Abstract

Mezalamina ma dobrze ugruntowaną rolę w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Jednak jej rola w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) jest mniej jasna. Badania oceniające jej wartość terapeutyczną w CD przyniosły zarówno pozytywne, jak i negatywne wyniki. Metaanalizy nie wyjaśniły sytuacji, prawdopodobnie dlatego, że łączyły one badania o różnej konstrukcji. Niniejsza debata krytycznie analizuje dowody za i przeciw stosowaniu mesalaminy w CD.

Komentarze i wnioski

▪ „Kłamstwa, przeklęte kłamstwa i statystyki.” Mark Twain lub Benjamin Disraeli.

Tak jak niejasne jest oryginalne źródło tego cytatu, tak też jest z wieloma badaniami, z których wnioski statystyczne nie dają nam pewności, której szukamy.

Dlaczego wartość 5-aminosalicylu w chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD) jest niejasna? Za sprzeczne dowody może odpowiadać wiele czynników. Nie we wszystkich badaniach zastosowano ten sam projekt. W badaniach, w których dokonano stratyfikacji pacjentów z ostatnim zaostrzeniem choroby, identyfikując w ten sposób pacjentów, u których istnieje największe prawdopodobieństwo nawrotu choroby w krótkim czasie, wykazano korzyści.1 Stratyfikacja pacjentów na grupy o odpowiedniej liczebności z chorobą dotyczącą różnych regionów anatomicznych może również zidentyfikować podgrupy, u których istnieje większe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi.2 Większość badań została przeprowadzona w specjalistycznych ośrodkach i może obejmować nieproporcjonalnie dużą liczbę pacjentów z cięższą postacią choroby oraz wykluczać wielu pacjentów z łagodniejszą postacią choroby, którzy mogą stanowić większą część pacjentów z CD w społeczeństwie.

Które punkty końcowe są najważniejsze przy rozważaniu skuteczności leku: remisja, CDAI, wyleczenie błony śluzowej, zadowolenie pacjenta czy działania niepożądane? Te punkty końcowe nie zawsze muszą ze sobą korelować, a nawet pozornie proste punkty końcowe, takie jak remisja, mogą być trudne do zdefiniowania w praktyce.

Należy rozważyć dalsze aspekty jakości dostępnych dowodów. Dobrze zaprojektowane i przeprowadzone badania indywidualne dają nam pewność co do konkretnej grupy pacjentów, która była badana; metaanalizy mogą być mniej wiarygodne w swoich wnioskach. W metaanalizach często łączy się badania o różnej konstrukcji, różnych populacjach pacjentów, różnych pierwotnych punktach końcowych, a nawet różnych postaciach tego samego leku. Ma to duże znaczenie w przypadku 5-ASA, gdzie różne preparaty mają różne profile farmakologiczne i działania niepożądane.

Co to znaczy, gdy 50% pacjentów odpowiada na lek, ale odpowiedź ta nie różni się istotnie statystycznie od placebo? Może to oznaczać, że lek jest rzeczywiście nieskuteczny. Jednak może to również oznaczać, że wystąpił problem z projektem badania; istnieje wiele takich potencjalnych błędów projektowych. Należy do nich błąd typu 2, z nieodpowiednią liczbą badanych pacjentów. Alternatywnie, populacja pacjentów może nie obejmować pacjentów, którzy prawdopodobnie odpowiedzą.

Gdy niektóre badania są pozytywne, ale inne negatywne, czy te badania mają taką samą wagę? Eduard Stange powołuje się na rolę cyklosporyny w CD. W oryginalnym badaniu pozytywnym3 zastosowano wyższą dawkę cyklosporyny i zastosowano inny projekt niż w późniejszych badaniach negatywnych. Niektórzy doświadczeni klinicyści uważają, że lek ten odgrywa rolę terapeutyczną w CD; czy pozytywne badania, doświadczenie kliniczne i anegdota mają jakąkolwiek wartość?

Jaki jest cel leczenia pacjentów? Niektórzy pacjenci dążą do poprawy stanu choroby, ale nie za wszelką cenę. Wielu nie lubi koncepcji sterydów i silnych środków immunosupresyjnych, nie lubi skutków ubocznych takich leków lub obawia się ich długoterminowych skutków. Jeśli istnieje sugestia, że lek, który jest bezpieczny i ma niewiele działań niepożądanych, jest czasami skuteczny, czy lekarz ma jakąś odpowiedzialność, aby zaoferować pacjentowi to leczenie?

Badania ujawniają, że jeśli 5-ASA ma być stosowana w leczeniu łagodnej CD lub utrzymaniu remisji, potrzebne są wyższe dawki niż w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Aktualne wytyczne, w tym najnowsze wytyczne ECCO, sugerują, że 5-ASA może być stosowana jako terapia pierwszego rzutu. Obecnie trwają badania mające na celu ocenę, czy podejście „z góry na dół” (najpierw agresywne leczenie) czy „z dołu do góry” (rozpoczęcie od łagodniejszych, bezpieczniejszych terapii) jest najskuteczniejsze w leczeniu CD i zapobieganiu jego powikłaniom.

Jak w przyszłości można zidentyfikować pacjentów reagujących na 5-ASA? Pomocne mogą być nowe markery surowicze i tkankowe. Na przykład ostatnie badania nad receptorem gamma aktywowanym przez proliferatory peroksysomów sugerują, że odgrywa on ważną rolę w pośredniczeniu w działaniu 5-ASA4; oczekiwane są dalsze badania dotyczące różnic w aktywności tego układu. Postęp technologiczny może również umożliwić identyfikację pacjentów z łagodną chorobą; ostatnie postępy w obrazowaniu jelita cienkiego za pomocą kapsułkowej, bezprzewodowej endoskopii ujawniły, że mesalazyna może leczyć zmiany w jelicie cienkim Crohna.5 To, czy 5-ASA powinna być łączona z silniejszymi lekami immunosupresyjnymi6 , również pozostaje ważnym pytaniem klinicznym bez odpowiedzi.

Podsumowując, dostępne dowody muszą być krytycznie przeanalizowane, z największym zaufaniem do wysokiej jakości indywidualnych badań. Musimy zwracać większą uwagę na różnice między poszczególnymi badaniami, ponieważ mogą one stanowić wskazówkę, którzy pacjenci odniosą korzyści z badanych metod leczenia. Meta-analizy powinny być brane pod uwagę, ale ich ograniczenia muszą być rozpoznane. Na tej podstawie uważam, że mesalamina odgrywa istotną rolę w leczeniu chorych z ChLC i powinna być stosowana jako terapia pierwszego rzutu. Celem w tych okolicznościach powinna być identyfikacja pacjentów, u których lek wydaje się być skuteczny w łagodnych nawrotach lub w utrzymaniu remisji. Nie powinien on służyć jako usprawiedliwienie dla niestosowania bardziej agresywnej terapii, gdy leczenie 5-ASA zawiodło.

Podziękowania

Ten artykuł jest wynikiem debaty, która odbyła się podczas spotkania United European Gastroenterology Week w Pradze w październiku 2004 roku. Debata ta była sponsorowana przez firmę Ferring. Wszyscy trzej autorzy byli konsultantami firmy Ferring. Firma Ferring nie miała żadnego wpływu na treść tego artykułu.

Uwagi autora

.