Kytköstä suolistomikrobiston ja aivojen välillä on arvailtu jo pitkään, mutta viime vuosikymmeninä tutkimuksissa on alettu raportoida suolistomikrobiston kausaalisista vaikutuksista aivoihimme ja käyttäytymiseemme ja taustalla olevia molekyylisiä mekanismeja on alettu selvittää.

Useat varhaiset eläinmalleilla tehdyt tutkimukset antoivat näyttöä siitä, että stressi voi häiritä suolistomikrobiston koostumusta ja että suolistopatogeenit voivat vaikuttaa isännän käyttäytymiseen. Vuonna 2004 eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että bakteerittomilla (GF) hiirillä esiintyy säänneltyä hormonaalista vastetta fyysisen rajoituksen aiheuttamaan stressiin, mikä viittaa siihen, että mikrobisto vaikuttaa neuroendokriiniseen hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais-lisämunuais-akseliin (HPA-akseliin), joka on keskeinen stressivastejärjestelmä. Mikrobiston – tai sen puuttumisen – vaikutukset käyttäytymiseen jäivät kuitenkin epäselviksi. Seitsemän vuotta myöhemmin, vuonna 2011, useat hiirillä tehdyt kokeelliset havainnot valaisivat sitä, miten tavanomaisen mikrobiston puute vaikuttaa käyttäytymiseen, geeniekspressioon aivoissa ja hermoston kehitykseen.

Tutkimuksissa kävi ilmi, että GF:llä ja antibiooteilla käsitellyillä hiirillä esiintyi vähemmän ahdistuneisuutta muistuttavaa käyttäytymistä verrattuna spesifisistä patogeeneistä vapaisiin (SPF) kontrolleihin. GF-hiirten havaittiin esimerkiksi viettävän enemmän aikaa kohotetun pluslabyrintin (EPM) avoimissa käsivarsissa ja valo-pimeä-laatikon valaistussa osastossa kuin SPF-hiirten. SPF-mikrobistolla konventionaalistettujen GF-hiirten jälkeläiset, mutta eivät aikuisina konventionaalistetut GF-hiiret, osoittivat samanlaista käyttäytymistä kuin SPF-kontrollit, mikä viittaa siihen, että mikrobisto voi vaikuttaa aivoihin kehityksen ”kriittisen jakson” aikana.

Seuraavat työt osoittivat suolistomikrobiston erojen vaikutuksen käyttäytymiseen. Mikrobilääkkeiden seoksella (ATM) hoidetut hiiret osoittivat enemmän eksploratiivista käyttäytymistä, ja GF BALB/c -hiiret (jotka ovat tyypillisesti arkoja), jotka oli kolonisoitu toisen hiirikannan mikrobistolla, osoittivat enemmän eksploratiivista käyttäytymistä kuin ne hiiret, jotka saivat BALB/c-mikrobistoa, ja päinvastoin. Lisäksi havaittiin, että SPF-hiirten käsittely probiootilla Lactobacillus rhamnosus (JB-1) vähensi ahdistuneisuuden ja masennuksen kaltaista käyttäytymistä.

Käyttäytymiseen liittyvien erojen lisäksi niiden eläinten aivoissa, joiden suolistomikrobisto oli muuttunut tai puuttui, ilmeni erilaisia molekyylisiä eroja. Näitä olivat muun muassa aivoaluekohtaiset muutokset aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF; BDNF:n tiedetään moduloituvan ahdistuneisuudessa ja masennuksessa) tasoissa, erot erilaisten välittäjäainereseptorien ilmentymisessä ja muutokset tiettyjen välittäjäaineiden, muun muassa serotoniinin, vaihtuvuudessa.

Sen jälkeen suuri osa tutkimuksista on keskittynyt serotoniiniin suolistomikrobiston ja aivojen vuorovaikutuksen solmukohtana. Itiöitä muodostavien suolistobakteerien havaittiin ohjaavan hiiren paksusuolen enterokromaffiinisolujen serotoniinituotantoa, vaikka tarkalleen ottaen ei ole ollut selvää, miten tämä saattaa vaikuttaa aivoihin. Lisäksi urospuolisilla (mutta ei naaraspuolisilla) GF-hiirillä on korkeammat hippokampuksen serotoniinipitoisuudet ja serotoniinin esiasteen pitoisuudet plasmassa, mikä viittaa siihen, että tietyt suolistomikrobiston vaikutukset aivoihin voivat olla sukupuolispesifisiä.

Kuinka suolistomikrobisto viestii aivoille, on ollut monien tutkimusten aiheena. Multiple skleroosin ja aivohalvauksen malleista saadut todisteet viittasivat siihen, että suolistomikrobiston muutokset voivat epäsuorasti vaikuttaa keskushermostoon vaikutusten kautta immuunihomeostaasiin ja immuunivasteisiin. Suolistosta peräisin olevien signaalien vagushermon välityksellä kulkevan reitin tueksi vagushermon katkaiseminen pallean alapuolelta esti L. rhamnosus (JB-1) anksiolyyttiset ja geeniekspressiiviset vaikutukset. Sitä vastoin vagushermon tai sympaattisten hermojen katkaiseminen ei estänyt ATM:n vaikutuksia ahdistuneisuuden kaltaiseen käyttäytymiseen, eikä ATM:llä käsitellyillä hiirillä ilmennyt avoimia merkkejä suolistotulehduksesta tai muutoksia suoliston välittäjäainepitoisuuksissa, mikä viittaa siihen, että jotkin suolisto-aivoviestintäreitit saattavat olla riippumattomia immuunijärjestelmästä ja hermostosta.

Myöhemmässä tutkimuksessa onkin alettu paljastaa muitakin suolisto-aivoviestintävälineitä – erityisesti mikro-organismien aikaansaamia valmisteita, jotka voivat suoraan tai epäsuorasti viestittää signaalia hermoelimistölle. Esimerkiksi immuuniherkistettyjen hiirten jälkeläisillä havaittiin suoliston dysbioosia, häiriintynyttä suoliston eheyttä ja käyttäytymispoikkeavuuksia (mukaan lukien ahdistuneisuuden kaltaista käyttäytymistä) sekä korkeita seerumin pitoisuuksia mikrobiperäistä aineenvaihduntatuotetta, joka injektiona villiintyneisiin hiiriin aiheutti ahdistuneisuuden kaltaista käyttäytymistä. Vastaavasti Parkinsonin taudin (neurologinen sairaus, johon liittyy α-synukleiinin aggregaatio aivoissa) mallissa suolistomikrobiston tai mikrobien tuottamien lyhytketjuisten rasvahappojen läsnäolo edisti neuroinflammaatiota, motorisia häiriöitä ja α-synukleiinipatologiaa.

Vähän kaikki tähän mennessä tällä alalla tehty työ on tehty eläinmalleissa, ja sen selvittäminen, ovatko nämä tulokset siirrettävissä ihmisiin, tulee olemaan ratkaisevan tärkeää, mutta samalla myös vaikeaa. Esimerkkinä tällaisesta pyrkimyksestä voidaan mainita, että eräässä tutkimuksessa selvitettiin ulosteen mikrobiston koostumuksen ja elämänlaadun välistä yhteyttä käyttäen yli 1 000 ihmisen tietoja. Korkeampaan elämänlaatuun tai masennukseen liittyvien bakteerisukujen tunnistamisen lisäksi he tekivät metagenomianalyysejä, jotka osoittivat, että mikro-organismien kyky syntetisoida tiettyjä neuroaktiivisia aineenvaihduntatuotteita voi myös korreloida henkisen hyvinvoinnin kanssa. J. Physiol. 1, 263-275 (2004).

Yano, J. et al. Suolistomikrobiston alkuperäiset bakteerit säätelevät isännän serotoniinin biosynteesiä. Cell 161, 264-276 (2015).

Clarke, G. et al. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol. Psychiatry 18, 666-673 (2013).

Hsiao, E. Y. et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 155, 1451-1463 (2013).

Sampson, T. R. et al. Gut microbiota regulate motoric deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell 167, 1469-1480 (2016).

Valles-Colomer, M. et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat. Microbiol. 4, 623-632 (2019).

Desbonnet, L. et al. Microbiota is essential for social development in the mouse. Mol. Psychiatry 19, 146-148 (2014).

De Vedder, F. et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell 156, 84-96 (2014).

Olson, C. A. et al. The gut microbiota mediates the anti-seizure effects of the ketogenic diet. Cell 173, 1728-1741 (2018).

Buffington, S. A. et al. Microbial reconstitution reverses maternal diet-induced social and synaptic deficits in offspring. Cell 165, 1762-1775 (2016).

Kim, S. et al. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 549, 528-532 (2017).

Schretter, C. E. et al. A gut microbial factor modulates locomotor behavior in Drosophila. Nature 563, 402-406 (2018).

Ochoa-Repáraz, J. et al. Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 183, 6041-6050 (2009).

Singh, V. et al. Microbiota dysbiosis controls the neuroinflammatory response after stroke. J. Neurosci. 36, 7428-7440 (2016).