Definicja

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki (AIP) jest łagodną, włóknisto-zapalną chorobą trzustki, opisaną po raz pierwszy w 1961 r. jako przypadek zapalenia trzustki związany z hipergammaglobulinemią.1 W 1995 r. Yoshida i wsp. zaproponowali koncepcję AIP.2 Ostatnio International Association of Pancreatology zdefiniowało AIP jako specyficzną postać zapalenia trzustki, która często objawia się żółtaczką obturacyjną, czasami związaną z masą trzustkową z charakterystycznymi zmianami histologicznymi obejmującymi naciek limfoplazmocytarny i zwłóknienie oraz wykazuje doskonałą odpowiedź na leczenie kortyko-sterydami.3

Typy autoimmunologicznego zapalenia trzustki

Analiza histopatologiczna trzustki definiuje 2 wzorce o zróżnicowanej charakterystyce: (1) lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis (LPSP) lub AIP bez zmian w nabłonku granulocytarnym oraz (2) idiopathic duct centric pancreatitis (IDCP) lub AIP ze zmianami w nabłonku granulocytarnym. Jednak z uwagi na fakt, że opis histologiczny nie zawsze jest dostępny, wprowadzono terminy AIP typu 1 i typu 2, mające na celu opisanie odpowiednio objawów klinicznych związanych z LPSP lub IDCP.4

Typ 1 zapalenia trzustki jest postacią dominującą w krajach azjatyckich. Najczęściej występuje u mężczyzn (3-4:1), szczyt zachorowań przypada na szóstą dekadę życia; może przebiegać z podwyższeniem stężenia immunoglobuliny G4 (IgG4) w surowicy i często wiąże się z zajęciem włóknisto-zapalnym innych narządów. U pacjentów z typem 1 charakterystyczne jest ustępowanie objawów trzustkowych i pozatrzustkowych pod wpływem steroidów, chociaż po zaprzestaniu leczenia często dochodzi do nawrotu choroby, zwłaszcza w przypadkach z zajęciem pozatrzustkowym.5

Typ 2 zapalenia trzustki jest częściej opisywany w Europie i Stanach Zjednoczonych. Dotyczy głównie młodszych pacjentów (dekadę wcześniej niż AIP typu 1), bez różnic płci; nie obejmuje podwyższenia stężenia IgG4 w surowicy, nie jest związane z zajęciem innych narządów, a związana z nim choroba zapalna jelit występuje u dużego odsetka pacjentów (11%-30%) (częściej wrzodziejące zapalenie jelita grubego niż choroba Leśniowskiego-Crohna). Odpowiedź na leczenie steroidami jest dobra, a nawroty choroby są rzadkie. Ponieważ w typie 2 AIP brak jest markerów w surowicy (brak podwyższenia IgG4) i zajęcia innych narządów, jego ostateczne rozpoznanie wymaga analizy histologicznej trzustki. Wyjaśnia to częściowo, dlaczego typ 2 AIP jest rozpoznawany rzadziej niż typ 1.5

Objawy kliniczne

Najczęstszą manifestacją jest żółtaczka obturacyjna spowodowana masą trzustki (do 59% przypadków) lub powiększeniem ściany przewodu żółciowego wspólnego.6 Może również występować jako pojedyncze lub nawracające ostre zapalenie trzustki lub przejść w przewlekłe zapalenie trzustki ze zwapnieniem i niewydolnością zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczą trzustki.7 Inną formą prezentacji są objawy związane z zajęciem zewnątrztrzustkowym, na przykład: guz łzowy lub ślinianki, kaszel, duszność spowodowana zmianami płucnymi lub lumbago spowodowane zwłóknieniem przestrzeni zaotrzewnowej lub wodonerczem.6

Zmiany histopatologiczne

AIP wykazuje dobrze zdefiniowane zmiany histopatologiczne w trzustce, które są łatwe do odróżnienia od zmian występujących w innych typach zapalenia trzustki (alkoholowym lub przewlekłym obturacyjnym). Niektóre z tych typów są wspólne dla typu 1 i typu 2, a inne służą do różnicowania obu grup.8,9

Zmiany histopatologiczne wspólne dla typu 1 i typu 2 autoimmunologicznego zapalenia trzustki

Nacieki limfoplazmatyczne i zapalny zrąb komórkowy są bardzo charakterystyczne dla AIP.8 Naciek limfoplazmatyczny jest gęsty i nasila się wokół przewodów średniej i dużej wielkości, uciskając światło przewodu (obraz przewodu w kształcie podkowy lub gwiazdy, bardzo charakterystyczny dla AIP), co różni się od poszerzenia przewodu (charakterystycznego dla przewlekłego zapalenia trzustki innego pochodzenia). Naciek limfoplazmocytarny rozciąga się dyfuzyjnie w miąższu trzustki, gdzie towarzyszy mu zwłóknienie i zanik akinarów, a także prowadzi do powstania zapalnego zrębu komórkowego z obfitymi limfocytami, komórkami plazmatycznymi i obszarami nakrapianymi eozynofilami; te ostatnie są specyficzne dla AIP, jednak nie dla innych typów przewlekłego zapalenia trzustki.

Charakterystyczne cechy autoimmunologicznego zapalenia trzustki typu 1

Włóknienie torbielowate, obliteracyjne zapalenie żył, wyraźne pęcherzyki limfoidalne i komórki plazmatyczne IgG4+ to cechy bardzo charakterystyczne dla AIP typu 1, chociaż występują one również w mniejszych proporcjach w typie 2.9 Włóknienie typu storiform lub whorled jest szczególnym rodzajem włóknienia spowodowanego siatką krótkich włókien kolagenowych splecionych w różnych kierunkach i naciekanych przez gęsty komponent limfoplazmocytarny. Taki wzorzec opisywany jest w 90% AIP typu 1 i 29% AIP typu 2. Obliteracyjne zapalenie żył przekształca zapalenie żył w naciek limfoplazmocytarny, a następnie w niedrożność światła naczynia. Chociaż jest trudne do rozpoznania, jego identyfikacja jest bardzo interesująca, ponieważ jest to objaw patognomoniczny dla AIP. Zmiana ta opisywana jest w 90% AIP typu 1 i 57% AIP typu 2. Kolejnym charakterystycznym faktem dla AIP jest występowanie w miąższu i tłuszczu okołotrzustkowym wyraźnych agregatów i pęcherzyków limfoidalnych (100% dla typu 1 i 47% dla typu 2), ale obserwuje się je również w około połowie przypadków alkoholowego przewlekłego zapalenia trzustki i obturacyjnego przewlekłego zapalenia trzustki. Wykrycie obfitych komórek plazmatycznych IgG4 (>10 komórek/pole wysokiej mocy) jest kluczowym szczegółem w rozpoznaniu AIP typu 1, przy założeniu, że w przypadku AIP typu 2 komórki plazmatyczne IgG4 nie występują lub są nieliczne (

komórek/HPF). Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że komórki te mogą być również obserwowane w innych postaciach przewlekłego zapalenia trzustki (11%-57%) oraz w gruczolakoraku przewodów trzustkowych (12%-47%).Characteristic Findings of Type 2 Autoimmune Pancreatitis

Granulocytarne zmiany nabłonkowe są patognomoniczne dla typu 2 AIP.9 Zmiany te powstają w wyniku nacieków neutrofilów obejmujących średnie i małe przewody, a także komórki akarylarne, powodując zniszczenie komórek i zatarcie światła przewodu.

Badania obrazowe

W celu rozpoznania AIP należy poszukiwać typowych zmian miąższowych i przewodowych, chociaż w wielu przypadkach są one takie same jak w raku trzustki.6 Typowy obraz przedstawia rozlane powiększenie trzustki („trzustka w kształcie kiełbasy”) z utratą zrazików. W komputerowej tomografii osiowej (TK) charakterystyczna jest hipoatensja miąższu w fazie trzustkowej i opóźnione wzmocnienie w fazie żylnej. Rezonans magnetyczny (MR) również wykazuje charakterystyczne hipointensywne powiększenie trzustki w sekwencjach wzmocnionych T1 w porównaniu z trzustką nieuszkodzoną lub w porównaniu z hiperintensywną wątrobą w sekwencjach wzmocnionych T2 oraz opóźnione wzmocnienie w fazie żylnej. Hipoatensyjne obwodowe halo jest typowym objawem AIP z kontrastem w TK i hipointensywne w obrazach MR T1 i T2. Jednak AIP może również wykazywać ogniskową, hipodensyjną lub hipointensywną masę trzustki odpowiednio w TK i MR; przypadki te są najtrudniejsze do rozpoznania i odróżnienia od raka trzustki (ryc. 1). Wirsungrafia MR lub endoskopowa cholangiografia wsteczna mogą dostarczyć kluczowych informacji na temat zmian w przewodach. Charakterystyczne dla AIP są długie, mnogie lub ogniskowe zwężenia (>1/3 przebiegu Wirsunga), a wszystko to bez proksymalnych poszerzeń.10 Endoskopia jest kolejnym badaniem o dużej wartości w diagnostyce AIP, w szczególności dlatego, że daje możliwość uzyskania cytologii trzustki lub biopsji do analizy anatomopatologicznej.3,11,12

Serologia

Obecnie brakuje specyficznych markerów surowiczych do diagnozowania AIP. Podwyższenie poziomu IgG4 w surowicy jest charakterystycznym szczegółem AIP typu 1, chociaż jego interpretacja zasługuje na rozważenie pod względem czułości i swoistości diagnostycznej.13 Jeśli chodzi o czułość, AIP typu 2 nigdy nie obejmuje podwyższenia poziomu IgG4, a odsetek pacjentów z AIP typu 1 jest IgG4 ujemny.14 Swoistość zależy w dużej mierze od ustalonego poziomu odcięcia i należy wziąć pod uwagę, że IgG4 może być podwyższona w innych chorobach trzustki (w szczególności w raku trzustki i przewlekłym zapaleniu trzustki) oraz w chorobach pozatrzustkowych (atopowe zapalenie skóry, astma, pęcherzyca, parazytoza). Jeśli wartości powyżej górnego poziomu normy (IgG4>135mg/dl) uznaje się za pozytywne, czułość IgG4 jest ograniczona (79%-93%),15,16 przy czym 5% osób z grupy kontrolnej i 10% pacjentów z chorobami trzustki15 jest pozytywnych. Jeśli wartość odcięcia jest ustawiona dla tych, którzy przekraczają 2 razy normalny poziom (IgG4>280mg/dl), żadna z osób z grupy kontrolnej i tylko 1% pacjentów z rakiem trzustki nie wykazuje podwyższonego poziomu IgG4, a specyficzność markera w tych przypadkach wynosi 99%.15 Jak dotąd nie dysponujemy danymi epidemiologicznymi, które pozwoliłyby określić dokładność diagnostyczną dla IgG4 w Hiszpanii, a dane z kilku badań są zbyt niejednorodne w zależności od obszaru geograficznego (występującego w większym stopniu w krajach azjatyckich niż w Europie), poziomu odcięcia lub rodzaju analizowanego AIP.13 Inne parametry, które mogą towarzyszyć AIP to hipergammaglobulinemia, podwyższenie poziomu IgG, hipereozynofilia lub obecność przeciwciał przeciwjądrowych i czynnika reumatoidalnego. Chociaż te parametry mogą pomóc w potwierdzeniu rozpoznania, żaden z nich nie został uznany w ramach ustalonych kryteriów diagnostycznych przez międzynarodowe kryteria rozpoznania AIP.3

ZAJĘCIE INNYCH NARZĄDÓW

U 50%-70% pacjentów z AIP typu 1 występuje zajęcie innych narządów jako część choroby układowej związanej z IgG4.3,17,18 Objawy pozatrzustkowe mogą poprzedzać, występować jednocześnie lub być następstwem AIP. Diagnozę zajęcia innych narządów można postawić na podstawie obrazu histologicznego (naciek komórek plazmatycznych IgG4 z dotkniętej tkanki), badań obrazowych (zwężenie proksymalnych dróg żółciowych, zwłóknienie zaotrzewnowe), badania klinicznego (zwiększenie gruczołów ślinowych) i odpowiedzi na steroidy.18,19 Zajęta może być duża ilość tkanek; najczęstsze jest zajęcie dróg żółciowych (50%-90% przypadków) (stwardniające zapalenie dróg żółciowych związane z IgG4), które zwykle objawia się żółtaczką obturacyjną. Inne możliwe lokalizacje to węzły chłonne, gruczoły ślinowe i łzowe, tarczyca, przestrzeń zaotrzewnowa, pęcherzyk żółciowy, wątroba, aorta, nerki i moczowody, piersi, płuca, ośrodkowy układ nerwowy i prostata. Cechą wspólną dla różnych narządów w kontekście zespołu związanego z IgG4 jest tendencja do tworzenia zmian nowotworowych lub pseudotumorowych, zmiany histologiczne podobne do tych występujących w trzustce oraz, choć nie zawsze, podwyższenie stężenia IgG4 w surowicy. Inne zaburzenia autoimmunologiczne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, zespół Sjögrena) nie są brane pod uwagę w diagnostyce AIP jako zaburzenia „zajęcia innych narządów”.19

Leczenie

Leczenie ma na celu wyeliminowanie objawów i ustąpienie objawów trzustkowych i pozatrzustkowych obserwowanych w badaniach obrazowych.20 Leczeniem z wyboru są kortykosteroidy, ze względu na dobrą odpowiedź zarówno w przypadku AIP typu 1, jak i typu 2, chociaż nawroty po zakończeniu leczenia są częste, szczególnie w przypadku AIP typu 1.21 Chociaż nie istnieje standardowy protokół terapeutyczny, większość wytycznych zaleca stosowanie prednizonu w dawce początkowej 35-40 mg/dobę,22 lub 0,6-1 mg/kg/dobę zgodnie z międzynarodowym konsensusem dotyczącym rozpoznawania AIP,3 przez 4 tygodnie, a w przypadku uzyskania odpowiedzi radiologicznej i klinicznej stopniowe zmniejszanie dawki przez 3-4 miesiące. Niektóre grupy zalecają utrzymanie leczenia steroidami w małej dawce (2,5-5mg/dobę) przez 3 lata w przypadku AIP typu 1, z uwagi na dużą częstość nawrotów.23 Ponowne wprowadzenie kortykosteroidów lub rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego, takiego jak azatiopryna, metotreksat, mykofenolan i rytuksymab, są alternatywnymi metodami terapeutycznymi stosowanymi w przypadku nawrotu choroby po zakończeniu leczenia steroidami.20,24 Czynnikami predykcyjnymi nawrotu choroby są zwężenie proksymalnego odcinka przewodu żółciowego i utrzymujące się podwyższenie stężenia IgG4.20 U niektórych pacjentów, zwłaszcza z AIP typu 2, dochodzi do spontanicznej remisji bez steroidoterapii.25

Diagnostyka

W 2010 roku Międzynarodowe Stowarzyszenie Pankreatologii opracowało Międzynarodowy Konsensus Kryteriów Diagnostycznych (International Consensus on Diagnostic Criteria, ICDC) dla AIP.3 Dokument ten konsoliduje kryteria diagnostyczne zdefiniowane wcześniej przez kilka stowarzyszeń (japońskie, koreańskie, azjatyckie, Mayo Clinic, Mannheim i włoskie). ICDC ustala rozpoznanie AIP poprzez połączenie jednego lub więcej z następujących aspektów: (1) wyniki badań obrazowych: (a) z miąższu trzustki (przez CT lub MR), i (b) z przewodu trzustkowego (przez cholangiografię MR lub endoskopową cholangiografię wsteczną); (2) serologia (IgG, IgG4, przeciwciała przeciwjądrowe); (3) zajęcie innych narządów; (4) histologia trzustki i (5) odpowiedź na kortykosteroidy. Każdy z tych aspektów jest klasyfikowany jako poziom 1 i poziom 2 w zależności od ich wiarygodności diagnostycznej. Po zastosowaniu tych kryteriów można uzyskać ostateczne lub prawdopodobne rozpoznanie AIP typu 1 (tabele 1 i 2) lub typu 2 (tabele 2 i 3), chociaż w niektórych przypadkach niemożliwe jest rozróżnienie tych dwóch typów (nieokreślone autoimmunologiczne zapalenie trzustki, tabela 2).3