Abstract

Duloksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny drugiej generacji stosowanym głównie w leczeniu depresji. W związku z jej stosowaniem odnotowano stosunkowo niewiele przypadków śmiertelnych. Podobnie, nie ma znanych doniesień, które przedstawiałyby kompleksową analizę próbek krwi, płynów i tkanek w sytuacji przedawkowania. W niniejszym opracowaniu przedstawiamy śmiertelny przypadek toksycznego działania duloksetyny z najwyższym zgłoszonym pośmiertnym stężeniem we krwi oraz kompleksową analizą toksykologiczną duloksetyny we krwi udowej, płynie szklistym, tkance wątroby, moczu i treści żołądkowej. W ten sposób mamy nadzieję dostarczyć danych, które mogą pomóc zarówno toksykologom, jak i patologom sądowym w ocenie toksyczności duloksetyny w przyszłości.

Wprowadzenie

Duloksetyna (Cymbalta®) jest silnym i selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), dostępnym w postaci kapsułek o opóźnionym uwalnianiu. Jego nazwa chemiczna to (+)-(S)-N-metylo-γ-(1-naftyloksy)-2-tiofenpropyloaminy chlorowodorek (1) (rysunek 1). Wzór empiryczny to C18H19NOS-HCl, co odpowiada masie cząsteczkowej 333,88 g/mol (2).

Jest ona dopuszczona do obrotu w leczeniu wielu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym jako lek przeciwbólowy w obwodowej neuropatii cukrzycowej, fibromialgii i przewlekłym bólu mięśniowo-szkieletowym. Ten lek drugiej generacji jest również stosowany w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, uogólnionych zaburzeń lękowych i wysiłkowego nietrzymania moczu u kobiet (1). Ten rozszerzający się zakres stosowania wraz z kilkoma znanymi interakcjami między lekami wydawanymi na receptę może prowadzić do nowych problemów w toksykologii pośmiertnej. Duloksetyna była związana z toksycznym działaniem na serotoninę w połączeniu z niektórymi lekami, ale nadal istnieje niewiele znanych przypadków toksyczności spowodowanej wyłącznie przedawkowaniem duloksetyny (3). Podobnie jak inne SNRI drugiej generacji, duloksetyna ma mniej działań niepożądanych niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA) i jest mniej prawdopodobne, aby doprowadzić do śmierci po przedawkowaniu (3). Objawy przedawkowania duloksetyny mogą obejmować senność, śpiączkę, zespół serotoninowy, drgawki, omdlenia, tachykardię, niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze i wymioty (2).

Chlorowodorek duloksetyny jest przepisywany w dawkach dobowych 60-120 mg, przy czym dawki stosowane w leczeniu lęku i (lub) depresji wynoszą zazwyczaj od 40 do 60 mg, albo raz na dobę, albo w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6 godzinach, a stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni. Duloksetyna jest w wysokim stopniu związana (>90%) z białkami w ludzkim osoczu, a pozorna objętość dystrybucji wynosi średnio ∼1,640 L (1). Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie z biotransformacją z udziałem układu cytochromu P450 w 80-90% przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2D6 do licznych nieaktywnych metabolitów (4). Kinetyka wykazuje liniowy przebieg w zakresie zalecanych dawek, po przekroczeniu których widoczne jest nasycenie z nieliniową szybkością kinetyczną. Średni okres półtrwania eliminacji (t1/2) wynosi około 12 h, wahając się od 8 do 17 h w badaniach klinicznych (4).

Amerykańskie Stowarzyszenie Centrów Kontroli Zatruć (AAPCC) zgłosiło w 2013 roku 3 428 przypadków zatruć z udziałem duloksetyny (5). Ponadto donoszą, że liczba śmiertelnych przypadków związanych z duloksetyną wzrosła z 1 przypadku w 2004 roku do 14 w 2007 roku (4). Pomimo tego faktu w literaturze opisano stosunkowo niewiele przypadków śmiertelnej toksyczności duloksetyny. W raporcie z Australii w latach 2009-2012 odnotowano 19 przypadków śmiertelnych spowodowanych stosowaniem leków mieszanych, w których obecna była duloksetyna. Najwyższe odnotowane stężenie duloksetyny we krwi udowej w tej serii wynosiło 1,42 mg/l (3). Anderson i wsp. dokonali przeglądu pośmiertnych poziomów duloksetyny w 12 przypadkach śmiertelnych, w których stężenia we krwi obwodowej wahały się od 0,0 do 0,26 mg/l (6). Podobnie Vey i Kovelman poinformowali o sześciu zgonach, w których wykryto duloksetynę, przy czym najwyższe pośmiertne centralne stężenie we krwi wynosiło 2,5 mg/l (4). Podczas gdy te pojedyncze doniesienia opisują stężenia we krwi, nie ma znanych danych dotyczących stężenia duloksetyny w tkankach i płynach ustrojowych w warunkach przedawkowania/toksyczności. Dlatego zgłaszamy przypadek śmiertelnego działania mieszanego leku, w którym stężenie duloksetyny mierzono we krwi udowej, płynie szklistym, tkance wątroby, moczu i treści żołądkowej.

Raport przypadku

70-letnia kobieta rasy kaukaskiej z historią medyczną istotną dla zastawkowej choroby serca z odległą wymianą zastawki, nadciśnieniem tętniczym, przewlekłym bólem pleców z wielokrotnymi operacjami i wcześniejszym przedawkowaniem leków oraz odległym nadużywaniem alkoholu została znaleziona leżąca na podłodze w swojej rezydencji, kiedy sąsiad przeprowadził kontrolę stanu samopoczucia. Była przytomna, ale zdezorientowana i skarżyła się na suchość w ustach, a także wyraziła opinię, że leżała na podłodze od wcześniejszego ranka. Znaleziono przy niej pustą butelkę po wódce, a ona sama była nietrzymająca moczu. Została przewieziona do pobliskiego szpitala, gdzie stwierdzono, że jest bezobjawowa (37,2°C), normotensyjna (130/101 mmHg), tachykardyczna (104 uderzenia na minutę) i tachypatyczna (22 oddechy na minutę). Wstępne badania laboratoryjne wykazały podwyższoną liczbę białych krwinek, łagodnie podwyższony poziom azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny we krwi oraz kwasicę metaboliczną z przerwą anionową. Badanie RTG klatki piersiowej wykazało podejrzenie zapalenia prawego płuca, a tomografia komputerowa głowy nie wykazała urazu. Krótko po powrocie z badań radiologicznych nastąpiło zatrzymanie krążenia i krążenia płucnego i nie udało się jej skutecznie reanimować.

Badanie autopsyjne zostało wykonane następnego dnia i wykazało otyłą kobietę ważącą 168 funtów i mającą 61 cali wzrostu (BMI = 31,7 kg/m2) z dowodami wcześniejszej bioprotetycznej wymiany zastawki aortalnej, która nie wykazywała żadnych grubych ani mikroskopowych wegetacji. Z pośmiertnych posiewów krwi nie wyizolowano żadnych mikroorganizmów. Stwierdzono łagodną miażdżycę układową i nadciśnienie tętnicze oraz powiększone i rozstrzępione serce (450 g). Treść żołądkowa składała się z 40 cm3 gęstego, brunatno-żółtego płynu, bez ciał obcych i wyczuwalnych tabletek. Nie stwierdzono żadnych obrażeń z wyjątkiem złamań żeber przednich związanych z resuscytacją krążeniowo-oddechową. Nie zaobserwowano zapalenia płuc ani brutto, ani mikroskopowo.

Próbka krwi udowej o objętości 50 mL została pobrana podczas pobierania ciała w biurze lekarza sądowego (∼3 h po śmierci) poprzez pobranie przezskórne. Dodatkowe próbki toksykologiczne pobrane podczas badania autopsyjnego (∼20 h po śmierci) były następujące: płyny z ciała szklistego, treść żołądka, tkanka wątroby i mocz. Nie pobierano krwi centralnej. Leki/pojemniki zebrane przez personel medyczny na miejscu zdarzenia są wymienione w Tabeli I.

Dyskusja

Przyczyną zgonu w tym przypadku określono jako mieszaną toksyczność polekową duloksetyny, cyklobenzapryny i difenhydraminy. Najbardziej znaczącą składową toksyczności była duloksetyna. Co ciekawe, początkowa skarga zmarłego na „suchość w ustach”, choć niespecyficzna, została opisana jako efekt uboczny terapii duloksetyną (9), prawdopodobnie poprzez jej działanie noradrenergiczne.

Duloksetyna jest stosunkowo nowym lekiem, a w literaturze istnieją ograniczone doniesienia na temat przedawkowania i przypadków śmiertelnych z nią związanych. W przeglądzie z 2010 r. Vey i Kovelman przedstawili dane pośmiertne dotyczące sześciu przypadków śmiertelnych związanych z duloksetyną, samą lub w połączeniu z innymi lekami (4). Poziomy zgłoszone w tych przypadkach zostały uzyskane z krwi centralnej, przy czym najwyższe stężenie duloksetyny (2,5 mg/l) było mniejsze niż połowa stężenia stwierdzonego we krwi obwodowej w omawianym przypadku (6,1 mg/l). Praca Vey’a odnosi się również do kwestii redystrybucji pośmiertnej i przytacza stosunek stężenia duloksetyny we krwi centralnej do krwi udowej wynoszący 1,98, uzyskany przez Andersona i wsp. (6). Biorąc to pod uwagę, możliwe jest, że stężenie stwierdzone w naszym przypadku jest prawie sześciokrotnie większe niż najwyższy zgłoszony poziom. Niestety, w obecnym przypadku nie pobrano do badań centralnej próbki krwi.

W obecnym przypadku przeanalizowano również szereg innych płynów i próbek tkanek. Chociaż próbki, które były badane (tkanka wątroby, treść żołądka, mocz i szklistka) były podobne do tych badanych w pracy Andersona i wsp. z 2006 r. (6), nasz raport ilustruje stężenia w różnych tkankach w warunkach przedawkowania/toksyczności. W przeciwieństwie do tego, Anderson opisał 12 przypadków, w których duloksetyna została zidentyfikowana w próbkach pośmiertnych i nie została „wskazana jako jedyna przyczyna zgonu”. Podobne wnioski zostały przedstawione przez Pilgrim i wsp. w 2014 roku w przeglądzie częstości występowania duloksetyny w medyczno-prawnych dochodzeniach w sprawie śmierci (3). Donoszą oni o stężeniu duloksetyny w 34 zgonach z pośmiertnej krwi udowej w zakresie od 0,01 do 1,42 mg/L, przy średniej 0,14 mg/L. Dziewiętnaście z tych zgonów przypisano toksyczności leku, ale nie konkretnie duloksetynie. W opisie przypadku śmiertelnego związanego z duloksetyną stwierdzono stężenie w moczu wynoszące 670 µg/L (0,67 mg/L) w połączeniu z pośmiertnym stężeniem we krwi udowej wynoszącym 910 µg/L (0,91 mg/L) (10). Dzięki tym i naszemu obecnemu doniesieniu, zakres terapeutycznych i toksycznych poziomów duloksetyny staje się coraz bardziej określony.

Wniosek

Przedstawiono tutaj pośmiertne studium przypadku z najwyższymi stężeniami duloksetyny zgłoszonymi do tej pory, w różnych próbkach źródłowych. Wyniki te dobrze korelują z dużą objętością dystrybucji, o której wiadomo, że wykazuje ją duloksetyna. Pomimo uzyskania poziomów duloksetyny z licznych źródeł, złożony profil farmakologiczno-toksykologiczny duloksetyny pozostaje nie w pełni poznany. Wraz z pojawieniem się tego i innych przypadków pośmiertnych, jest prawdopodobne, że duloksetyna będzie bardziej znaczącym czynnikiem do rozważenia przy ustalaniu przyczyny zgonu. Dlatego ważne będzie, aby toksykolog i patolog sądowy lepiej rozumieli zakres poziomów duloksetyny we krwi i innych próbkach toksykologicznych.

Podziękowania

Autorzy dziękują następującym osobom za pomoc techniczną w analizie tych próbek: Amanda Cooke, Thanh Huynh, Anthony Rodriguez, Justin Spatafore, Jennifer Turri i Jackie Venarchick.