THE GENETICS OF HUMAN PIGMENTATION-A COMPLEX PUZZLE

Biochemia eumelaniny i feomelaniny została scharakteryzowana przez Prota i jego współpracowników w ciągu ostatnich kilku dekad, ale większość z tego, co dowiedzieliśmy się o genetyce pigmentacji pochodzi z badań genetyki molekularnej rzadkich wad pigmentacji u człowieka i systemów modelowych, takich jak Mus musculus (mysz domowa) i Drosophila melanogaster (wspólna muszka owocowa). Ludzkie badania rodowodowe w połowie lat siedemdziesiątych sugerowały, że zmienność koloru tęczówki jest funkcją dwóch loci: pojedynczego locus odpowiedzialnego za depigmentację tęczówki, nie wpływającego na skórę lub włosy, oraz innego plejotropowego genu dla redukcji pigmentu we wszystkich tkankach (Brues 1975). Na przykład, rozbiór cechy albinizmu skórnego (OCA) u ludzi wykazał, że wiele defektów pigmentacji jest spowodowanych zmianami w genie TYR, co skutkuje określeniem ich jako OCA negatywne pod względem tyrozynazy (TYR) (Oetting & King 1991, 1992, 1993, 1999; patrz baza danych Albinizm, od tego czasu znajdująca się pod adresem www.cbc.umn.edu/tad/). Rzeczywiście, istnieje ponad dwa tuziny produktów genowych (według niektórych autorów, do 40 produktów), które mają być zaangażowane w produkcję, dystrybucję i metabolizm ludzkiej melaniny. Produkty te funkcjonują na poziomie dostępności substratów (poziom tyrozyny i DOPA), transkrypcji produktów genowych, odkładania, interakcji receptor-ligand zaangażowanych w szlaki transdukcji sygnału oraz zachowania migracyjnego melanosomów (patrz Rycina 9-1).

Ponieważ TYR jest obecny zarówno w eumelanosomach, jak i feomelanosomach, i katalizuje krok ograniczający tempo biosyntezy melaniny, interesujące jest to, że stopień pigmentacji ludzkich tęczówek, skóry i włosów dobrze koreluje z amplitudą poziomów wiadomości TYR (Lindsey et al. 2001). W eumelanosomach obecne są również inne białka podobne do TYR, w tym TYRP1 i DCT, które nie występują w faemelanocytach i uważa się, że są zaangażowane w produkcję eumelaniny, ale nie feomelaniny (patrz Rysunek 9-1). Produkt genu OCA2 jest obecny w obu typach melanosomów i uważa się, że jest wymagany do ustalenia właściwych warunków pH w świetle melanosomu (Ancans et al. 2001; Puri et al. 2000). MC1R koduje siedmioczłonowy receptor transmembranowy sprzężony z białkiem G, który oddziałuje z hormonami peptydowymi pochodzącymi od proopiomelanokortyny (POMC), w tym z hormonem stymulujacym α-melanocyty (αMSH) i hormonem adrenokortykotropowym (ACTH). Uważa się, że po związaniu hormonu peptydowego, MC1R reguluje pH pośredniczące w przełączaniu eumelanogenezy i feomelanogenezy poprzez zmianę poziomu cAMP (więcej na ten temat w dalszej części artykułu). Uważa się, że keratynocyty, które wchłaniają melanosomy, angażują się w komunikację zwrotną poprzez produkcję tych hormonów peptydowych.

Transkrypcja, a ostatecznie ekspresja każdego z tych genów jest pod kontrolą czynnika transkrypcyjnego związanego z oftalmią (MITF), a w transporcie melanosomów wzdłuż procesów dendrytycznych pośredniczą miozyny, takie jak MYO5A (miozyna 5A) i AP3D1 (beta-adaptyna 3D1).

Chociaż badania nad mutantami barwnikowymi wyjaśniły, że mały podzbiór genów jest w dużej mierze odpowiedzialny za katastrofalne defekty pigmentacji u myszy i człowieka (bielactwo skórne, lub OCA), do niedawna nie było jasne, czy lub jak powszechne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNPs) w tych genach przyczyniają się do (lub są związane z) naturalnej zmienności w fenotypach eumelaniny / feomelaniny i pigmentacji. Wczesne badania genetyczne nad ludzką pigmentacją koncentrowały się na skanowaniu powiązań i metodach asocjacji genów kandydujących. W przypadku koloru tęczówki, na przykład, locus brown-iris zostało zlokalizowane w przedziale zawierającym geny OCA2 i MYO5A (Eiberg & Mohr 1996), a w przypadku koloru włosów, wykazano, że specyficzne polimorfizmy w genie MC1R są związane z rudymi włosami i niebieskim kolorem tęczówki we względnie izolowanych populacjach (Flanagan et al. 2000; Koppula et al. 1997; Robbins et al. 1993; Schioth et al. 1999; Smith et al. 1998; Valverde et al. 1995). Polimorfizm ASIP jest zgłaszane być związane zarówno z brązowym tęczówki i kolor włosów (Kanetsky et al. 2002).

Jednak penetracja każdego z tych alleli wydaje się być niska i ogólnie, wydają się wyjaśniać tylko bardzo małą ilość ogólnej zmienności w kolorach tęczówki w populacji ludzkiej (Spritz et al. 1995). Rzeczywiście, do niedawna badania pojedynczych genów nie dostarczyły solidnej podstawy do zrozumienia złożonej genetyki jakiejkolwiek ludzkiej cechy pigmentacji. Ponieważ większość ludzkich cech ma złożone pochodzenie genetyczne i są one jakościowo i ilościowo złożone (gdzie całość jest często większa niż suma ich części), potrzebne są innowacyjne, oparte na genomice projekty badań i metody analityczne do przesiewania danych genetycznych in silico, które respektują złożoność genetyczną – na przykład wieloczynnikowe i/lub znane z fazy składniki dominacji i epistatycznej wariancji genetycznej. Pierwszym krokiem jest jednak zdefiniowanie uzupełnienia loci, które na poziomie sekwencji wyjaśniają wariancję w wartości cechy, a spośród nich te, które robią to w marginalnym lub penetrującym sensie będą najłatwiejsze do znalezienia.

Obfitość kandydatów genów pigmentacji z badań mutantów albinosów mysich i ludzkich zapewnia punkt wyjścia, z którego możemy rozpocząć rozbiór zmienności w naturalnych fenotypach pigmentacji. Jednakże badania skoncentrowane na tych genach do niedawna nie przyniosły wielu owoców, podkreślając złożoność cechy i różnice w mechanizmie w różnych tkankach, a nie dostarczając prostych, łatwych do zrozumienia elementów układanki, które mogłyby być generalnie zastosowane. Na przykład, chociaż TYR jest etapem ograniczającym tempo produkcji melaniny, złożoność fenotypów OCA pokazała, że TYR nie jest jedynym genem zaangażowanym w pigmentację (Lee et al. 1994). Chociaż większość TYR-negatywnych pacjentów z OCA jest całkowicie zdepigmentowana, myszy albinosy o ciemnej tęczówce (C44H) i ich ludzkie odpowiedniki okulocutaneous typu IB wykazują brak pigmentu we wszystkich tkankach z wyjątkiem tęczówki (Schmidt & Beermann 1994). Badania wielu innych TYR-pozytywnych fenotypów OCA wykazały, że oprócz TYR, występują również białka: oculocutaneous 2 (OCA2) (Durham-Pierre et al. 1994, 1996; Gardner et al. 1992; Hamabe et al. 1991), tyrosinase-like protein (TYRP1) (Abbott et al. 1991; Boissy et al. 1996; Chintamaneni et al. 1991), receptor melanokortyny (MC1R) (Flanagan et al. 2000; Robbins et al. 1993; Smith et al. 1998), i adaptin 3B (AP3B1) loci (Ooi et al. 1997), jak również inne geny (przegląd przez Sturm et al. 2001) są niezbędne do normalnej ludzkiej pigmentacji tęczówki.

Sytuacja jest równie złożona dla włosów i pigmentacji skóry. Dla każdego z tych trzech typów tkanek w szerokiej gamie ssaków, analogi TYR są centralnie ważne, ale pigmentacja u zwierząt nie jest po prostu Mendlowską funkcją TYR lub jakiegokolwiek innego pojedynczego produktu białkowego lub sekwencji genów. W rzeczywistości, badanie genetyki przekazywania cech pigmentacji u człowieka i różnych systemów modelowych sugeruje, że zmienna pigmentacja jest funkcją wielu dziedzicznych czynników, których interakcje wydają się być dość złożone (Akey et al. 2001; Bito et al. 1997; Box et al. 1997, 2001a; Brauer & Chopra 1978; Sturm et al. 2001). Na przykład, w przeciwieństwie do ludzkiego koloru włosów (Sturm et al. 2001), wydaje się, że istnieje tylko niewielki komponent dominacji dla określenia koloru tęczówki ssaków (Brauer & Chopra 1978), i istnieje minimalna korelacja między skórą, włosami i kolorem tęczówki w ramach lub między osobnikami danej populacji. W przeciwieństwie do tego, między-populacyjne porównania pokazują dobrą zgodność; populacje z ciemniejszym średnim kolorze tęczówki również mają tendencję do wystawiania ciemniejsze średnie odcienie skóry i hair colors.

Te obserwacje sugerują, że genetyczne determinanty pigmentacji w różnych tkankach są różne, i że te determinanty zostały poddane wspólnemu zestawowi systematycznych i ewolucyjnych sił, które ukształtowały ich dystrybucji w populacjach świata. W Drosophila, wady pigmentacji tęczówki zostały przypisane do mutacji w ponad 85 loci przyczyniających się do różnych procesów komórkowych w melanocytach (Lloyd et al. 1998; Ooi et al. 1997), ale badania na myszach sugerują, że około 14 genów preferencyjnie wpływa na pigmentację u kręgowców (recenzja w Strum 2001), i że rozbieżne regiony TYR i innych genów OCA są funkcjonalnie różne dla określenia pigmentacji w różnych tkankach.

.