiintymisen sydänlihaskudoksessa tai reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjien suoran vaikutuksen COVID-19-potilaiden sydänvaurioon.
Tutkimuksessamme on useita rajoituksia. Ensinnäkin retrospektiivisten tutkimusten luontaiset rajoitukset tekevät mahdottomaksi määrittää, onko sydänvaurio kausaalinen vaikutus COVID-19:n ennusteeseen. Toiseksi, sydänvaurion merkkiaineiden raja-arvot COVID-19-tulosten ennustamisessa määritettiin kiinalaisen väestön perusteella, mikä edellyttää lisää ulkoisia validointeja muista riippumattomista kohorteista. Kolmanneksi COVID-19-pandemian kiireellisissä olosuhteissa kaikkia sydänvaurioon liittyviä merkkiaineita ja tutkimuksia (esim. elektrokardiogrammi, ultraäänitietokonetomografia ja magneettikuvaus) ei suoritettu täysimääräisesti ja kerätty koko sairaalahoitojakson aikana kaikilta osallistujilta. Puutteellinen tiedonkeruu useissa paikoissa saattaa johtaa sekoittaviin vaikutuksiin, jotka vaikuttavat sydänvamman merkkiaineiden ja COVID-19-ennusteen välisen yhteyden suuruuteen ja näiden merkkiaineiden ennustuskykyyn COVID-19-kuoleman osalta. Neljänneksi otoskoon rajallisuuden vuoksi ei tiedetä, ovatko nämä sydänlihaksen merkkiaineet tehokkaita ennustamaan COVID-19:n tuloksia myös potilailla, joilla on erilaisia komplikaatioita tai liitännäissairauksia. Viidenneksi, koska kaikki tähän tutkimukseen osallistuneet olivat sairaalahoitopotilaita, tämän tutkimuksen tulokset eivät välttämättä ole täysin sovellettavissa kaikkiin SARS-COV-2-infektion saaneeseen väestöön kuuluviin henkilöihin, kuten avohoitopotilaisiin eristyslaitoksissa tai yhteisössä. Kuudenneksi tutkimushenkilöiden valinnassa saattaa esiintyä harhaa, koska sydänlihaksen merkkiaineita saatetaan tutkia useammin potilailta, joilla epäillään sydänvammaa tai joilla on merkkejä sydän- ja verisuonisairauksista, kuin yleisessä potilaspopulaatiossa. Sydämen vajaatoiminnan epätasapainoinen historia, sisäänoton ajankohta ja lääketieteellisten resurssien saatavuus saattavat myös tuoda sekoittavia tekijöitä johtopäätöksiimme. Näin ollen sydämen biomarkkereiden ja COVID-19-kuolleisuuden välisiä yhteyksiä ja näiden markkereiden tarkkoja raja-arvoja COVID-19-ennusteen tekemiseksi riittävällä herkkyydellä ja spesifisyydellä koko potilaspopulaatiossa on tutkittava edelleen laajamittaisessa yleispopulaatiossa ja tiukasti suunnitelluissa prospektiivisissa tutkimuksissa ja satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että COVID-19-potilaiden epänormaali sydänbiomarkkerikuvio liittyi merkitsevästi suurentuneeseen kuolleisuusriskiin, ja hiljattain vahvistettujen hs-cTnI:n, CK-MB:n, (NT-pro)BNP:n, CK:n ja MYO:n hiljattain vahvistettujen COVID-19-ennusteen raja-arvojen havaittiin olevan paljon alhaisempia kuin normaalin normaalin ylärajan viitearvot yleisväestössä (≈50 %). On kliinisesti merkityksellistä, että sydänlihaksen biomarkkerien vaihtelevia tasoja olisi seurattava intensiivisesti, ja potilaisiin, joilla näiden biomarkkerien tasot ovat koholla, olisi puututtava ajoissa COVID-19:n ennusteen parantamiseksi. Tuloksemme tukevat prospektiivisten lisätutkimusten ja satunnaistettujen kontrolloitujen kliinisten tutkimusten tekemistä, jotta riskirajat ja sydänlihasvaurion tarkka vaikutus voidaan validoida tarkasti henkilöille, joilla on COVID-19.
Perspektiivit
Jotta COVID-19-potilaat voitaisiin arvioida asianmukaisesti sisäänotossa, hs-cTnI:n, CK-MB:n, (NT-pro)BNP:n, CK:n ja MYO:n poikkeavuuden raja-arvon olisi oltava sisäänotossa alempi kuin nykyisin suositeltu laboratorioalue. Standardinmukaisten vertailulaboratorioiden raja-arvojen käyttäminen saattaa aliarvioida sydänvaurion laajuutta. Sydänspesifisten biomarkkereiden mittaaminen ja asianmukainen tulkinta sairaalaan tullessa voi auttaa tunnistamaan COVID-19-potilaat, joilla on korkea riskirata. Kohonneet arvot voivat auttaa antamaan viitteitä hoitoa, seurantaa ja ilmoittautumista varten prospektiivisiin tutkimuksiin ja satunnaistettuihin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin.
Kiitokset
J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou ja F. Lei suunnittelivat tutkimuksen, keräsivät ja analysoivat tiedot ja kirjoittivat käsikirjoituksen. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang ja A. Blet suunnittelivat tutkimuksen ja kirjoittivat käsikirjoituksen. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang ja D. Xiang keräsivät ja tarkistivat kliiniset, laboratorio- ja radiologiset tiedot. Y.-M. Liu ja J. Chen suorittivat tilastollisen analyysin. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao ja Z.-G. Hän muokkasi käsikirjoitusta ja antoi arvokkaita ehdotuksia tutkimuksen suunnitteluun ja tietojen analysointiin. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang ja Y. Yan tarkastelivat, tulkitsivat ja tarkistivat kliiniset tiedot. Y. Wang, P.P. Liu ja H. Li osallistuivat yhtä paljon, suunnittelivat hankkeen, muokkasivat käsikirjoituksen ja valvoivat tutkimusta. Kaikki kirjoittajat ovat hyväksyneet tämän artikkelin lopullisen version.
Rahoituslähteet
Ei ole.
Paljastukset
Ei ole.
Lisämateriaalit
Online-taulukot I-X
Online-kuviot I-V
Alaviitteet
Tämä artikkeli lähetettiin Theodore A. Kotchen, vieraileva päätoimittaja, asiantuntijalausuntojen tarkastusta, toimituksellista päätöstä ja lopullista käsittelyä varten.
*Tämän työn tekemiseen ovat osallistuneet yhtä paljon nämä kirjoittajat.
Dataliite on saatavilla tämän artikkelin yhteydessä osoitteessa https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15528.
- 1. Maailman terveysjärjestö. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports.Coronavirus disease (COVID-2019) Situation Reports. 2020;2020. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports. World Health Organization, Geneva.Google Scholar
- 2. Liu PP, Blet A, Smyth D, Li H. The science underlying COVID-19: implications for the cardiovascular system.Circulation. 2020; 142:68-78. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549LinkGoogle Scholar
- 3. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Song Z-G, Hu Y, Tao Z-W, Tian J-H, Pei Y-Y ym. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China.Nature. 2020; 579:265-269. doi: 10.1038/s41586-020-2008-3CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4. Akhmerov A, Marbán E. COVID-19 and the heart.Circ Res. 2020; 126:1443-1455. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317055LinkGoogle Scholar
- 5. Gallagher PE, Ferrario CM, Tallant EA. ACE2:n säätely sydämen myosyytteissa ja fibroblasteissa.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 295:H2373-H2379. doi: 10.1152/ajpheart.00426.2008CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, Gong W, Liu X, Liang J, Zhao Q, ym. Sydänvaurion yhteys kuolleisuuteen sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla oli COVID-19 Wuhanissa, Kiinassa.JAMA Cardiol. 2020;5:802-810. doi: 10.1001/jamacardio.2020.0950Google Scholar
- 7. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, Wang H, Wan H, Wan J, Wang X, Lu Z. Coronavirustautia 2019 (COVID-19) sairastavien potilaiden kuolemaan johtavien lopputulosten kardiovaskulaariset vaikutukset.JAMA Cardiol. 2020;5:1-8. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017Google Scholar
- 8. World Health Organization. Vuoden 2019 uuden koronaviruksen (2019-nCoV) laboratoriotestaus epäillyissä ihmistapauksissa Väliaikaiset ohjeet. 2020. https://www.who.int/publications-detail/laboratory-testing-for-2019-novel-coronavirus-in-suspected-human-cases. World Health Organization, Geneva.Google Scholar
- 9. Kiinan kansallinen terveyskomissio. Uuden koronaviruksen aiheuttaman keuhkokuumeen ehkäisy- ja valvontaohjelma. 2020. http://www.nhc.gov.cn/: National Health Commission of China. Beijing, China.Google Scholar
- 10. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. Reply to: ’RAAS:n estäjien ja ACE2:n välinen vuorovaikutus COVID-19:n yhteydessä’.Nat Rev Cardiol. 2020; 17:313-314. doi: 10.1038/s41569-020-0369-9CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, ym. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China.JAMA. 2020; 323:1061-1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X ym. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.Lancet (London, England). 2020; 395:1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13. Arentz M, Yim E, Klaff L, Lokhandwala S, Riedo FX, Chong M, Lee M. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington state.JAMA. 2020; 323:1612-1614. doi: 10.1001/jama.2020.4326CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Han H, Xie L, Liu R, Yang J, Liu F, Wu K, Chen L, Hou W, Feng Y, Zhu C. Sydänvaurion laboratoriomuuttujien analyysi 273 COVID-19-potilaalla yhdessä sairaalassa Wuhanissa, Kiinassa.J Med Virol. 2020; 92:819-823. doi: 10.1002/jmv.25809CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15. Angeli F, Spanevello A, De Ponti R, Visca D, Marazzato J, Palmiotto G, Feci D, Reboldi G, Fabbri LM, Verdecchia P. Electrocardiographic features of patients with COVID-19 pneumonia.Eur J Intern Med. 2020. doi: 10.1016/j.ejim.2020.06.015CrossrefGoogle Scholar
- 16. Patel VB, Zhong JC, Grant MB, Oudit GY. Reniini-angiotensiinijärjestelmän ACE2/angiotensiini 1-7 -akselin rooli sydämen vajaatoiminnassa.Circ Res. 2016; 118:1313-1326. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.307708LinkGoogle Scholar
- 17. Zhong J, Basu R, Guo D, Chow FL, Byrns S, Schuster M, Loibner H, Wang XH, Penninger JM, Kassiri Z, ym. Angiotensiinikonvertaasientsyymi 2 tukahduttaa patologista hypertrofiaa, sydänlihaksen fibroosia ja sydämen toimintahäiriöitä.Circulation. 2010; 122:717-28, 18 s seuraava 728. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.955369LinkGoogle Scholar
- 18. Tang JW, To KF, Lo AW, Sung JJ, Ng HK, Chan PK. Vakavaan akuuttiin hengitystieoireyhtymään liittyvän koronaviruksen (SARS-CoV) kvantitatiivinen ajallis-paikallinen jakautuminen post mortem -kudoksissa.J Med Virol. 2007; 79:1245-1253. doi: 10.1002/jmv.20873CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y, Deng W, ym. Angiotensiinikonvertaasientsyymi 2:n (ACE2) ratkaiseva rooli SARS-koronaviruksen aiheuttamassa keuhkovauriossa.Nat Med. 2005; 11:875-879. doi: 10.1038/nm1267CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 20. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, Liu PP, Poutanen SM, Penninger JM, Butany J. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS.Eur J Clin Invest. 2009; 39:618-625. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02153.xCrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21. Zhang P, Zhu L, Cai J, Lei F, Qin JJ, Xie J, Liu YM, Zhao YC, Huang X, Lin L, ym. Angiotensiinikonvertaasin entsyymin estäjien ja angiotensiini II -reseptorin salpaajien sairaalahoidossa tapahtuvan käytön yhteys kuolleisuuteen COVID-19:n vuoksi sairaalahoitoon joutuneiden verenpainetautipotilaiden keskuudessa.Circ Res. 2020; 126:1671-1681. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134LinkGoogle Scholar
- 22. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L ym. Akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään liittyvän COVID-19:n patologiset löydökset.Lancet Respir Med. 2020; 8:420-422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-XCrossrefMedlineGoogle Scholar