Clinical Significance

Wahania poziomu dihydrotestosteronu są związane z różnymi stanami patologicznymi. Warunki te zwykle dotykają ludzi na różnych etapach życia.

Niedobór 5alfa-reduktazy

Enzym 5-alfa-reduktazy jest zaangażowany w produkcję DHT. Niedobór enzymu jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, zwykle powstaje w wyniku mutacji typu utraty funkcji w genie kodującym 5-alfa-reduktazę typu 2. Mężczyźni urodzeni z niedoborem 5-alfa-reduktazy mają słabo rozwinięte genitalia, niedorozwinięte funkcjonalne jądra oraz małą lub nieobecną prostatę. Rozwój jąder i wewnętrznych narządów różnicowania płciowego jest niezmieniony. Obraz choroby jest zróżnicowany w zależności od poziomu enzymu. W ciężkich przypadkach, niemowlęta mają zewnętrzne genitalia, które wydają się być typowe dla kobiet i dlatego są wychowywane jako takie. Mają małe prącie przypominające łechtaczkę, niezrośniętą mosznę wyglądającą jak wargi sromowe i krótką, ślepo zakończoną pochwę. Poziom DHT wynosi około 30% ich normalnych wartości. Jednak testosteron i AMH są produkowane normalnie, utrzymując odpowiednio przewód mezonefryczny i hamując przewód paramezonefryczny. Jądra nadal rozwijają się normalnie, ale nie udaje im się zejść z powodu braku DHT. Na początku okresu dojrzewania u pacjentów następuje gwałtowny wzrost produkcji testosteronu z jąder, co prowadzi do rozwoju wielu drugorzędowych cech płciowych. Ich głos pogłębia się, jądra mogą się obniżyć, masa mięśniowa wzrasta, a penis powiększa się. Chociaż DHT jest zaangażowany w niektóre z tych procesów w okresie dojrzewania, poziom testosteronu jest wystarczająco podwyższony, aby wywołać te zmiany bez jego wpływu, choć pozostają one undervirilized w inny sposób. Wzrost włosów na twarzy jest znacznie zmniejszony, a włosy łonowe rosną w typowy kobiecy wzór. Prostata nie rozwija się normalnie. U pacjentów ostatecznie rozwija się męska tożsamość płciowa i preferencje seksualne w stosunku do kobiet. Osoby te mogą stać się płodne dzięki operacji korygującej męski układ kanalikowy. Wrodzony niedobór 5-alfa-reduktazy nie ma wpływu na rozwój kobiet. Prawidłowy rozwój kobiety nie jest zależny od znacznej aktywności DHT. Niski poziom DHT może prowadzić do zmniejszonego wzrostu włosów na ciele i łagodne zmniejszenie włosów łonowych.

Niedobór androgenów

Testosteron jest głównym hormonem używanym w stanach niedoboru androgenów, takich jak męski hipogonadyzm, niedobór androgenów ciężkiej choroby, niedobór androgenów starzenia się i microphallus w niemowlęctwie. DHT został również zaproponowany jako leczenie niedoboru androgenów, ponieważ jest to czysty androgen i nie konwertuje do estrogenów. Potencjalną przewagą DHT nad testosteronem jest odnotowany i pozornie paradoksalnie wyciszony wpływ DHT na wzrost prostaty. Zmniejszony wpływ DHT na gruczoł krokowy u ludzi może być spowodowany zmniejszeniem wewnątrzprostatkowego poziomu estradiolu.

Inhibitory 5 alfa-reduktazy

Inhibitory 5 alfa-reduktazy są przydatne w leczeniu stanów, w których występuje nadmierna aktywność DHT. Warunki te obejmują łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH), raka prostaty, łysienie androgenowe (łysienie typu męskiego) i hirsutyzm. Leki te działają poprzez hamowanie enzymów 5-alfa-reduktazy, zmniejszając w ten sposób produkcję DHT w tkankach. Najczęściej stosowanymi lekami są finasteryd i dutasteryd. Finasteryd hamuje tylko 5-alfa-reduktazę typu 2, podczas gdy dutasteryd hamuje zarówno izoformę typu 1, jak i typu 2 enzymu. Generalnie leki te są dobrze tolerowane, choć mogą zmniejszać libido i funkcje seksualne.

Złośliwy przerost gruczołu krokowego

Prostata ma znaczną aktywność 5-alfa-reduktazy typu 2, wytwarzając duże ilości silnego DHT. Ten miejscowy DHT stymuluje normalną aktywność, ale także powszechnie wywołuje przerost i hiperplazję gruczołu krokowego. Ponad 50% mężczyzn w wieku powyżej 50 lat cierpi na BPH w pewnym stopniu. Wzrost gruczołu krokowego jest prawdopodobnie spowodowany zwiększoną miejscową produkcją DHT lub zwiększoną aktywnością jego receptora. Pacjenci mogą doświadczać takich objawów, jak trudności w oddawaniu moczu i zaburzenia funkcji seksualnych z powodu zwiększonego rozrostu gruczołu krokowego.

Leczenie BPH polega głównie na podawaniu antagonistów alfa-1 adrenergicznych. Jednak u niektórych pacjentów wskazane jest stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy, takich jak finasteryd i dutasteryd. Leki te są skuteczne w zmniejszaniu wielkości gruczołu krokowego i łagodzeniu objawów związanych z BPH.

Rak gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego również wykazuje charakterystyczny wzrost aktywności DHT. Dochodzi do upregulacji we wszystkich trzech izoformach enzymu 5-alfa reduktazy. Mutacje w genach powodują niekontrolowaną proliferację i zahamowanie apoptozy, które są związane ze szlakami z udziałem DHT. Mutacje w receptorze androgenowym również mają wpływ na wiele przypadków raka gruczołu krokowego.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy: finasteryd i dutasteryd są skuteczne w leczeniu i zmniejszaniu ryzyka raka gruczołu krokowego. Chociaż w kilku badaniach klinicznych wykazano ogólny spadek zachorowalności na raka prostaty w przypadku stosowania tych leków, u pacjentów poddanych tym terapiom odnotowano zwiększony odsetek nowotworów o wyższym stopniu złośliwości.

Łysienie androgenne u mężczyzn (MAA)

Łysienie androgenne u mężczyzn jest powszechnie znane jako łysienie typu męskiego. Jest to forma utraty włosów występująca powszechnie w górnej i przedniej części skóry głowy, która stopniowo się cofa. Zwiększona aktywność DHT jest odpowiedzialna, między innymi, za patofizjologię łysienia androgenowego. Mężczyźni z łysieniem androgenowym są genetycznie predysponowani do wyższego poziomu enzymu 5-alfa-reduktazy i aktywności receptora androgenowego w mieszkach włosowych. Podobnie, pacjenci z niedoborem enzymu są mniej podatni na męskie łysienie androgenowe.

Ustne inhibitory 5-alfa-reduktazy, takie jak finasteryd, mogą skutecznie spowolnić lub nawet odwrócić ten schemat utraty włosów. W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych, u około 99% uczestników zaobserwowano zmniejszenie lub odwrócenie procesu wypadania włosów. Inną terapią pierwszego rzutu w leczeniu MAA jest miejscowo stosowany minoksydyl, środek rozszerzający naczynia tętnicze.

Zespół policystycznych jajników (PCOS)

DHT odgrywa znikomą rolę w regulacji normalnej kobiecej fizjologii. Jednakże, istnieją implikacje w patofizjologii PCOS. Wiadomo, że powoduje on wzrost masy ciała, tkanki tłuszczowej, stężenia cholesterolu w surowicy i przerost adipocytów u myszy doświadczalnych. Zaskakująco, podawanie prenatalnego DHT w eksperymentalnych myszy płci żeńskiej nie indukuje tworzenie prącia.

.