Lipofilowość jest prawdopodobnie najważniejszą właściwością fizykochemiczną potencjalnego leku, odgrywa rolę w rozpuszczalności, wchłanianiu, przenikaniu przez błony, wiązaniu z białkami osocza, dystrybucji, przenikaniu do OUN i podziałach do innych tkanek lub narządów, takich jak wątroba, oraz ma wpływ na drogi klirensu. Jest ważny w rozpoznawaniu ligandu, nie tylko do białka docelowego, ale także interakcji CYP450, wiązania HERG i indukcji enzymów pośredniczących PXR.

LogP jest składnikiem Reguły 5 Lipińskiego, zasady kciuka do przewidywania rozpuszczalności i przenikalności, która stała się surogatem podobieństwa do leku.

Wynik zdolności do rozwoju DOI identyfikuje cztery odrębne regiony cLog P/waga cząsteczkowa, które definiują optymalną i nieoptymalną przestrzeń chemiczną oraz wynik zdolności do rozwoju uzyskany z modeli regresji wykorzystujących dane przesiewowe dotyczące rozpuszczalności, przenikalności, wiązania z białkami i inhibicji 3A4. Podczas gdy sektor MWt <400, cLogP <4 sugerował największe szanse powodzenia, zauważono, że nawet sektor MWt >400, cLogP >4 zawierał pewne cząsteczki nadające się do opracowania, aczkolwiek przy znacznie niższych szansach powodzenia.

Najczęściej stosowaną miarą lipofilowości jest LogP, jest to współczynnik podziału cząsteczki między fazą wodną i lipofilową, zwykle oktanolem i wodą.

Pomiar LogP może być przeprowadzony na różne sposoby, najbardziej powszechna jest metoda kolby wstrząsanej, która polega na rozpuszczeniu pewnej ilości danego rozpuszczalnika w objętości oktanolu i wody, wstrząsaniu przez pewien okres czasu, a następnie pomiarze stężenia rozpuszczalnika w każdym rozpuszczalniku. Może to być czasochłonne, zwłaszcza jeśli nie ma szybkiej metody spektroskopowej do pomiaru stężenia cząsteczki w fazach. Szybsza metoda oznaczania log P wykorzystuje wysokosprawną chromatografię cieczową. Log P rozpuszczalnika może być wyznaczony przez korelację jego czasu retencji z podobnymi związkami o znanej wartości log P doi.

Obliczanie lipofilowości

Zwykle nie jest praktyczne doświadczalne wyznaczanie logP każdego wytworzonego związku (a interesujące może być obliczenie logP przed syntezą) i dlatego wykorzystuje się obliczone wyniki, istnieje szereg narzędzi programowych dostępnych zarówno na komputerach stacjonarnych, jak i w Internecie (nie używać do związków poufnych).

Wiele z tych aplikacji działa poprzez użycie dużego zbioru danych treningowych o znanych wartościach w celu określenia udziału fragmentów dla podstruktur i grup funkcyjnych, jednakże logP nie jest prostą właściwością addytywną i potrzebne są warunki korekcyjne, aby umożliwić efekty bliskości, wiązania H, efekty elektroniczne itp. jak pokazano w poniższych przykładach.

Dla nieznanych grup funkcyjnych programy często przybliżają używając udziału poszczególnych atomów.

Różne metodologie obliczania logP można podzielić na trzy różne podejścia.

Atomowe (np. „AlogP”, ) & Enhanced Atomic / Hybrid („XlogP”, „SlogP”)

Fragmentowe („ClogP”, KlogP, ACD/logP)

Metody oparte na właściwościach („MlogP”, „VlogP”, „MClogP”, „TlogP”)

Atomowy logP uważa, że każdy atom ma wkład do logP, i że wkład do wartości końcowej jest czysto addytywny. Jednak jasne jest, że azot w amidach różni się od azotu w aminie lub pirydynie, Enhanced Atomic bierze pod uwagę typ atomu.

Metody fragmentaryczne wykorzystują duży zestaw danych szkoleniowych o znanych wartościach, aby określić wkład fragmentów dla podstruktur i grup funkcyjnych, wraz z warunkami korekcyjnymi, aby uwzględnić efekty bliskości. Metody te często opierają się na modelach atomowych dla nowych grup funkcjonalnych.

Metody oparte na właściwościach są zwykle wymagające obliczeniowo i nie nadają się do testowania dużych zbiorów danych.

Ponieważ zestawy treningowe i algorytmy różnią się w zależności od zastosowania, bardzo ważne jest, aby nie łączyć obliczonych wyników przy użyciu różnych narzędzi.

Niektóre narzędzia pozwalają użytkownikowi na rozszerzenie zbioru treningowego przy użyciu wartości zmierzonych w domu, może to być krytyczne przy badaniu nowych grup funkcjonalnych lub rusztowań.

LogD

Jednakże większość znanych leków zawiera grupy jonowe, jak pokazano na poniższym histogramie, pokazuje to rozkład leków małocząsteczkowych z DrugBank i prawdopodobnie są one naładowane w fizjologicznym pH, a LogP tylko poprawnie opisuje współczynnik podziału neutralnych (nienaładowanych) cząsteczek.

LogD stała dystrybucji jest lepszym deskryptorem lipofilowości cząsteczki. Można ją wyznaczyć w podobny sposób jak LogP, ale zamiast używać wody, fazę wodną dostosowuje się do określonego pH za pomocą buforu. Log D jest więc zależny od pH, dlatego też należy określić pH, przy którym log D został zmierzony. Szczególnie interesujący jest log D przy pH = 7,4 (fizjologiczne pH surowicy krwi).

Aplikacje takie jak Marvin pozwalają użytkownikowi obliczyć logD, ale także wyświetlić profil dystrybucji pH, jak pokazano poniżej dla Warfaryny.

Dla związków o pKa zbliżonym do fizjologicznego pH może być krytyczne rozważenie, co może być faktycznie dominującą formą zjonizowaną.

To może być również cenne, gdy myślimy o absorpcji z różnych regionów przewodu pokarmowego, gdzie pH waha się od 1-3 w żołądku do 7-8 w jelicie krętym.

Wkłady różnych grup funkcyjnych do LogD zostały zbadane „LogD wkłady podstawników powszechnie stosowanych w chemii medycznej” DOI, to badanie wykorzystało dopasowaną analizę par molekularnych eksperymentalnych wartości LogD z kilku tysięcy związków zebranych przy użyciu metody shake-flask przy pH = 7,4. Zgłosili średnią różnicę deltaLogD dla poszczególnych par molekularnych, a wyniki pokazano poniżej dla przypadku, gdy grupa funkcyjna znajduje się w dowolnej pozycji na pierścieniu fenylowym. I’ve also included the calculated LogD using Chemaxon software.

Jest to przydatna tabela do porównywania grup funkcyjnych, w szczególności ostatnie 11 wpisów porównuje wpływ różnych heterocykli na LogD. Te heterocykle są często używane jako bioizosteryczne zamienniki dla pierścienia fenylowego.

Pomyślałem, że interesujące może być porównanie różnic LogD wyznaczonych przy użyciu dopasowanych par molekularnych (deltaLogD_rad=0) z wartościami wyznaczonymi przy użyciu obliczonego przez Chemaxon LogD (deltacLogD). Jak widać poniżej, istnieje całkiem dobra zgodność.

Pamiętaj Ponieważ zestawy treningowe i algorytmy różnią się w zależności od aplikacji, bardzo ważne jest, aby nie łączyć obliczonych wyników przy użyciu różnych narzędzi.

Ważne jest, aby być ostrożnym, że jakakolwiek poprawa w powinowactwie wiązania nie jest całkowicie napędzana przez wzrost LogD, często użyteczne jest po prostu wykreślenie powinowactwa wiązania versus LogD. Bardziej interesujące modyfikacje związków to niekoniecznie te, które dają największy wzrost powinowactwa, ale mogą to być te, które dają wzrost powinowactwa bez odpowiadającego mu wzrostu lipofilowości. Patrząc na poniższą tabelę istnieje szereg związków o bardzo wysokim powinowactwie.

Jednakże jeśli wykreślimy IC50 versus LogP, jak pokazano poniżej, istnieje bardzo wyraźna korelacja pomiędzy LogP i IC50, jednak jeden związek jest wyraźnie inny. Podstawnik 6-CN daje wzrost powinowactwa bez odpowiadającego mu wzrostu LogP.

Lipofilowość jest również ważnym składnikiem wiele zobowiązań poza celem, w tym wiązanie z białkami osocza (zwłaszcza albuminami), HERG, interakcje CYP, transportery, mają silne korelacje z lipofilowością, a także przeprowadzono szereg badań łączących wysoki LogP z prawdopodobieństwem niepowodzenia związków w rozwoju w wyniku słabej charakterystyki ADMET (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie i toksyczność). Z drugiej strony, często jasne jest, że pewien rozmiar i lipofilowość są wymagane do osiągnięcia rozsądnych poziomów powinowactwa. Zrównoważenie tych wymagań jest kluczowym wyzwaniem w odkrywaniu leków i sugeruje się, że chemicy celują w „słodki punkt” MWt 250-500 i LogP 2-4. Jedną z konsekwencji takiego podejścia jest konieczność priorytetowego traktowania związków o niskiej masie cząsteczkowej i mniej lipofilnych w badaniach przesiewowych. Początkowo chemia lecznicza powinna skupić się na wyborze dobrej jakości punktów wyjścia, a następnie skutecznie kontrolować przesunięcia we właściwościach fizykochemicznych podczas procesu optymalizacji.

Warto przeczytać

Finding the sweet spot: the role of nature and nurture in medicinal chemistry DOI
Lipophilic efficiency: the most important efficiency metric in medicinal chemistry DOI

Last Updated 12 January 2019

.