Badania porównawcze antybiotyków
Antybiotyki są wyraźnie przydatne w umiarkowanych i ciężkich zaostrzeniach POChP. Jednak nadal istnieją znaczne kontrowersje co do wyboru antybiotyków, zwłaszcza w przypadku wstępnej terapii empirycznej zaostrzeń. Większość zaostrzeń jest obecnie leczona bez uzyskania bakteriologii plwociny, a przy tendencji do krótkotrwałej antybiotykoterapii ten wstępny empiryczny wybór staje się często jedynym wyborem antybiotyków w zaostrzeniach. Wyniki badań porównawczych antybiotyków powinny być podstawą zaleceń dotyczących właściwej antybiotykoterapii empirycznej w zaostrzeniach. Jednak, choć literatura jest bogata w takie badania, w zdecydowanej większości z nich wybór antybiotyku nie ma wpływu na wynik kliniczny. Widoczne są natomiast różnice w odsetku eradykacji bakteriologicznej pomiędzy antybiotykami, z rozbieżnością pomiędzy wynikami klinicznymi i bakteriologicznymi. Wyniki te są sprzeczne z oczekiwaniami, że antybiotyki o lepszej skuteczności przeciwdrobnoustrojowej in vitro i in vivo oraz lepszej charakterystyce farmakodynamicznej i farmakokinetycznej powinny wykazywać lepsze wyniki kliniczne. Bliższa analiza projektu badania w tych badaniach ujawnia kilka niedociągnięć, które oferują potencjalne wyjaśnienia tego paradoksu (Tabela 53.5) . Wiele z tych niedociągnięć jest związanych z faktem, że badania te są przeprowadzane w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie leków do obrotu, a zatem są zaprojektowane tak, aby wykazać raczej brak gorszości niż różnice między dwoma antybiotykami. W obliczu tak dużej liczby danych wykazujących równoważność kliniczną nie dziwi fakt, że wiele wytycznych nie różnicuje antybiotyków w terapii zaostrzeń.
Tabela 53.5. Ograniczenia opublikowanych badań kontrolowanych placebo dotyczących antybiotyków w ostrych zaostrzeniach POChP.
| Ograniczenie projektu badania | Potencjalne konsekwencje | |
|---|---|---|
| Mała liczba badanych | Błąd typu 2 | |
| Badani z łagodną POChP lub bez niej włączeni | Zmniejszona ogólna postrzegana skuteczność antybiotyków | |
| Włączone zaostrzenia niebakteryjne | Błąd typu 2 błąd | |
| Punkty końcowe porównywane po 3 tygodniach od początku | –
Rozstrzygnięcie spontaniczne łagodzi różnice między ramionami – Klinicznie nieistotne, ponieważ większość decyzji Większość decyzji dotyczących skuteczności antybiotyków jest podejmowana wcześniej |
|
| Szybkość ustępowania choroby nie została zmierzona | Nie oceniono klinicznie istotnego punktu końcowego | |
| Brak długoterminowych obserwacjiterm follow- up | Clinlin relevant endpoint not assessednie oceniono | Czas do następnego zaostrzenia |
| Odporność na antybiotyki na środki o ograniczonej skuteczności przeciwdrobnoustrojowej in vitro | Zmniejszona ogólna postrzegana skuteczność antybiotyków | |
| Słaba penetracja antybiotyków stosowanych do tkanek układu oddechowego | Diminished overall perceived efficacy of antibiotics | |
| Concurrent therapy not controlled | Undetected bias in use of concurrent therapy |
Reproduced with permission from Ref.
Większość badań porównawczych antybiotyków ma zbyt małą siłę przebicia, aby wykryć różnice między antybiotykami. Jednak ze względu na wymagania regulacyjne badania te są prowadzone w bardzo podobny sposób i w podobnych populacjach pacjentów. To sprawia, że badania te bardzo dobrze nadają się do podejścia metaanalitycznego. Dimopoulos i wsp. zastosowali takie podejście do określenia, czy istnieje różnica w wynikach klinicznych między antybiotykami pierwszego rzutu (amoksycyliną, ampicyliną, pivampicyliną, trimetoprimem/sulfametoksazolem i doksycykliną) a antybiotykami drugiego rzutu (amoksycyliną/klawulanianem, makrolidami, cefalosporynami drugiej lub trzeciej generacji i fluorochinolonami) w leczeniu zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli. Zidentyfikowali 12 randomizowanych badań kontrolowanych, do których włączono 2261 pacjentów, 10 z tych badań zawierało penicyliny jako antybiotyk pierwszego rzutu. Włączono tylko po jednym badaniu z trimetoprimem/sulfametoksazolem i doksycykliną. U pacjentów, których można było ocenić klinicznie, antybiotyki pierwszego rzutu były tylko w połowie tak skuteczne jak antybiotyki drugiego rzutu, ze współczynnikiem szans dla klinicznego sukcesu leczenia wynoszącym 0,51 (95% CI, 0,34-0,75). Wynik ten był zgodny w kilku analizach wrażliwości, z wyjątkiem badań opublikowanych przed 1991 rokiem, w których nie zaobserwowano różnicy między antybiotykami pierwszego i drugiego rzutu. Nie było różnicy między antybiotykami pierwszego i drugiego rzutu pod względem działań niepożądanych.
Ta metaanaliza dostarcza dodatkowych dowodów na to, że wybór antybiotyku ma znaczenie w leczeniu zaostrzeń. Podobny sukces leczenia antybiotykami pierwszej i drugiej linii w badaniach przed 1991 rokiem, ale nie po 1991 roku, sugeruje, że pojawienie się oporności u bakteryjnych patogenów wywołujących chorobę (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) jest odpowiedzialne za wyniki tej metaanalizy. Ze względu na ograniczoną liczbę badań, w których antybiotykami pierwszego rzutu nie były penicyliny, wyniki tej metaanalizy odnoszą się głównie do penicylin. Na podstawie tej metaanalizy nie można poprzeć zaleceń dotyczących stosowania amoksycyliny i ampicyliny w leczeniu zaostrzeń.
Badacze ci przeprowadzili również podobną metaanalizę, w której w podobny sposób porównali antybiotyki drugiego rzutu, makrolidy, fluorochinolony i amoksycylinę/klawulanian. W tej analizie 19 randomizowanych badań kontrolowanych, które objęły 7405 pacjentów, nie znaleziono różnic między tymi środkami w klinicznym sukcesie leczenia zdefiniowanym w konwencjonalny sposób.
Oprócz tych metaanaliz, mile widzianymi dodatkami do literatury na temat leczenia antybiotykami zaostrzeń są dwa ostatnie badania porównawcze antybiotyków, które zostały zaprojektowane jako badania wyższości. Mierzyły one również pewne niekonwencjonalne, ale istotne klinicznie punkty końcowe. Badanie GLOBE (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), podwójnie zaślepione, randomizowane badanie, porównywało fluorochinolon, gemifloksacynę, z makrolidem, klarytromycyną. Oceny zakończenia terapii i wyników długoterminowych dokonywano w konwencjonalnych odstępach czasowych 10-14 i 28 dni. Oceny te, zgodnie z większością badań porównawczych antybiotyków, nie wykazały statystycznie istotnych różnic w obu ramionach, ze wskaźnikami sukcesu klinicznego wynoszącymi 85,4% i 84,6% odpowiednio dla gemifloksacyny i klarytromycyny. Również zgodnie z podobnymi badaniami, sukces bakteriologiczny, mierzony jako eradykacja i domniemana eradykacja, był znacząco wyższy w przypadku gemifloksacyny (86,7%) w porównaniu z klarytromycyną (73,1%).
Pacjenci z pomyślnym wynikiem klinicznym w ciągu 28 dni zostali włączeni do okresu obserwacji trwającego łącznie 26 tygodni. W tym okresie pierwszorzędowymi wynikami były wskaźnik ponownych zaostrzeń, hospitalizacji z powodu chorób układu oddechowego oraz wskaźniki jakości życia związane ze zdrowiem. W przypadku gemifloksacyny zaobserwowano istotnie niższy odsetek ponownych zaostrzeń – 71% pacjentów pozostało wolnych od zaostrzeń w 26 tygodniu w porównaniu z 58,5% w ramieniu klarytromycyny. Względne zmniejszenie ryzyka nawrotu zaostrzenia wynosiło 30%. Częstość hospitalizacji z powodu choroby dróg oddechowych w ciągu 26 tygodni była również mniejsza u pacjentów leczonych gemifloksacyną niż u pacjentów leczonych klarytromycyną (2,3% w porównaniu z 6,3%, p=0,059). Pacjenci, którzy pozostali wolni od nawrotów w 26-tygodniowym okresie, odzyskali więcej jakości życia związanej ze zdrowiem niż ci, którzy mieli nawracające zaostrzenia. Badanie to wyraźnie pokazuje, że konwencjonalne średnioterminowe wyniki kliniczne są nieodpowiednie do pomiaru różnic między antybiotykami w zaostrzeniach. Gdyby w badaniu GLOBE nie uwzględniono 26-tygodniowego okresu obserwacji, nie zauważono by istotnych różnic w obu ramionach leczenia w zakresie istotnych klinicznie wyników, takich jak nawroty zaostrzeń i hospitalizacja z przyczyn oddechowych.
Badanie MOSAIC to kolejne przełomowe badanie porównujące antybiotyki w zaostrzeniach POChP. Pacjenci w tym badaniu byli randomizowani do stosowania fluorochinolonu, moksyfloksacyny lub do standardowej terapii (którą mogła być jedna z następujących substancji: amoksycylina, cefuroksym lub klarytromycyna). Warto zwrócić uwagę na kilka unikalnych cech projektowych tego badania, które odnoszą się do obserwacji poczynionych w tym badaniu i wyznaczają standard dla przyszłych badań porównujących antybiotyki w tej chorobie. Liczba pacjentów włączonych do badania była znacznie większa niż w poprzednich badaniach, w celu zapewnienia odpowiedniej mocy do wykazania wyższości. Pacjenci byli włączani do badania, gdy ich stan był stabilny, w celu ustalenia linii podstawowej jako punktu odniesienia dla wiarygodnego rozróżnienia pomiędzy poprawą kliniczną (poprawa na tyle duża, że nie jest wymagane dodatkowe leczenie antybiotykami) a wyleczeniem klinicznym (poprawa objawów do linii podstawowej) po leczeniu. U znacznej części pacjentów włączonych do badania występował jeden lub więcej czynników ryzyka, które predysponowałyby do złego wyniku, jak omówiono poniżej. Pacjenci byli obserwowani do 9 miesięcy po randomizacji w celu oszacowania nawrotu zaostrzenia.
Zgodnie ze zwykłymi badaniami porównawczymi antybiotyków, moksyfloksacyna i standardowa terapia były równoważne (88% w porównaniu z 83%) pod względem sukcesu klinicznego (rozwiązanie i poprawa) w ciągu 7-10 dni po zakończeniu leczenia. Jednakże terapia moksyfloksacyną wiązała się z wyższym odsetkiem wyleczeń klinicznych (definiowanych jako ustąpienie objawów do poziomu wyjściowego, a nie tylko poprawa) niż terapia standardowa (71% versus 63%), jak również z wyższą odpowiedzią bakteriologiczną (91,5% versus 81%). Zbadano również kilka innych niekonwencjonalnych punktów końcowych ustalonych a priori. Leczenie moksyfloksacyną powodowało istotnie mniej kursów dodatkowej antybiotykoterapii (8% w porównaniu z 14%) i wydłużenie czasu do następnego zaostrzenia (131 w porównaniu z 104 dniami). Złożony punkt końcowy, obejmujący niepowodzenie kliniczne, konieczność stosowania dodatkowych antybiotyków i nawrót zaostrzenia, wykazał wyraźną różnicę pomiędzy oboma ramionami, przy czym moksyfloksacyna była statystycznie lepsza od standardowej terapii w okresie do 5 miesięcy obserwacji. Podobnie jak w przypadku badania GLOBE, gdyby konwencjonalny sukces kliniczny był mierzony wyłącznie w tym badaniu, wszystkie inne istotne różnice w obu ramionach nie zostałyby odkryte.
Badania GLOBE i MOSAIC pokazują, że przewaga mikrobiologiczna in vitro, jak również lepsze właściwości farmakokinetyczne/farmakodynamiczne fluorochinolonów w drogach oddechowych przekładają się na większą skuteczność in vivo w leczeniu zaostrzeń. Antybiotyki stosowane w zaostrzeniach mają bardzo podobne wyniki dla standardowego regulacyjnego punktu końcowego, jakim jest sukces kliniczny w 7-14 dniu po zakończeniu terapii. Ten standardowy punkt końcowy nie tylko nie ma mocy dyskryminacyjnej, ale ma również niewielkie znaczenie kliniczne. Większość decyzji dotyczących korzyści z antybiotyków w warunkach klinicznych jest podejmowana w ciągu pierwszego tygodnia terapii. Różnice między antybiotykami są zauważalne, gdy bierze się pod uwagę klinicznie istotne punkty końcowe, takie jak szybkość ustępowania objawów, wyleczenie kliniczne, potrzeba stosowania dodatkowych środków przeciwdrobnoustrojowych i czas do następnego zaostrzenia .
.