Społeczność kardiologiczna budzi się w obliczu szalejącej epidemii cukrzycy typu II i jej wspólnego towarzysza, zespołu metabolicznego. Wraz ze wzrostem masy ciała populacji Stanów Zjednoczonych rośnie liczba osób z chorobliwą konstelacją otyłości, nadciśnienia tętniczego, nietolerancji glukozy, insulinooporności i dyslipidemii (charakteryzującej się dużą ilością lipoprotein bogatych w triglicerydy (TG), niskim poziomem ateroprotekcyjnych lipoprotein o dużej gęstości oraz małymi, gęstymi cząsteczkami lipoprotein o małej gęstości).1 Pionierskie prace prowadzone w kilku laboratoriach dostarczyły nam patofizjologicznych informacji pozwalających zrozumieć niektóre powikłania naczyniowe cukrzycy. W obliczu hiperglikemii cząsteczki glukozy łączą się w nieenzymatycznym mechanizmie z reaktywnymi łańcuchami bocznymi aminokwasu lizyny w cząsteczkach białek (rycina). W wyniku serii dobrze poznanych reakcji chemicznych, ta nieenzymatyczna glikacja może ostatecznie doprowadzić do powstania kondensatów o większej masie cząsteczkowej, znanych jako końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE).2,3 Tworzenie karmelu z cukru stanowi prostą analogię dla tego procesu. Takie reakcje mogą być dość wszechobecne – zachodzą zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz komórki, chemicznie modyfikując i potencjalnie zmieniając funkcje nie tylko białek, ale także lipidów i kwasów nukleinowych.

Badacze rozpoznali gromadzenie się zmodyfikowanych przez AGE makrocząsteczek przez wiele lat. Jednak ostatnie odkrycia dostarczyły nowy związek między AGE-modyfikowane białka i zmienione zachowanie komórek zaangażowanych w choroby tętnic. Stern i współpracownicy scharakteryzowali powierzchniowy receptor komórkowy dla AGE (RAGE).2 Wiele grup wykazało, że zaangażowanie RAGE może aktywować funkcje zapalne komórek śródbłonka, komórek mięśni gładkich i makrofagów, typów komórek ściśle zaangażowanych w aterogenezę. Zaangażowanie RAGE może również zwiększać stres oksydacyjny. Oprócz wiązania AGE, RAGE może wiązać cytokiny z rodziny S100/kalgranuliny, zapewniając kolejne powiązanie między ekspresją RAGE a stanem zapalnym, procesem, który obecnie uznajemy za podstawowy w tworzeniu i powikłaniu zmian miażdżycowych.

Poprzednio Schmidt, Stern i współpracownicy wykazali, że przerwanie sygnalizacji AGE u myszy podatnych na miażdżycę przez podawanie wabika, rozpuszczalnej formy RAGE, zmniejszyło tworzenie się nowych miażdżycy. W obecnym numerze Circulation grupa ta wykazała, że podawanie rozpuszczalnego RAGE może zatrzymać progresję już powstałego miażdżycy.4 Leczenie to zmniejsza rozmiar zmian, a także zmienia cechy jakościowe blaszek miażdżycowych, które wskazują na zmniejszenie stanu zapalnego i zwiększoną „stabilność „5. Zahamowanie sygnalizacji RAGE zmniejszyło poziom proteinaz rozkładających macierz i zwiększyło poziom kolagenu śródmiąższowego, kluczowego obrońcy integralności włóknistej czapki blaszki miażdżycowej. Te ważne, nowe eksperymenty nie tylko poszerzają naszą wiedzę na temat patofizjologii eksperymentalnej miażdżycy u myszy z cukrzycą, podatnych na miażdżycę, ale także wskazują na nowy cel terapeutyczny o dużym znaczeniu, biorąc pod uwagę epidemię cukrzycowej choroby naczyniowej, z którą mamy obecnie do czynienia.

Powstawanie AGE przypuszczalnie wiąże się z poziomem glikemii. Rzeczywiście, nasz powszechnie używany kliniczny wskaźnik kontroli glikemii, hemoglobina A1C, mierzy białko (hemoglobina), które przeszło nieenzymatyczną glikację i koreluje z poziomami AGE. Leczenie, które obniża poziom cukru we krwi, zmniejsza poziom tego wskaźnika – glikowanego białka. Biorąc pod uwagę związek między kontrolą glikemii a ligandami dla RAGE, można logicznie założyć, że ścisła kontrola glikemii będzie chronić przed powikłaniami naczyniowymi cukrzycy. Rzeczywiście, w kilku ważnych badaniach klinicznych wykazano, że ścisła kontrola glikemii znacząco zmniejsza częstość występowania mikronaczyniowych powikłań cukrzycy, takich jak nefropatia, retinopatia i neuropatia.6-9

Jednakże wiarygodna hipoteza, że ścisła kontrola glikemii podobnie zmniejszyłaby ryzyko makronaczyniowych powikłań cukrzycy, takich jak zawał mięśnia sercowego, jak dotąd wymykała się szerokim dowodom klinicznym. W wielu dobrze przeprowadzonych badaniach klinicznych, między innymi w University Group Diabetes Program (UGDP) i United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), stwierdzono jedynie ograniczony związek między kontrolą glikemii a manifestacjami makronaczyniowymi cukrzycy (tab. 1), jeśli w ogóle istniał.6-9 W zdecydowanym przeciwieństwie do tego liczne badania konsekwentnie wykazują, że interwencje farmakologiczne ukierunkowane na dyslipidemię i nadciśnienie tętnicze związane z cukrzycą typu II mogą z łatwością zmniejszyć ryzyko powikłań makronaczyniowych u tych pacjentów. Dlatego cel, jakim jest udowodnienie, że kontrola glikemii może również zmniejszać ryzyko zawału serca lub udaru mózgu, nadal wydaje się nieosiągalny.8,9

Badania kliniczne wskazują, że ścisła kontrola glikemii zapobiega chorobom mikronaczyniowym w większym stopniu niż manifestacjom makronaczyniowym. Do tej rozbieżności może przyczyniać się wiele czynników (tab. 2). Dotychczas przeprowadzone badania mogły po prostu nie mieć wystarczającej mocy, aby rozstrzygnąć tę kwestię, ponieważ często wykazują tendencję do zmniejszania liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale nie osiągają istotności statystycznej. W istocie, w ramieniu intensywnego leczenia przeciwcukrzycowego w badaniu UKPDS odnotowano 16% zmniejszenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego (MI) (P=0,052). Nawet jeśli niedocukrzenie przyczynia się do tego możliwego paradoksu glukozy, wydaje się, że obecne leczenie przeciwcukrzycowe nie dorównuje wpływowi takich metod leczenia, jak statyny lub przerwanie sygnalizacji angiotensyny II (Tabela 1).

Szczególne interwencje stosowane w celu obniżenia glikemii mogą również przyczynić się do niemożności wykazania zmniejszenia końcowych punktów makronaczyniowych. W przypadku niektórych metod leczenia przeciwcukrzycowego niepożądane efekty mogą stanowić przeciwwagę dla potencjalnych korzyści. Ogólnie rzecz biorąc, interwencje, które zwiększają podaż insuliny (np. sama insulina i sulfonylomoczniki) okazały się mniej obiecujące w ograniczaniu powikłań sercowo-naczyniowych niż te, które poprawiają wykorzystanie glukozy lub zmniejszają insulinooporność. W jednym z ramion badania UKPDS monoterapia metforminą zmniejszyła częstość występowania zawałów serca o 39% (P≈0,01) w podgrupie osób z nadwagą, czego nie zaobserwowano u chorych wymagających metforminy plus sulfonylomocznika lub insuliny.10 Tiazolidinediony („glitazony”) są obiecującymi lekami uwrażliwiającymi na insulinę i zasługują na staranną ocenę kliniczną pod kątem korzyści sercowo-naczyniowych.11

Prawdopodobnie zbyt krótki czas trwania lub zbyt późne wprowadzenie lepszej kontroli glikemii tłumaczy brak wpływu na punkty końcowe związane z miażdżycą u chorych na cukrzycę. Wiemy, że zaburzenia metaboliczne w cukrzycy typu II poprzedzają rozwój cukrzycy o wiele lat. Tak więc hiperglikemia mogła stopniowo wyrządzić szkody w czasie w taki sposób, że czas trwania interwencji zapewniony w badaniach klinicznych nie wystarcza do odwrócenia jej spustoszenia. Jednak przez podobny czas trwania leczenia (3-5 lat) inne interwencje mogą zmniejszyć liczbę zdarzeń makronaczyniowych, jak wykazano w przypadku statyn, fibratów i środków zaburzających sygnalizację angiotensyny II.

Oczekiwanie, że sama ścisła kontrola glikemii może złagodzić miażdżycę w cukrzycy typu II, nie uwzględnia mnogości czynników metabolicznych i zapalnych (rycina). Sama tkanka tłuszczowa może uwalniać bodźce prozapalne, które mogą wytwarzać „echo” na poziomie ściany tętnicy.12 Ponadto czynnik martwicy nowotworów-α i inne cytokiny prozapalne wytwarzane przez adipocyty mogą zwiększać produkcję fibrynogenu i inhibitora aktywatora plazminogenu w wątrobie, przechylając szalę hemostatyczną w ścianie naczynia w kierunku zakrzepicy. Cytokiny te mogą pobudzać wytwarzanie białka C-reaktywnego przez hepatocyty. Białko C-reaktywne może nie tylko oznaczać ryzyko powikłań naczyniowych, ale także uczestniczyć jako mediator prozapalny13 , a nawet przewidywać wystąpienie nowej cukrzycy.14

Co więcej, złożony wzorzec dyslipidemii powszechnie występujący w cukrzycy typu II może także promować zapalenie tętnic, a tym samym aterogenezę. Mimo że pacjenci z cukrzycą typu II często mają średnie stężenie LDL, to zazwyczaj występują u nich jakościowe nieprawidłowości tych cząstek. Małe, gęste cząsteczki LDL typowe dla cukrzycy typu II mają szczególną podatność na modyfikację oksydacyjną, a tym samym wyzwalanie stanu zapalnego. Lipoproteiny bogate w TG, takie jak lipoproteiny o bardzo małej gęstości (β-very-low-density lipoprotein), mogą również wywoływać stan zapalny poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który jest orkiestratorem ekspresji genów prozapalnych związanych z aterogenezą.15 Niskie stężenie HDL pozbawia ścianę naczynia cząstki ochronnej, która sprzyja odpływowi lipidów ze ściany tętnicy i przenosi enzymy antyoksydacyjne. Dlatego wieloczynnikowa złożoność cukrzycowej choroby naczyniowej może hamować zdolność ścisłej kontroli glikemii do zapobiegania zdarzeniom miażdżycowym. Chociaż badanie Bucciarelli i wsp.4 sugeruje istotną rolę RAGE w progresji miażdżycy, musimy jednak przyznać, że leczenie makronaczyniowej choroby cukrzycowej wymaga znacznie więcej niż tylko dbałości o glikemię.

Chociaż z niecierpliwością czekamy na trwające i przyszłe próby z istniejącymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz na rozwój nowych metod leczenia makronaczyniowej choroby cukrzycowej, nie możemy zapominać o stosowaniu znanych obecnie metod zapobiegania naczyniowym powikłaniom cukrzycy. Sprawdzone strategie obejmują zwalczanie stanu prozakrzepowego za pomocą aspiryny, leczenie dyslipidemii zgodnie z wartościami zalecanymi w krajowych wytycznych oraz osiągnięcie docelowych wartości ciśnienia tętniczego 130/85 mm Hg zgodnie z zaleceniami American Diabetes Association.9 Niefarmakologiczne modyfikacje stylu życia, chociaż trudne do osiągnięcia w praktyce, mogą w imponujący sposób poprawić zmienne metaboliczne w cukrzycy typu II skorelowane ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Na podstawie ekscytujących i nowatorskich badań, takich jak te reprezentowane przez pracę Bucciarelli i wsp.4 , możemy oczekiwać „wieku AGE” jako przyszłego celu terapii. Oprócz paradoksu związanego z glukozą mamy do czynienia z „paradoksem leczenia”: niedostatecznym stosowaniem terapii, które mogą poprawić końcowe punkty makronaczyniowe w cukrzycy. Chociaż czekamy na postępy jutra, już dziś musimy ze wzmożoną gorliwością wdrażać nasze aktualne wytyczne prewencyjne, aby zmniejszyć rosnące obciążenie chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród chorych na cukrzycę.

Poglądy wyrażone w tym artykule niekoniecznie są poglądami redaktorów lub American Heart Association.

Przypisy

.