Nobuaki Nagashima miał około 20 lat, kiedy zaczął odczuwać, że jego ciało się rozpada. Przebywał na Hokkaido, najbardziej wysuniętej na północ prefekturze Japonii, gdzie przez 12 lat był członkiem wojska, energicznie ćwicząc na śniegu. Wszystko działo się stopniowo – katarakta w wieku 25 lat, bóle w biodrach w wieku 28 lat, problemy skórne na nodze w wieku 30 lat.

W wieku 33 lat zdiagnozowano u niego zespół Wernera, chorobę, która powoduje zbyt szybkie starzenie się organizmu. Objawia się ona między innymi zmarszczkami, utratą wagi, siwieniem włosów i łysieniem. Wiadomo również, że powoduje stwardnienie tętnic, niewydolność serca, cukrzycę i raka.

Spotykam Nagashimę w białym świetle sali szpitala uniwersyteckiego w Chiba, około 25 mil na zachód od Tokio. Szara czapka z daszkiem przykrywa jego bezwłosą głowę pokrytą plamami wątrobowymi. Jego brwi są przerzedzone do kilku kosmyków. Okulary w czarnych oprawkach pomagają mu na słabnący wzrok, stawy biodrowe – zastąpione sztucznymi po zapaleniu stawów – bolą go, gdy stoi, by powoli przejść przez pokój. Tych dolegliwości można by się spodziewać u 80-latka. Ale Nagashima ma zaledwie 43 lata.

Powiedział mi, że od czasu swojej diagnozy był w szpitalu i wychodził z niego. Jego pogarszający się stan zdrowia zmusił go do odejścia z wojska. Nagashima przeszedł pięć lub sześć operacji, od palców u stóp, przez biodra, po oczy, aby leczyć dolegliwości związane ze starzeniem się. Od czasu pierwszej diagnozy schudł 15 kilogramów. Potrzebuje laski, aby przejść dystans dłuższy niż kilka metrów i ma tymczasową pracę w Urzędzie Miasta, chodząc do biura, gdy jego ciało na to pozwala, ale pracując w domu, gdy nie pozwala.

Pamięta, jak po diagnozie jechał do domu, płacząc do siebie. Kiedy powiedział rodzicom, matka przeprosiła go, że nie urodziła silniejszej osoby. Ale jego ojciec powiedział mu, że jeśli jest w stanie przetrwać tę chorobę, to rzeczywiście jest silny i być może naukowcy będą się od niego uczyć, zdobywając wiedzę, która może pomóc innym.

Oprócz chromosomów płciowych X i Y, dziedziczymy dwie kopie każdego genu w naszym ciele – jedną od matki i jedną od ojca. Zespół Wernera jest tak zwanym zaburzeniem autosomalnym recesywnym, co oznacza, że ujawnia się tylko wtedy, gdy dana osoba odziedziczy zmutowaną wersję genu zwanego WRN od obojga rodziców.

Rodzice Magashimy starzeją się normalnie. Każde z nich ma jedną funkcjonalną kopię WRN, więc ich ciała nie wykazują żadnych objawów choroby. Ale on miał pecha, że otrzymał dwie zmutowane kopie WRN. Jego dziadkowie nadal żyją i mają się tak dobrze, jak można by się spodziewać po parze w wieku 90 lat, a rodzina nie wie o żadnych innych przypadkach Wernera w historii ich rodziny.

WRN został odkryty dopiero w 1996 roku i od tego czasu było niewiele przykładów Wernera. W 2008 roku, było tylko 1,487 udokumentowanych przypadków na całym świecie, z 1,128 z nich w Japonii.

Niech to nie wydaje się być wyłącznie japoński warunek, George Martin, współdyrektor Międzynarodowego Rejestru Syndromu Wernera na Uniwersytecie w Waszyngtonie, uważa, że liczba rzeczywistych przypadków na całym świecie jest około siedem razy wyższa niż liczby odnotowane dzisiaj. On mówi, że większość przypadków na całym świecie nie zwróci uwagi żadnych lekarzy lub rejestrów.

Ogromna dysproporcja w japońskich przypadkach on stawia w dół do dwóch czynników. Po pierwsze, góry i wyspy japońskiego krajobrazu i izolujący efekt, który miał na populację przez historię – ludzie w bardziej izolowanych regionach w przeszłości byli bardziej prawdopodobne, aby zakończyć posiadanie dzieci z kimś bardziej podobnym do nich genetycznie. Podobny efekt obserwuje się na włoskiej wyspie Sardynii, gdzie również występuje skupisko przypadków Wernera. Po drugie, zaskakująca natura tego stanu i większa częstotliwość, z jaką pojawia się on w Japonii (dotykając szacunkowo jedną na milion osób na całym świecie, ale jedną na 100 000 w Japonii), oznacza, że japoński system medyczny jest bardziej świadomy niż większość, gdy pojawia się zespół Wernera.

W Szpitalu Uniwersyteckim w Chibie, posiadają zapisy 269 zdiagnozowanych klinicznie pacjentów w sumie, z których 116 nadal żyje. Jedną z nich jest Sachi Suga, która może poruszać się jedynie na wózku inwalidzkim. Jej mięśnie są tak słabe, że nie może już wchodzić i wychodzić z wanny, co utrudnia jej zachowanie japońskiej praktyki ofuro, rytuału polegającego na relaksowaniu się co wieczór w głębokiej wannie z gorącą wodą. Kiedyś regularnie gotowała śniadania dla siebie i męża, ale teraz nie może stać przy kuchence dłużej niż minutę lub dwie. Uciekła się do przygotowania szybszej do zrobienia zupy miso poprzedniego wieczoru, którą on zjada przed wyjściem do pracy o 5.30 rano.

Waif-like w krótkiej czarnej peruce, Suga ma drobne nadgarstki delikatne jak szkło i mówi do mnie zachrypniętym, gardłowym szeptem. Opowiada mi o pracowniku pomocy domowej, który odwiedza ją trzy razy w tygodniu, by pomóc owinąć bandażami jej pokryte wrzodami nogi. Ma straszne bóle pleców i nóg. „To tak bardzo bolało, że chciałam, żeby mi nogi odcięli”. Jednak po pozytywnej stronie, 64-latka już dawno przekroczyła średnią długość życia wynoszącą około 55 lat dla osób z zespołem Wernera.

Tylko garstka osób z Wernerem uczęszcza obecnie do Chiba. Ostatnio założyli oni grupę wsparcia. „Gdy tylko zaczęła się nasza rozmowa, całkowicie zapomniałem o bólu” – mówi Suga. Nagashima mówi, że spotkania często kończą się tym samym pytaniem: „Dlaczego mam tę chorobę?”

Gdybyś miał rozplątać 23 pary chromosomów w jednej z twoich komórek, skończyłbyś z około dwoma metrami DNA. To DNA jest złożone do przestrzeni około 10,000 tej odległości w poprzek – o wiele bardziej zagęszczone niż nawet najciaśniejszy projekt origami. To zagęszczanie dzieje się z pomocą białek zwanych histonami.

DNA, i histony, które pakują go w górę, mogą nabyć znaki chemiczne. Nie zmieniają one leżących u ich podstaw genów, ale mają moc wyciszania lub wzmacniania aktywności genu. To, gdzie te znaki są umieszczane i jaką formę przyjmują, wydaje się zależeć od naszych doświadczeń i środowiska – na przykład w odpowiedzi na palenie lub stres. Niektóre z nich wydają się być dziełem przypadku lub wynikiem mutacji, jak w przypadku raka. Naukowcy nazywają ten krajobraz oznaczeń epigenomem. Nie wiemy jeszcze dokładnie, dlaczego nasze komórki dodają te znaki epigenetyczne, ale niektóre z nich wydają się być związane ze starzeniem się.

Steve Horvath, profesor genetyki człowieka i biostatystyki na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles, wykorzystał jeden z tych typów, zwany znakami metylacji, do stworzenia „zegara epigenetycznego”, który, jak mówi, patrzy poza zewnętrzne oznaki starzenia się, takie jak zmarszczki lub siwe włosy, aby dokładniej zmierzyć, jak biologicznie stary jesteś. Znaki te można odczytać z próbek krwi, moczu, organów lub tkanki skórnej.

Zespół Horvatha przeanalizował komórki krwi 18 osób z zespołem Wernera. To było tak, jakby znakowanie metylacji działo się na szybko: komórki miały epigenetyczny wiek znacznie wyższy niż te z grupy kontrolnej bez Werner.

Informacja genetyczna Nagashimy i Sugi jest częścią bazy danych posiadanej przez Uniwersytet Chiba. Istnieje również ogólnojapońska baza danych zespołu Wernera oraz Międzynarodowy Rejestr na Uniwersytecie w Waszyngtonie. Rejestry te zapewniają naukowcom wgląd w to, jak działają nasze geny, jak współdziałają z epigenomem i jak to pasuje do starzenia się jako całości.

Naukowcy rozumieją teraz, że WRN jest kluczem do tego, jak cała komórka, jak wszystkie nasze DNA działa-w czytaniu, kopiowaniu, rozwijaniu i naprawianiu. Zakłócenie WRN prowadzi do powszechnej niestabilności w całym genomie. „Integralność DNA ulega zmianie i pojawia się więcej mutacji… więcej delecji i aberracji. To dzieje się w całych komórkach” – mówi George Martin. „Duże kawałki są wycinane i układane na nowo”. Nieprawidłowości są nie tylko w DNA, ale w epigenetycznych znaków wokół niego too.

The milion-dolar pytanie jest, czy te znaki są odciski chorób i starzenia się lub czy znaki spowodować choroby i starzenia się – i ostatecznie śmierć. A jeśli to ostatnie, może edycji lub usuwania epigenetycznych znaków zapobiec lub odwrócić każdą część starzenia się lub choroby związane z wiekiem?

Przed możemy nawet odpowiedzieć, faktem jest, wiemy stosunkowo niewiele o procesach, przez które znaki epigenetyczne są rzeczywiście dodawane i dlaczego. Horvath widzi znaki metylacji jak tarcza zegara, niekoniecznie podstawowy mechanizm, który sprawia, że tyka. Nakrętki i śruby mogą być wskazane przez wskazówki, takie jak WRN genu, a inni badacze są coraz dalsze spojrzenia pod powierzchnią.

W 2006 i 2007, japoński badacz Shinya Yamanaka opublikował dwa badania, które znalazły, że umieszczenie czterech specyficznych genów-teraz nazywane czynniki Yamanaka-w do każdej dorosłej komórki może przewinąć go do wcześniejszego, embrionalnego stanu, komórki macierzystej, z którego może być następnie przekształcony w każdym innym rodzaju komórek. Metoda ta, za którą Yamanaka otrzymał Nagrodę Nobla, stała się główną siłą napędową badań nad komórkami macierzystymi. Ale co sprawiło, że to wszystko bardziej interesujące było to, że całkowicie zresetować epigenetyczny wiek komórek do etapu prenatalnego, wymazywanie epigenetycznych znaków.

Badacze replikował eksperymenty Yamanaka w myszy z warunkiem o nazwie Hutchinson-Gilford zespół progerii, który ma podobne objawy do Wernera, ale tylko dotyka dzieci (Werner jest czasami nazywany progeria dorosłych). Co zadziwiające, myszy odmłodniały na krótko, ale umierały w ciągu kilku dni. Całkowite przeprogramowanie komórek doprowadziło również do raka i utraty zdolności komórek do funkcjonowania.

Potem w 2016 roku naukowcy z Salk Institute w Kalifornii opracowali sposób na częściowe przeprogramowanie komórek myszy z progerią przy użyciu niższej dawki czynników Yamanaki przez krótszy okres. Przedwczesne starzenie spowolniło się u tych myszy. Nie tylko wyglądały one zdrowiej i żywiej niż myszy z progerią, które nie były leczone, ale również stwierdzono, że ich komórki mają mniej znaków epigenetycznych. Co więcej, żyły one o 30 procent dłużej niż myszy nieleczone. Kiedy badacze zastosowali to samo leczenie do normalnie starzejących się myszy, ich trzustki i mięśnie również odmłodniały.

Oddzielnie, ci sami naukowcy również używają technologii edycji genów na myszach, aby dodać lub odjąć inne znaki epigenetyczne i zobaczyć, co się stanie. Próbują również modyfikować białka histonowe, aby zobaczyć, czy to może zmienić aktywność genów. Niektóre z tych technik już wykazały wyniki w odwracaniu cukrzycy, choroby nerek i dystrofii mięśniowej u myszy. Zespół próbuje teraz podobne eksperymenty na gryzoniach, aby zobaczyć, czy mogą one zmniejszyć objawy zapalenia stawów i choroby Parkinsona.

Ważne pytanie pozostaje: jest zniknięcie znaków epigenetycznych związanych z odwróceniem rozwoju komórek-i ewentualnie starzenia się komórek-lub niezwiązany efekt uboczny? Naukowcy wciąż próbują zrozumieć, jak zmiany w epigenetycznych znaków odnoszą się do starzenia się, i jak czynniki Yamanaka są w stanie odwrócić warunki związane z wiekiem.

Horvath mówi, że z epigenetycznego punktu widzenia, istnieją wyraźne podobieństwa w starzeniu się w wielu regionach ciała. Epigenetyczne starzenie się w mózgu jest podobny do tego z wątroby lub nerek, pokazując podobne wzory znaków metylacji. Kiedy patrzysz na to w kategoriach tych znaków, mówi, „starzenie się jest rzeczywiście dość proste, ponieważ jest wysoce powtarzalne w różnych organach.”

Jest gorączka wokół idei resetowania lub przeprogramowania zegara epigenetycznego, Horvath mówi mi. On widzi ogromny potencjał w tym wszystkim, ale mówi, że to ma poczucie gorączki złota. „Każdy ma łopatę w ręku.”

Jamie Hackett, biolog molekularny w Europejskim Laboratorium Biologii Molekularnej w Rzymie, mówi, że podniecenie pochodzi z sugestii, że można mieć wpływ na swoje geny. Wcześniej istniało fatalistyczne poczucie, że tkwi się w tym, co zostało nam dane, i nic nie można z tym zrobić.

Powracając do sali szpitalnej w Chibie, Nagashima zdejmuje jeden ze swoich wysokich tenisówek, które zamortyzował wkładkami, aby uczynić chodzenie bardziej znośnym.

Opowiada mi o swojej byłej dziewczynie. Chcieli się pobrać. Ona była wyrozumiała po jego diagnozie i nawet zrobiła test genetyczny, żeby mieć pewność, że nie przekażą tej choroby swoim dzieciom. Ale kiedy jej rodzice odkryli jego chorobę, nie zaakceptowali jej. Związek się zakończył.

On ma teraz nową dziewczynę. Chce uczynić ją swoją życiową partnerką, mówi mi, ale żeby to zrobić, musi zebrać się na odwagę i poprosić o zgodę jej rodziców.

Nagashima zsuwa brązową skarpetę, odsłaniając biały bandaż owinięty wokół podeszwy jego spuchniętej stopy i kostek. Pod nim, jego skóra jest surowa, odsłaniając czerwone wrzody spowodowane chorobą. „Itai,” mówi. To boli. Potem uśmiecha się. Gambatte” – mówi – „Wytrzymam”.

Komórki krwi mogą posiadać zegar główny za starzeniem się

Ten artykuł po raz pierwszy pojawił się w serwisie Mosaic i jest tu ponownie publikowany na licencji Creative Commons.