Jak rok 2017 dobiegł końca, Lacy Gulley miała wiele powodów do radości w nowym roku. 31-latka z Athens w stanie Georgia niedawno zaręczyła się ze swoim chłopakiem Jayem i byli zajęci planowaniem ślubu w marcu 2018 roku. Wszystko szło gładko – do czasu, gdy to, co zakładała jako łagodny guzek w piersi, okazało się agresywną formą raka piersi.

Przez lato Gulley zauważyła twardy guzek w prawej piersi. Mając doświadczenie z włókniakami – łagodnymi, nienowotworowymi zmianami w piersi – w przeszłości, przeważnie go ignorowała. Podczas corocznego badania ginekologicznego Gulley w listopadzie, nawet jej lekarz nie wydawał się zbytnio zaniepokojony, ale poprosił ją o obserwowanie go przez kilka następnych tygodni. Kiedy guzek nie zniknął do grudnia, Gulley zaplanowała mammografię i USG.

„Chociaż oficjalnie nie otrzymałam diagnozy aż do stycznia 2018 roku, byli już w 100% pewni, że to rak” – mówi Gulley, obecnie 33-letnia. „Nie mam żadnej historii raka piersi w rodzinie, co w ogóle, i myślałem w tym czasie, że rak piersi był zawsze dziedziczny, więc to było bardzo szokujące. Otrzymanie tej wiadomości jest naprawdę przytłaczające i nie miałam pojęcia, co mnie czeka.”

Ze względu na młody wiek pacjentki lekarze chcieli od razu rozpocząć leczenie. Zrobili trzy biopsje, które ujawniły podtyp raka piersi znany jako HER2 pozytywny. Kobiety z HER2-dodatnim rakiem piersi mają guzy o wyższym poziomie białka stymulującego wzrost, zwanego HER2, co oznacza „receptor 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu”. W rezultacie, nowotwory te rosną i rozprzestrzeniają się bardziej agresywnie niż inne typy raka piersi. Około jeden na pięć raków piersi ma dodatkowe kopie genu HER2 (znane jako amplifikacja genu), co prowadzi do nadekspresji (wysoki poziom) białka HER2.

Jennifer Campisano otrzymała diagnozę HER2-dodatniego raka piersi w 2011 roku, również w młodym wieku. HER2-pozytywny status jest bardziej powszechny wśród młodszych pacjentów z rakiem piersi, z częstością występowania mutacji na 29,9% u pacjentów w wieku od 15 do 29 lat i 25,5% w wieku od 30 do 39 lat. Kiedy Campisano miała 32 lata, ona i jej mąż, Chris, mieli swoje pierwsze dziecko, chłopca o imieniu Quinn. Gdy miał on zaledwie 3,5 miesiąca, Campisano zauważyła w prawej piersi guzek wielkości orzecha włoskiego.

Po tym, jak dwóch ginekologów-położników powiedziało jej, że to prawdopodobnie nic takiego, w końcu udała się do chirurga, który wysłał ją prosto na oddział radiologii na mammografię i USG.

„W mojej głowie nadal nie myślałam o raku, ale radiolog powiedział mi: 'Jestem na 99% pewna, że to rak'”, mówi Campisano, która mieszka w Phoenix. „Po biopsji zadzwonili do mnie i potwierdzili, że był to rak piersi HER2-dodatni. To było ciężkie. Musiałam odstawić syna od piersi na noc, co było naprawdę bolesne.”

Na szczęście krajobraz leczenia tego typu choroby znacznie się zmienił w ciągu ostatnich dwóch dekad, wraz z opracowaniem leków, które celują w białko HER2. Nawet dziś pojawiają się nowe możliwości leczenia dla pacjentów takich jak Campisano i Gulley, którzy otrzymali nowsze leki w ramach schematów leczenia wcześniejszych stadiów choroby i pozostają wolni od raka.

„W przeszłości HER2-dodatni rak piersi był znany jako bardziej agresywna choroba o gorszym rokowaniu niż HER2-ujemny rak piersi” – mówi dr Janice Lu, profesor kliniczny medycyny na Uniwersytecie Południowej Kalifornii w Norris Comprehensive Cancer Center. „Ale wraz z rozwojem i zatwierdzeniem pięciu leków teraz, które konkretnie celują w HER2, bycie HER2 dodatnim nie jest już gorsze dla pacjentów niż bycie HER2 ujemnym.”

W badaniach klinicznych naukowcy testują kilka innych środków na HER2-dodatniego raka piersi z dużym prawdopodobieństwem zatwierdzenia przez Food and Drug Administration (FDA). Koncentrują się one głównie na leczeniu pacjentów z przerzutami, co oznacza, że choroba rozprzestrzeniła się poza pierś, oraz tych, u których choroba jest oporna na częściej stosowane leki.

DUŻA SKRZYNKA NARZĘDZIOWA LEKÓW

W 1987 roku onkolog dr Dennis Slamon z UCLA odkrył, że białko HER2 występuje w dużych ilościach w niektórych rakach piersi. Białko to znajduje się również na powierzchni normalnych komórek piersi, ale niektóre komórki raka piersi mają od 40 do 100 razy więcej białka HER2, które stymuluje komórki nowotworowe do podziału i wzrostu. Ta nadekspresja HER2, która stała się znana jako „HER2 pozytywność”, była związana z większym prawdopodobieństwem przerzutów i nawrotów u pacjentów, wraz ze spadkiem całkowitego przeżycia lub długości życia mierzonej od rozpoczęcia leczenia.

Po tym odkryciu Slamon i jego koledzy wpadli na nowatorski pomysł: Co by było, gdyby aktywność białka HER2 można było zablokować? Czy nie powinno to teoretycznie powstrzymać agresywnego wzrostu komórek nowotworowych? Ten tok rozumowania doprowadził do przełomowego rozwoju i szybkiego zatwierdzenia przez FDA pierwszego leku ukierunkowanego na HER2 w 1998 roku. W rzeczywistości był to pierwszy lek ukierunkowany na białko, które przyczynia się do rozwoju i wzrostu każdego nowotworu: Herceptin (trastuzumab).

Herceptin to monoklonalne „humanizowane” przeciwciało, stworzona w laboratorium cząsteczka, która przyłącza się do komórek nowotworowych, hamuje funkcję czynnika wzrostu HER2 i przyciąga atak układu odpornościowego. W badaniu klinicznym fazy 3 dodanie leku Herceptin do chemioterapii wiązało się z większą liczbą odpowiedzi, dłuższym czasem do progresji nowotworu i lepszym przeżyciem u pacjentów z przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi w porównaniu z samą chemioterapią. W 2006 r. został on zatwierdzony do stosowania wraz z chemioterapią po zabiegu chirurgicznym w celu zapobiegania nawrotom we wcześniejszym stadium HER2-dodatniego raka piersi.

Herceptin jest ogólnie dobrze tolerowany, powodując łagodne lub umiarkowane działania niepożądane, takie jak bóle mięśni, zawroty głowy, ból głowy, gorączka/ dreszcze i katar. Wiąże się ona jednak z niewielkim ryzykiem kardiotoksyczności – zwłaszcza u kobiet, które były również leczone chemioterapią antracyklinową – co zwykle objawia się zaburzeniami czynności serca, przede wszystkim stanem zwanym kardiomiopatią, który może prowadzić do zastoinowej niewydolności serca.

„Otrzymujemy długoterminowe dane na temat wyników z trastuzumabem po jego zatwierdzeniu przez FDA 20-plus lat temu, a dziś, jeśli kobiety są zdiagnozowane z HER2-dodatnim rakiem piersi, możemy im powiedzieć, że ich rokowania są tak dobre, jak te z HER2-ujemną chorobą”, mówi dr Sara Hurvitz, onkolog medyczny w UCLA. „Chociaż trastuzumab wyrównał szanse, w żadnym wypadku nie jest lekarstwem dla 100% pacjentów. W przypadku wczesnego stadium raka, który nawraca jako choroba przerzutowa, trastuzumab może poprawić wyniki i pomóc pacjentom żyć z chorobą, ale w większości przypadków nie leczy.”

Ostatnio pacjenci skorzystali również z nowszej terapii ukierunkowanej na HER2 o nazwie Perjeta (pertuzumab), która została zatwierdzona w 2012 roku. Podobnie jak Herceptin, Perjeta jest przeciwciałem monoklonalnym, które przyłącza się do receptorów HER2 na powierzchni komórek raka piersi i uniemożliwia im odbieranie sygnałów wzrostu. Celuje ono w inny obszar receptora HER2 niż Herceptin, co oznacza, że może działać jako leczenie uzupełniające lub służyć jako terapia alternatywna w przypadku choroby opornej na Herceptin.

Lek ten jest stosowany zarówno we wczesnym stadium, jak i w przerzutowym HER2-dodatnim raku piersi.

Dla kobiet z wczesnym stadium HER2-dodatniego raka piersi standardem postępowania jest obecnie chemioterapia plus Herceptin. Typowe schematy chemioterapii obejmują AC-TH, czyli adriamycynę (doksorubicynę) i cytoksan (cyklofosfamid), a następnie taksan podawany jednocześnie z lekiem Herceptin. Ostatnio coraz częściej stosuje się TCHP, który obejmuje docetaksel i karboplatynę podawane jednocześnie z lekami Herceptin i Perjeta.

Minimalizuje to ryzyko kardiologiczne związane z podawaniem adriamycyny razem z lekiem Herceptin. Pacjentki, u których zastosowano którykolwiek ze schematów, zakończą leczenie lekiem Herceptin (i lekiem Perjeta, jeśli jest on stosowany razem z chemioterapią) po zakończeniu części chemioterapii, tak aby uzyskać pełny rok terapii przeciwciałami.

W przypadku leczenia przerzutów standardem postępowania w leczeniu początkowym jest połączenie leku Herceptin, chemioterapii i leku Perjeta. Badania wykazały, że u 15% do 25% pacjentek z wczesnym stadium HER2-dodatniego raka piersi dochodzi ostatecznie do nawrotu przerzutów po leczeniu początkowym. Wówczas rokowanie jest złe, a większość nawrotów wiąże się z nieuleczalną chorobą przerzutową, chociaż niektórzy pacjenci mogą przeżyć wiele lat z nowotworem kontrolowanym przez kilka dostępnych leków.

„W przypadku choroby przerzutowej nie leczymy zdecydowanej większości pacjentów z chorobą HER2-dodatnią, a oporność występuje” – mówi dr Sara Tolaney, zastępca dyrektora Susan F. Smith Center for Women’s Cancers w Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie. „Ale pacjenci żyją dłużej, ponieważ mogą przechodzić od jednego leczenia do następnego. Obecnie istnieje wiele opcji, do których można przejść w miarę rozwoju oporności, a także istnieją sprytne sposoby na pokonanie oporności.”

W 2012 roku Campisano rozpoczęła schemat TCH wraz z operacją i radioterapią. Kiedy wyglądało na to, że jej rak nawrócił, jej lekarze dali jej nowo zatwierdzony Perjeta, wraz z Herceptyną i chemioterapią. Mniej niż tydzień po swoim ślubie w 2018 r., Gulley była również leczona Perjetą w połączeniu z reżimem AC-TH po jej mastektomii. Środek ten został już zatwierdzony na ponad pięć lat do leczenia zarówno przerzutowego HER2-dodatniego raka piersi, jak i choroby we wczesnym stadium przed operacją, a w 2017 roku zdobył zatwierdzenie do podawania po operacji dla choroby we wczesnym stadium.

„Byłem na Perjeta przez rok, a moi lekarze ostrzegli mnie o biegunce będącej częstym efektem ubocznym”, mówi Gulley. „Zdecydowanie zauważyłam to na początku leczenia, ale moje ciało przyzwyczaiło się do tego, ponieważ pod koniec roku nie było już tak źle. Stosowałam dostępne bez recepty Imodium i inne tego typu rzeczy, aby to zwalczyć.”

Przy połączeniu Perjety i Herceptyny, Campisano doświadczyła bardzo łagodnych skutków ubocznych – swędzenia skóry i kataru – ale były one niczym w porównaniu z tym, co czuła podczas chemioterapii. Niestety, po wstępnym leczeniu jej skany nadal wykazywały coś, co wyglądało jak rak, więc zaczęła otrzymywać lek Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, znany również jako T-DM1).

Kadcyla jest rodzajem koniugatu przeciwciało-lek, czyli powstającej klasy środków składających się z przeciwciała połączonego z silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym. Łączą one zdolność poszukiwania ciepła terapii celowanej z zabójczą mocą chemioterapii. W 2013 roku preparat Kadcyla został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi, którzy wcześniej byli leczeni preparatem Herceptin i taksanami. Na początku tego roku lek został dopuszczony do stosowania w leczeniu adiuwantowym (pooperacyjnym) we wczesnym stadium choroby. Częste działania niepożądane obejmują zmęczenie, nudności, bóle kości i stawów, bóle mięśni i zaparcia.

W badaniu fazy 3 KATHERINE lek Kadcyla podawany po zabiegu chirurgicznym znacząco zmniejszał ryzyko nawrotu inwazyjnego raka piersi lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 50% w porównaniu z lekiem Herceptin u pacjentów z chorobą resztkową po leczeniu neoadiuwantowym (przedoperacyjnym). Analiza wykazała, że spośród 1 486 pacjentów biorących udział w badaniu, 165 w grupie otrzymującej lek Herceptin i 91 w grupie otrzymującej lek Kadcyla doświadczyło choroby inwazyjnej lub zgonu. Ponadto w ciągu trzech lat 88,3% osób przyjmujących lek Kadcyla w porównaniu z 77% osób przyjmujących lek Herceptin było wolnych od choroby inwazyjnej.

Campisano przyjmował lek Kadcyla przez prawie trzy lata. W 2016 roku biopsja płuc ujawniła, że to, co wydawało się być rakiem w jej płucach, było w rzeczywistości chorobą autoimmunologiczną, która może imitować raka na skanach. Została odstawiona od leczenia i w końcu przetestowana jako wolna od raka. Nawet jeśli nie potrzebowała T-DM1, określa go jako „cudowny lek.”

Inną opcją zarówno w przypadku wczesnego stadium, jak i przerzutowego raka piersi HER2-pozytywnego jest Nerlynx (neratynib). We wczesnym stadium choroby lek ten jest zatwierdzony do przedłużonej terapii pooperacyjnej po chemioterapii i Herceptynie w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby. Nerlynx jest inhibitorem kinaz, który blokuje enzymy pobudzające wzrost komórek. W szczególności hamuje on aktywność HER2 i innych enzymów z jego rodziny. W badaniu klinicznym fazy 3 u 94% pacjentów przyjmujących lek Nerlynx nie doszło do progresji choroby w ciągu dwóch lat, w porównaniu z 91% w grupie placebo. Częste działania niepożądane obejmowały biegunkę, wymioty i nudności.

Wyniki nowszego badania fazy 2 wykazały, że połączenie leku Nerlynx z chemioterapią zwaną kapecytabiną ma wpływ na pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, którzy mają przerzuty do mózgu.

„Neratinib jest godny uwagi, ponieważ wykazuje aktywność w przypadku HER2-dodatnich przerzutów do mózgu, które występują u około 50% pacjentów z chorobą przerzutową” – mówi Tolaney. „Ma on już zatwierdzenie FDA w leczeniu adiuwantowym u pacjentów, którzy przeszli przez rok leczenia trastuzumabem, i prawdopodobnie w niedalekiej przyszłości zostanie zatwierdzony w leczeniu przerzutów na podstawie wyników badania.”Wreszcie, inhibitor kinazy Tykerb (lapatynib) został zatwierdzony w 2007 roku do leczenia pierwszej linii HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi, najpierw w połączeniu z chemioterapią Xeloda (kapecytabina), a następnie z lekiem blokującym wydzielanie hormonów letrozolem u kobiet po menopauzie z hormonalnie uwarunkowanym rakiem piersi wykazującym nadmierną ekspresję receptora HER2. W badaniu z 2009 roku wykazano, że dodanie leku Tykerb wiązało się z wydłużeniem o 5,2 miesiąca mediany czasu bez progresji choroby w porównaniu z przyjmowaniem samego letrozolu (8,2 miesiąca w przypadku kombinacji leków w porównaniu z 3,0 miesiącami w przypadku samego letrozolu).

NEW DRUGS HOLD PROMISE

„Pacjenci mają wiele możliwości, a w badaniach klinicznych prowadzonych jest wiele nowych terapii, z których niektóre są bardzo obiecujące” – mówi Hurvitz. „Trzy z nich zasługują na uwagę: tukatynib, tabletka, która wydaje się być bezpieczniejsza niż neratynib i lapatynib, ponieważ nie powoduje tak silnej biegunki; DS-8201, kolejny koniugat przeciwciała z lekiem o innym ładunku chemioterapii niż Kadcyla; oraz margetuksymab, który jest podobny do trastuzumabu.”

Wszystkie trzy badane środki wykazały ogromną skuteczność w zwalczaniu choroby HER2-dodatniej i oczekuje się, że w niedalekiej przyszłości uzyskają zatwierdzenie przez FDA. W badaniu HER2CLIMB badany jest obecnie tukatynib, specyficzny dla HER2 inhibitor kinazy tyrozynowej, w połączeniu z lekiem Herceptin i

kapecytabiną u pacjentów z przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi. Może on przenikać przez barierę krew-mózg lepiej niż leki przeciwciała, takie jak Herceptin i Perjeta, i wykazał odpowiedź swoistą dla mózgu u pięciu z 12 pacjentów z przerzutami do mózgu. Hurvitz spodziewa się, że tukatynib

uzyska aprobatę FDA w ciągu najbliższych sześciu do 12 miesięcy.

DS-8201 (deruxtecan trastuzumabu) łączy Herceptynę z lekiem chemioterapeutycznym – inhibitorem topoizomerazy zwanym deruxtecanem, który przerywa replikację DNA w komórkach nowotworowych i jest „kierowany” bardziej specyficznie do komórek HER2-dodatnich, przy jednoczesnym oszczędzaniu komórek prawidłowych.

FDA przyznała temu eksperymentalnemu koniugatowi przeciwciała z lekiem oznaczenie terapii przełomowej, przyspieszając jego rozwój i przegląd, jako potencjalnej terapii dla pacjentów z HER2-dodatnim, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy byli wcześniej leczeni Herceptyną i Perjetą i u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu T-DM1. W badaniu fazy 1 u 54,5% HER2-dodatnich kobiet leczonych DS-8201 zaobserwowano odpowiedź nowotworu na lek.

„DS8201 to wschodzący lek, którym wszyscy są bardzo podekscytowani. Dostarcza on inny ładunek do komórki nowotworowej niż TDM-1, a także w unikalny sposób pozwala na efekt bystandera” – powiedział Tolaney. „Oznacza to, że część leku, który dostaje się do jednej komórki nowotworowej, może przedostać się przez jej błonę komórkową do sąsiednich komórek nowotworowych, co powoduje ich zabicie.”

Ostatnio badane przeciwciało monoklonalne, margetuksymab, zostało opisane jako zoptymalizowana wersja Herceptyny. Część przeciwciała została zaprojektowana w taki sposób, aby lepiej angażować układ odpornościowy w zwalczanie choroby. W badaniu fazy 3 SOPHIA u pacjentów z przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi, którzy przyjmowali badany lek wraz z chemioterapią, mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 5,8 miesiąca w porównaniu z 4,9 miesiąca u pacjentów leczonych Herceptyną i chemioterapią.

„Te nowe leki są wschodzącymi gwiazdami w leczeniu przerzutów, a wiele innych środków jest obecnie testowanych” – mówi Lu. „Pacjenci z HER2-dodatnim rakiem piersi powinni omówić ze swoimi lekarzami standard opieki, kolejne etapy leczenia, wszelkie badania kliniczne, które są potencjalnie dostępne i, oczywiście, możliwe skutki uboczne.”

Choć nadal dostosowują się do nowej normalności po raku, Gulley i Campisano są wdzięczni, że są wolni od raka i pełni nadziei na rosnącą dostępność opcji leczenia ich choroby. Gulley miała lewostronną mastektomię w lutym tego roku, po tym jak mammografia ujawniła zwapnienia w jej pozostałej piersi. Została również poddana chemicznej menopauzie w wieku 33 lat, co oznacza uderzenia gorąca, nocne poty i zmęczenie.

„Po moim ślubie, zamiast jechać na miesiąc miodowy, zaczęłam chemioterapię. To wszystko było takie wirujące,” powiedziała Gulley. „Będąc świeżo po ślubie, to jest naprawdę trudne. Menopauza ma wiele złych skutków ubocznych, seksualnych i innych. Ten strach przed nawrotem też jest zawsze obecny, ale jestem bardzo wdzięczna za dwa leki, które były dostępne, aby mnie leczyć.”

Campisano również przeszła wczesną menopauzę, wywołaną chemioterapią. W końcu wyszła z tej menopauzy i, o dziwo, zaszła w ciążę ze swoim drugim dzieckiem. Ale chaos związany z urodzeniem noworodka, diagnozą raka i leczeniem, a następnie kolejnym dzieckiem sprawił, że była wyczerpana fizycznie i psychicznie.

„Myślę, że na początku nie miałam czasu, aby cokolwiek zrozumieć. Mój mąż i ja nie byliśmy nawet małżeństwem od trzech lat, kiedy postawiono mi diagnozę, a dziś mam problemy z zakresem ruchu, z obrazem ciała, obustronną mastektomią i zespołem stresu pourazowego” – mówi Campisano. „Wiem, że nie mamy lekarstwa na przerzutowego raka piersi HER2-dodatniego, ale to wspaniałe, że te nowe leki działają u niektórych osób.