はじめに
食道癌は64-74歳で最も多く診断されており、診断時年齢の中央値は67歳であった。 45歳以下の患者は食道癌患者全体の3.2%に過ぎない(1)。 若年者の危険因子や発病のメカニズムについては、まだ研究すべき領域である。 食道癌の生物学的性質は、若年で診断された方がより侵襲的なのか、という未解決の疑問が残っている。 食道癌の生存期間や特徴について、若年者と高齢者を比較した現在の文献では、まだ議論の余地がある。 ある報告では、若年者は食道癌の病期が遅く、したがって予後も悪いとされている(2,3)。 また、併存疾患が少なく、より積極的な治療に耐えることができるため、若年患者の予後が良いという報告もある(4,5)。 しかし、多くの論文では、年齢に関係なく転帰は同じであるとされている(6-9)。 本研究の目的は、若年（<45歳）で診断された食道癌患者を、病期、ネオアジュバント治療、病理、性別、診断年が類似している高齢患者とマッチングした場合の生存率を特徴づけることである。 我々の仮説は、若年食道がん患者はよりアグレッシブなバイオロジーを持ち、生存率が悪くなる可能性があるというものである。
方法
データ収集
メイヨークリニック施設審査委員会はこの研究を承認した。 1985～2014年にミネソタ州ロチェスターのメイヨー・クリニックで食道癌の外科的切除を受けた全患者を対象にレトロスペクティブレビューを実施した。 実施された約3,600件の食道切除術のうち、手術時に45歳以下の患者さんのみを本研究の対象としました。 この期間、がんの生存結果における年齢の役割を検討した他の論文と同様に、診断時の平均年齢より2標準偏差低い患者を若年と定義した。 したがって、45歳を若年の患者を定義するカットオフ値として使用した(10,11)。 患者背景、臨床病期、病理病期、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、併存疾患、性別、喫煙歴、飲酒歴、死亡日などが収集された。 621>
Statistics
食道癌の転帰に対する年齢の影響を評価するため、頻度照合を用いて高齢の対照群を作成した。 これらの対照群は、我々のプロスペクティブに管理されている食道癌データベースから選択された。 患者は、性別（男性、女性）、組織学的サブタイプ（腺癌、扁平上皮癌）、年齢（＜9073＞45歳、＜4554＞45歳）、治療前の臨床ステージ、ネオアジュバント治療によって分類された。 治療年についても、10年に延長された3例を除き、5年以内にマッチングされた。 対照候補（45歳以上）を無作為にソートし、性、ネオアジュバント治療、病理、臨床病期、手術年で若い（45歳未満の）患者と1：1に一致するまで順次検討した（12）。 食道癌の性差は、食道癌の生存成績の重要な変数として、最近我々のグループから発表された(12)。 ネオアジュバント治療は、食道がんの生存成績に有意に影響することが以前から示されているため、マッチング基準として選択した(13)。 最後に、手術時代については、当院における食道癌の手術方法の変遷（1990年～2005年）主に手縫い吻合とステープル吻合（2006年～現在）のため、マッチング基準として選択した＜621＞＜1540＞カテゴリー変数は頻度（％）で記載し、フィッシャーの正確検定を用いて比較した。 連続変数は中央値（範囲）で記載し、マン・ホイットニー検定を用いて比較した。 全生存期間と無病生存期間は手術日から計算された。 生存推定値はKaplan-Meier法を用いて算出し、Cox比例ハザード回帰を用いてモデルを作成した。 食道切除術を受けた日を生存推定における出発点とし、死亡または最終フォローアップの日を終了点とした。 すべての解析はSAS, version 9.4を用いて行った。
Results
Patient characteristics
手術時に45歳未満の患者82名が確認された。 男性69名（84.1％），女性13名（15.9％）であった。 年齢の中央値は41.0歳（範囲：22.0～44.0歳）であった。 マッチした高齢者の年齢の中央値は66.0歳（範囲、51.0-81.0歳）であった。 併存疾患は45歳未満の群には見られなかったが、予想通り45歳以上の群に有意に多く見られた。 糖尿病は、45歳未満の群では3人（3.7％）、45歳以上の群では11人（13.6％）であった。 冠動脈疾患（CAD）は、マッチした高齢者（n=19）の23.2％に存在した。 喫煙と飲酒は161人が知っており、3人（1.8％）が不明であった。 若年患者の50％（n=40）が喫煙者であったのに対し、マッチした高齢患者の69.1％（n=56）は喫煙者であった（P=0.0162）。 アルコールの使用は両群間で統計的に有意ではなかった（P=0.4261）（表1）。
全表
若い患者コホートでは、22.0％が病理学的完全奏効（n=18）、6.1％がステージ1（n=5）、28.0％がステージII（n=23）、42.7％がステージIII（n=35）、1人だけ（1.2％）がステージIVの患者さんでした。 病理学的病期に基づいて患者をマッチングすることにしたため、高齢のマッチング患者も同じ病期分布を示した（表1）。
外科的アプローチは二つのコホートがマッチした変数ではなかったため、若年群と高齢群の間に多少のばらつきがある。 両群ともIvor Lewis食道切除術（n=118, 72.0%）が最も多い手術アプローチで、次いで経気道食道切除術（n=26, 15.9%）だった（表1）
全入院期間は両群間で統計的に有意ではなく、中央値は両群で9日（P=0.5294)である。 若年者では周術期死亡はなかったが，マッチした高齢者群では術後30日以内の死亡が2例（2.4％）であった。 1例目は術後11日目（POD）にpulseless-electrical activity（PEA）心停止を起こし、家族が介護を辞退したものである。 2例目は，POD4で突然の頭痛を生じ，応答不能となった。
生存期間
すべてのステージを含む全生存期間は、<45群と>45群の間で統計的な差はなかった。 1年，3年，5年生存率は，<45群ではそれぞれ89.9％，53.7％，44.5％であり，高齢マッチドコホートでは1年，3年，5年生存率は79.2％，50.2％，39.1％であった（図1）。 ステージ別の全生存率も検討した。 興味深いことに、I期、II期のいずれにおいても4554歳以上45歳未満と9073歳以上45歳未満では全生存率に統計的有意差を認めなかった（図2、3）。 しかし、III/IV期では統計学的に有意な差があり、若年患者の全生存率は一致する高齢者コホートより良好であった（図4）。 9073＞45歳群では1年，3年，5年生存率がそれぞれ88.6％，31.8％，24.2％であったのに対し，マッチした高齢者コホートでは1年，3年，5年生存率が58.3％，20.6％，8.8％となった。
ステージIII/IVの患者集団の検討では，若い患者ほど補助化学療法と放射線療法を受ける傾向があることが指摘された。 若いIII期患者（n=21/35）の60％がアジュバント治療を受けたのに対し、高齢のマッチング患者（n=3/35）ではアジュバント治療を受けたのは8.6％に過ぎなかった（P<0.0001、表2）。 無病生存率はステージに関係なく2つの年齢層に統計的有意差はなかった
全表
結論
食道癌の生存、診断、治療に若い年齢が影響することは依然として未解決の問題である。 45歳以下で食道癌と診断される患者の割合は、全体で3～10％と発表されている（14）。 初期の報告では、若年者は発症時に同様の症状（嚥下障害）を示すが、医療機関を受診することが少ないため、晩期食道癌を呈することが多いことが示唆されている（3）。 最近、Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) のデータを用いて、過去30年間の食道癌の生存期間、病期、年齢の変化について研究されたものがある（4）。 その結果、若い患者はより進行した病態を示すが、全生存率はより良好であると結論づけた。 同様に、Vallbohmerらは、若年者（9073歳以上50歳未満）の方が5年生存率が高く、より多くのneoadjuvant therapyを受けていることを明らかにした(5)。 Oezcelikらのような他の論文では、若い患者はより遅いステージで発症し、より悪い生存を有することが判明している(3)。 このように、文献上では診断年齢と食道癌に関する決定的な結論は出ていない。 重要なことは、このトピックに関する論文の多くが、高齢者と若年者の比較に基づいて結論を出していることである。 現在までのところ、患者をこれらの重要な術前因子にマッチングさせた上で、全生存に対する年齢の役割を調べた出版物はない。 これに基づき、ステージ、ネオアジュバント治療、手術年（5年以内）、病理、性別の定数を維持した上で、年齢＜9073＞45 vs ＜4554＞45の患者をマッチングすることにした
我々のレトロスペクティブレビューでは、1985年から2014年に食道がんと診断され45歳以前に食道切除を行った患者82人を同定した。 この82人のうち，2000年以前に診断された患者は9人（11.0％）しかいなかった。 この82人の患者を、病期、性別、ネオアジュバント治療、手術年（5年以内）、病理所見が同じで、主要転帰が全生存である古い患者コホートにマッチさせた。 我々のデータは、ステージIとIIの食道がん患者は、患者の年齢に関係なく、同様の全生存率を示すことを示している。 一方、病理学的ステージIII/IVの食道がんでは、若い患者さんが有意に全生存率が高いことが観察されました。 1年後の全生存率は、ステージIII/IVの高齢者では58.3％であったのに対し、若年者では88.6％であった。 5年生存率は、＜9073＞45歳群では24.2％であったが、マッチング群では8.8％であった（P=0.04、HR 1.72）。 高齢者集団に固有の偏りとして，CADや糖尿病などの併存疾患の有病率が高く，全生存率に大きな影響を与えるであろう。 III期患者35人のうち、若年III期患者の21人（60.0％）が術後補助療法を受けていたのに対し、高齢マッチング患者の8.6％（3/35人）だけだった（P <0.0001）。 この所見は、同じ病期の高齢の患者さんと比較して、若い患者さんがより多くの治療（手術、化学療法、放射線）を受けることを示唆する他の出版物と一致しているように思われます（5,9,10）。 私たちのカルテを見直すと、腫瘍内科医と放射線腫瘍医は、患者さんの年齢が若いために、補助療法を提案する傾向があることがわかりました。 さらに、高齢の患者は、たとえ推奨されても追加治療を望まない傾向があることもわかった
我々はこの分析で二つの疑問に答えようとした。 (I) 予想よりずっと若い年齢で食道癌を発症した患者は、高齢の患者と比較して、生物学的により侵攻性の高い表現型を示すか？ (II)若年で癌と診断された患者は、その若さを主な理由として、より積極的な治療プロトコルで治療されることが多い。 このような治療法は、その結果によって正当化されるのか、あるいは逆エイジズムの一形態なのか？ 無病生存期間が2つの年齢群の間で統計的に有意ではないという我々の発見は、がんの生物学が診断年齢に関係なく類似している可能性が高いこと、そして予期せぬ若さで発症した患者が、より攻撃的な表現型を示すとは考えられないことを示唆するものである。 さらに、若い患者集団で頻繁に採用されるより積極的な治療戦略は、特に病期が進行した患者において観察される優れた生存結果に基づいて正当化されるようである
予後因子としての若年齢の問題は、異なる癌種において検討されてきた。 乳癌では、Xiongらは30歳以下の患者は予後不良であることを発見した（15）。 特に重要なのは、若い患者はエストロゲン受容体／プロゲステロン受容体（ER／PR）陰性乳癌である可能性が高く、p53が発現していることで、これらはすべてより攻撃的な生物学を示唆している(15)。 最近発表されたArnoldらの論文では、National Cancer Databaseを用いて、若年肺癌患者の生存期間と治療パターンが検討されている。 彼らは、若い患者は、特に初期段階において全生存率が良いことを見出した（10）。 さらに，ステージにかかわらず，若い患者ほど多くの治療を受けていた。
我々の知る限り，術前の重要な因子に基づいて患者をマッチングした後，食道癌における年齢の有意性を証明した唯一の研究である。 我々はこの発表のいくつかの限界を認める。 本研究は1施設に限定されたレトロスペクティブな研究である。 また、マッチングによって生存率への交絡因子を完全に排除できるわけではないことを認める。 例えば、手術の種類（Ivor Lewis食道切除術と経食道切除術）を一致させることができなかったり、高齢者に多く見られる併存疾患との明らかな不一致が見られたりした。 さらに、臨床医や外科医として、若い患者さんに対してより積極的な治療を行う傾向があることも、この論文から浮き彫りになりました。
謝辞
なし
脚注
利益相反について
食道癌の患者さんは、高齢の患者さんと比較して、5年以上経過していることが多い。
Ethical Statement: 著者らは、申告すべき利益相反はない。 著者は、研究のいかなる部分の正確性または完全性に関連する疑問が適切に調査され、解決されることを保証する上で、研究のすべての側面について責任を負うものである。 Mayo Clinic Institutional Review Boardはこの研究を承認した（No.14-008435）
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Cite this article as: Saddoughi SA, Taswell J, Spears GM, Harmsen WS, Allen MS, Blackmon SH, Cassivi SD, Nichols FD 3rd, Wigle DA, Shen KR.のように。 45歳未満の患者は、進行食道癌の5年生存率が優れている。 上海チェスト2019;3:42.
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