Introduction

Szpikielak mnogi (MM) jest nowotworowym schorzeniem komórek plazmatycznych charakteryzującym się proliferacją klonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym, monoklonalnym białkiem we krwi lub moczu i związaną z tym dysfunkcją narządów (1). MM jest drugim co do częstości występowania nowotworem złośliwym krwi, który stanowi ~1% chorób nowotworowych i 13% nowotworów hematologicznych (1, 2). W ostatnich dekadach MM jest przyczyną rosnącej liczby zgonów na całym świecie. Jednak informacje na temat epidemiologii i obciążenia chorobą MM były ograniczone, szczególnie w krajach rozwijających się (3).

W krajach rozwiniętych odnotowano znacznie wyższą zapadalność i chorobowość MM niż w krajach rozwijających się. Trzy obszary o wysokiej zapadalności na świecie to Ameryka Północna, Australia i Europa Zachodnia, z zapadalnością od 3 do 6 na 100,000 osobo-lat, jak również 5-letnią chorobowością od 7 do 14 na 100,000 populacji (3-5). Wcześniejsze badania wskazywały, że Azjaci wykazują relatywnie niższą zapadalność niż osoby rasy kaukaskiej (1, 6). Zachorowalność w badaniach japońskich i koreańskich wynosiła odpowiednio 2,0 i 1,5 na 100 000 osobolat, a odpowiadająca jej 5-letnia chorobowość odpowiednio 5,4 i 3,9 na 100 000 populacji (4, 7). Badania epidemiologiczne dotyczące statystyk MM nie były jednak spójne w Chinach. Trzy kolejne badania przeprowadzone na Tajwanie w Chinach wykazały liczbę zachorowań zbliżoną do tych w Japonii czy Korei (8-10), podczas gdy wyniki z Chin kontynentalnych wykazały znacznie niższe wskaźniki (4, 11). Istniejące badania dotyczyły jednak tylko jednego miasta (11) lub obliczały wskaźniki na podstawie złożonego wyniku MM, złośliwych chorób immunoproliferacyjnych i niektórych innych chłoniaków B-komórkowych (4, 11). Ponadto, nie były dostępne dalsze badania epidemiologiczne w celu oszacowania wskaźników wśród różnych płci, wieku i grup geograficznych w Chinach kontynentalnych.

Niniejsze badanie zostało przeprowadzone w celu dostarczenia najnowszych danych szacunkowych dotyczących częstości występowania i zachorowalności na MM w Chinach kontynentalnych oraz zbadania ich wzorców w zależności od płci, wieku i grup geograficznych.

Materiały i metody

Populacja badana

Dane w obecnym badaniu pochodziły z krajowej bazy danych ubezpieczeń medycznych między 1 stycznia 2012 a 31 grudnia 2016 z reprezentatywną dla kraju populacją obejmującą ~0,51 miliarda mieszkańców w 23 prowincjach (około 58,5% populacji miejskiej w Chinach). Szczegółowe informacje osób o rozpoznaniu choroby były wymagane do identyfikacji przyjęć MM. Miasta, w których nie było informacji na temat kodu Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD) lub tekstu diagnozy choroby, zostały wykluczone. Wreszcie, osiem prowincji nie zostało uwzględnionych ze względu na wyłączenia z polityki sprawozdawczości (Fujian i Tybet), objęcie tylko jednego rodzaju ubezpieczenia (Tianjin), brak informacji lub problem nieprawidłowego raportowania danych dotyczących kluczowych informacji, np. pierwotnej diagnozy (Pekin, Szanghaj, Syczuan, Ningxia, Hebei). W Chinach istnieją dwa główne programy ubezpieczeń zdrowotnych w obszarze miejskim: podstawowe ubezpieczenie medyczne dla pracowników miejskich (Urban Employee Basic Medical Insurance – UEBMI) dla pracujących i emerytowanych pracowników miejskich oraz podstawowe ubezpieczenie medyczne dla mieszkańców miast bez formalnego zatrudnienia (Urban Residence Basic Medical Insurance – URBMI). Do 2016 r. pokrycie UEBMI i URBMI u mieszkańców miast osiągnęło do 95% (12). Wykorzystaliśmy informacje o roszczeniach z bazy danych UEBMI i URBMI. Wszystkie rekordy roszczeń dla tego badania były anonimowe. Protokół badania został zatwierdzony przez komisję etyczną Peking University Health Science Center (IRB. No.: IRB00001052-18012) i odstąpiono od wymogu uzyskania zgody. Schemat przebiegu badania przedstawiono na rycinie 1.

Data Collection for the UEBMI and URBMI

Dane medyczne będą przechowywane w bazie danych tak długo, jak długo pacjenci dostarczali krajową kartę ubezpieczeniową za usługę medyczną, bez względu na to, ile pacjenci ostatecznie zapłacili. Obie bazy danych UEBMI i URBMI były generalnie aktualizowane co miesiąc na poziomie miasta. Przyjęcia do szpitala dla każdego stanu zdrowia były identyfikowane na podstawie rozpoznań podstawowych (tekst diagnozy choroby lub kod ICD). Zastosowano przetwarzanie języka naturalnego w celu normalizacji tekstu lub kodu ze słownikiem potencjalnych MM zdefiniowanych przez prestiżowych klinicystów.

Identyfikacja przypadków MM

MM została zdefiniowana przy użyciu ICD-9 (203.0), ICD-10 (C90.051, C90.002, C90.001, and C90.003+), ICD for Oncology, 3rd edition (ICD-O-3) morphologic codes (9732/3), and medical terms in Chinese including Kahler’s disease, multiple myeloma, myelomatosis, plasma cell myeloma, and myeloma kidney disease. Aby zminimalizować możliwość brakujących pacjentów MM, skonstruowaliśmy stosunkowo luźny algorytm wyodrębniania potencjalnych pacjentów MM z techniką rozmytego dopasowywania ciągów, używając „203.0,” „C90,” „9732,” „Kahler,” „rak szpiku kostnego,” i „szpiczak” jako słów kluczowych. Diagnozy każdego potencjalnego pacjenta z MM były następnie przeglądane przez dwóch badaczy niezależnie od siebie. Kryteria wykluczenia pacjentów obejmowały (1) białaczkę plazmocytową, (2) plazmacytomę pozaszpikową, w tym mięsaka plazmocytowego, złośliwego guza plazmocytowego NOS, plazmacytomę NOS i szpiczaka samotnego, (3) szpiczaka śródbłonkowego i (4) szpiczaka pierwotnego. Jeśli pozycje diagnostyczne z MM zawierały słowa takie jak „nieokreślony”, „niepewność”, „?”, „możliwy” i „podejrzany”, pacjenci byli również kategoryzowani jako podgrupa nazwana „podejrzanymi pacjentami” używana do analizy wrażliwości.

Person-Time at Risk

Data wystąpienia MM została zdefiniowana zgodnie z datą pierwszego roszczenia związanego z MM (tj. roszczenia z diagnozą pasującą do definicji MM) w dniu lub po 1 stycznia 2012 roku. Data pierwszego zachorowania na MM określała również rok indeksowy. Lata poprzedzające rok indeksowy zostały zdefiniowane jako wolne od MM, a lata następujące po roku indeksowym zostały zdefiniowane jako dominujące MM. W przypadku zapadalności czas obserwacji rozpoczął się albo od daty wejścia do systemu ubezpieczeń medycznych, albo od 1 stycznia 2016 r., W zależności od tego, która data jest późniejsza dla każdego rejestrującego. Pacjenci, którzy mieli MM przed 1 stycznia 2016 r., Zostali wykluczeni z obliczania częstości występowania. Osobowy czas ryzyka nadal narastał do nowego początku MM, wypisania z programu ubezpieczenia medycznego lub zakończenia badania (31 grudnia 2016 r.).

Analiza statystyczna

Oba wskaźniki zostały oszacowane za pomocą powszechnie stosowanego podejścia dwuetapowego. W pierwszym etapie, chorobowość i zapadalność na MM obliczono w każdym województwie w następujący sposób: W analizie pierwotnej mianownikiem (N) do obliczenia częstości występowania MM była całkowita liczba osób w każdej prowincji zapisanych w sposób ciągły do UEBMI lub URBMI w okresie badania. Licznik (M) stanowiła liczba pacjentów z MM oszacowana w populacji mianownika w każdym województwie, z uwzględnieniem problemu brakujących wartości. W szczególności, całkowita zapisana populacja w każdym województwie może być podzielona na trzy grupy: osoby nie korzystające z żadnych usług medycznych (tj. brak zapisów o roszczeniach medycznych, N1), osoby z pełną informacją o skorzystaniu z usługi medycznej (N2) oraz osoby z zapisami o skorzystaniu z usługi medycznej, ale z brakującą informacją o rozpoznaniu usługi medycznej (N3). Obserwowano liczbę pacjentów z MM (M2) u badanych z pełną informacją w serwisie medycznym (N2). Biorąc pod uwagę, że przyczyną brakującej diagnozy usługi medycznej były na ogół kwestie administracyjne w miastach na poziomie prefektury, założyliśmy, że prawdopodobieństwo posiadania MM nie było związane z brakującym statusem pozycji diagnostycznych uczestników. Dlatego oszacowaliśmy całkowitą liczbę przypadków MM jako (N2 + N3)M2/N2. Ponadto liczbę przypadków MM oszacowano w każdej podgrupie o różnym typie ubezpieczenia, roku kalendarzowym, płci i grupie wiekowej.

Zachorowalność na MM oszacowano tylko w 2016 r. i obliczono, dzieląc liczbę nowych przypadków MM przez całkowity czas osobowy narażony na ryzyko w 2016 r. Pięć prowincji, w tym Liaoning, Guangxi, Hainan, Guizhou i Gansu, zostało wykluczonych z szacowania zapadalności ze względu na ich ograniczony czas z zapisami (<5 lat). Obliczono również 95% CI wszystkich wskaźników w oparciu o rozkład Poissona. W drugim etapie, krajowe lub regionalne średnie szacunki obu wskaźników uzyskano poprzez połączenie szacunków specyficznych dla prowincji przy użyciu metaanalizy efektów losowych.

Prewalencja i zapadalność zostały również oszacowane według płci, wieku i regionu geograficznego (wschód, północ, północny wschód, północny zachód, południowo-centralny i południowo-zachodni) (13). Dwa dostosowane do wieku wskaźniki zostały oszacowane przez Segi’s światowej populacji i Chiny 2000 danych spisowych, odpowiednio, i dla porównania z innymi badaniami. Test t-Studenta dla zmiennych ciągłych i test chi kwadrat dla zmiennych kategorycznych zastosowano do porównań między pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Wszystkie testy statystyczne są dwustronne, a P < 0,05 uznano za istotne statystycznie. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu Stata w wersji 15.0.

Analiza wrażliwości

Analizy wrażliwości przeprowadzono w celu oceny solidności wyników: (1) włączono wszystkie podejrzane przypadki MM, (2) włączono tylko obserwowane przypadki, które są znane jako niedoszacowanie, aby ocenić dolną granicę stawek, oraz (3) wyłączono górne 10% województw z brakującą stawką diagnozy. W metaanalizie użyliśmy również obserwowanej liczby przypadków MM w każdej prowincji jako wag, aby rozważyć wpływ zmienności w brakującym wskaźniku diagnozy w różnych prowincjach.

Wyniki

Od 2012 do 2016 roku w bazie danych było ~0,51 miliarda zapisanych osób (Tabela 1). Podstawowa struktura populacji UEBMI i URBMI różniła się istotnie pod względem rozkładu płci i wieku. W sumie 24 759 miało potwierdzoną diagnozę MM w okresie badania, a tylko 238 pacjentów miało diagnozę podejrzanej MM. Dlatego w dalszych analizach skupiliśmy się tylko na pacjentach z potwierdzonym MM. Ogółem 58,68% pacjentów stanowili mężczyźni, a średni wiek (SD) pacjentów płci męskiej i żeńskiej wynosił odpowiednio 58,43 (14,2) i 57,0 (14,6) lat (Tabela 2).

Prewalencja

Prewalencja krajowa wynosiła 6,88 na 100 000 populacji (95% CI; 5,75-8,00) (Rycina 2). Częstość występowania była zawsze wyższa u mężczyzn niż u kobiet, tj. odpowiednio 7,89 na 100 000 ludności (95% CI; 6,52-9,26) dla mężczyzn i 5,79 (95% CI; 4,85-6,73) dla kobiet (wykres 2). Częstość występowania różniła się w zależności od wieku, osiągając szczyt pomiędzy 55 a 74 rokiem życia u obu płci (rycina 2). Najwyższy wskaźnik występował u pacjentów w wieku 70-74 lat dla każdej płci, z wartościami 36,61 na 100 000 populacji i 24,72 na 100 000 populacji, odpowiednio dla mężczyzn i kobiet (eTabela 1). Porównując pacjentów w wieku poniżej i powyżej 60 lat, częstość występowania zwiększyła się ponad dwukrotnie, a różnica między płciami była większa w starszej grupie wiekowej (eTabela 1). Północne Chiny i wschodnie Chiny miały relatywnie wyższe wskaźniki MM niż reszta obszarów (tabele 2, 3).

Zachorowalność

Krajowa zachorowalność na MM w 2016 r. wynosiła 1,60 na 100 000 osobolat (95% CI; 1,28-1,92) (ryc. 3). Zapadalność wynosiła odpowiednio 1,84 na 100 000 osobolat (95% CI; 1,48-2,20) dla mężczyzn i 1,30 (95% CI; 1,01-1,59) dla kobiet (Rycina 3). Wykazano również gwałtowny wzrost zachorowalności po 55 roku życia u obu płci. Jednak częstość występowania MM utrzymywała się na wysokim poziomie do 70-74 r.ż. u mężczyzn, natomiast u kobiet natychmiast się zmniejszała (ryc. 3). W porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat częstość występowania starszych była ponad dwukrotnie większa. Różnica między płciami była większa w starszej grupie wiekowej (tabela 4). Północno-wschodnie i wschodnie Chiny miały nieco wyższe wskaźniki MM niż reszta obszarów (eTabele 2, 3).

Stawki standaryzowane

Od 2012 do 2016 roku ogólna średnia chorobowość dla światowej standardowej populacji Segi (WSR) wynosiła 5,68 na 100 000 populacji (95% CI, 5,64-5,72), z 6,32 (95% CI, 6,26-6,38) u mężczyzn i 4,84 (95% CI, 4,78-4,90) u kobiet, odpowiednio. Natomiast zapadalność standaryzowana wg WSR w 2016 roku wynosiła 1,15 na 100 000 osobolat (95% CI, 1,11-1,19), przy czym 1,33 (95% CI, 1,27-1,39) u mężczyzn i 0,95 (95% CI, 0,91-1,00) u kobiet, odpowiednio (Tabela 3).

Zachorowalność standaryzowana na podstawie danych spisu ludności Chin z 2000 r. Wynosiła 5,81 na 100 000 populacji (95% CI, 5,77-5,85), przy czym odpowiednio 6,40 (95% CI, 6,34-6,46) u mężczyzn i 4,94 (95% CI, 5,77-5,85) u kobiet. Tymczasem odpowiednia zapadalność w 2016 roku wynosiła 1,17 na 100 000 osobolat (95% CI, 1,13-1,21), przy czym 1,35 (95% CI, 1,29-1,41) u mężczyzn i 0,98 (95% CI, 0,93-1,03) u kobiet, odpowiednio.

Analiza wrażliwości

Dalece podobne szacunki uzyskano, jeśli uwzględniliśmy wszystkie podejrzane przypadki MM. Dolna granica ogólnych wskaźników wyniosła 3,47 (95% CI, 2,73-4,20) dla chorobowości i 0,85 (95% CI, 0,70-0,99) dla zapadalności, jeśli wykorzystaliśmy tylko przypadki obserwowane, które, jak wiadomo, są niedoszacowane. Różne metody metaanalizy pozwoliły na nieco wyższe oszacowanie chorobowości, podczas gdy dały podobne oszacowanie zapadalności (tabela 5). Po pierwsze, w latach 2012-2016 szacowana średnia częstość występowania dostosowana do wieku w Chinach kontynentalnych wynosiła 5,68 na 100 000 populacji, a zapadalność 1,15 na 100 000 osobolat w 2016 roku. Szacunki te wykazały, że zarówno chorobowość, jak i zapadalność były znacznie niższe niż w Ameryce Północnej, Australii i Europie Zachodniej (3, 4), ale mieściły się w tym samym zakresie co w Japonii czy Korei (4, 7). Obecne wskaźniki były ponad dwukrotnie wyższe niż w GLOBAOCAN 2012, z zapadalnością 0,56 na 100 000 osobolat i chorobowością 1,2 na 100 000 populacji, ale bliższe niedawnym wynikom GLOBOCAN 2018 z zapadalnością 0,92 na 100 000 osobolat i chorobowością 2,1 na 100 000 populacji dla Chin (4, 14). Nasze obecne wyniki były nadal niższe niż średnia zachorowalność 2,21 na 100 000 osobolat w latach 2011-2012 na Tajwanie, który ma większy odsetek populacji osób starszych niż w kontynencie (9, 10). Chociaż Azjaci, w tym Chińczycy, wykazują stosunkowo niższą zapadalność niż osoby rasy kaukaskiej (4, 15), rzeczywista liczba zachorowań na szpiczaka mnogiego w Azji była wciąż wyższa ze względu na ogromną populację. Mężczyźni byli bardziej narażeni na MM niż kobiety, z 1,40-krotnie zwiększonym ryzykiem. Było to zgodne z poprzednimi badaniami w Azji i innych rasach (2, 8-10, 16).

W naszym badaniu, częstość występowania MM różniła się w zależności od obszarów geograficznych Chin. Warto zauważyć, że północne Chiny i wschodnie Chiny przedstawiały stosunkowo wyższe wskaźniki MM niż reszta obszarów. Różnice w podłożu genetycznym, kulturze, klimacie i stylu życia mogą przyczyniać się do różnic pomiędzy regionami (3, 8, 17-19). Na przykład, potencjalnym wyjaśnieniem niższych wskaźników na obszarach południowych może być stosunkowo niższy wzrost mieszkańców tych obszarów. W poprzednich badaniach odnotowano umiarkowanie zwiększone ryzyko u osób wyższych (20-23). Konieczne są dalsze badania w celu zbadania i znalezienia przyczyn.

Po drugie, średni wiek chińskich pacjentów z MM wynosił 58 lat, co było o około 10 lat młodsze niż w przypadku osób rasy kaukaskiej. Trzy czwarte pacjentów zostało zdiagnozowanych w wieku powyżej 49 lat. Było to zgodne z wcześniejszymi badaniami epidemiologicznymi w Chinach (9, 24). Wiek ten był nawet nieco młodszy niż u pacjentów z Japonii, Korei i Tajwanu w Chinach (24). Różnice etniczne mogą być jedną z potencjalnych przyczyn tak dużej różnicy (3), biorąc pod uwagę fakt, że geometria, jakość i wytrzymałość kości różnią się między Azjatami i Kaukazczykami (25, 26). Innym wyjaśnieniem, na które również należy zwrócić uwagę, jest fakt, że wiek rozpoznania MM wydaje się być ściśle związany ze średnią długością życia w odpowiednich regionach (24). W istocie obecny wiek rozpoznania w Chinach jest bardzo podobny do tego, jaki był w USA około 20 lat temu (2). W związku z tym, na tle starzenia się populacji w krajach rozwijających się, w tym w Chinach, w przyszłości w krajach rozwijających się pojawi się więcej starszych pacjentów z MM. Consequently, MM will be one of the cancers in the spotlight in those low-resource but populous countries from both medical and socioeconomic perspectives.

Thirdly, a dramatic increase of MM incidence was observed for Chinese females in the age group of 55-59 years old. Istniała wyraźna różnica między mężczyznami i kobietami w zakresie wzorca zachorowalności, tj. zachorowalność na MM pozostawała wysoka do wieku 70-74 lat u mężczyzn, podczas gdy u kobiet następował natychmiastowy spadek. Podobne narastanie obserwowano również w Ameryce, Europie, Australii (15, 27, 28). Jednak ryzyko MM w populacjach zachodnich nadal rosło i osiągnie szczyt dopiero po 10-15 latach (8, 10, 15, 27, 28). W innych regionach Azji nie było dostępnych danych dotyczących zapadalności u kobiet w wieku 55-59 lat. Dwa wspomniane wcześniej badania przeprowadzone na Tajwanie nie dzieliły tej grupy wiekowej (8, 10). Ten dramatyczny wzrost zachorowalności w tej grupie wiekowej jest godny uwagi, biorąc pod uwagę, że ta grupa wiekowa jest przedmiotem szczególnego zainteresowania ze względu na występowanie menopauzy u większości chińskich kobiet wkrótce potem. Może to sugerować rolę estrogenów w nowotworach hematologicznych, w tym w MM (29). Istnieją różne interakcje hormonów rozrodczych z układem immunologicznym u kobiet (30). Mikrośrodowisko szpiku kostnego jest rezerwuarem komórek odpornościowych, a proliferacja i przeżycie komórek MM zależą od czynników wytwarzanych przez komórki mikrośrodowiska kostnego. Dalsze badania są uzasadnione, aby zbadać jego potencjalny mechanizm patofizjologiczny.

To badanie ma kilka mocnych stron. Jest to duża, narodowa reprezentatywna próba populacji Chin kontynentalnych, zapewniająca oszacowanie obu wskaźników rzadkiej choroby. Umożliwiło nam to nie tylko ogólne oszacowanie obu wskaźników, ale również zbadanie wzorców wiekowych i płciowych wskaźników, jak również różnic geograficznych w poszczególnych krajach. Badanie to ma również kilka ograniczeń. Po pierwsze, zróżnicowany odsetek brakujących zmiennych związanych z diagnozą mógł wpłynąć na oszacowania. Przeprowadzono jednak kilka analiz wrażliwości, aby zbadać potencjalne wpływy na szacunki. W szczególności, dolne granice stawek zostały przedstawione przy użyciu tylko obserwowanych przypadków MM, co może ułatwić interpretację wyników. Po drugie, baza danych podstawowego ubezpieczenia medycznego nie zawierała szczegółowych informacji dotyczących biopsji, danych laboratoryjnych, stadium nowotworu i przyczyny zgonu. Wyodrębnieni pacjenci z MM byli na ogół przypadkami zdiagnozowanymi. Wykluczało to możliwość potwierdzenia nieznanych przypadków MM na podstawie badań laboratoryjnych. Po trzecie, nowe przypadki MM do oszacowania częstości występowania zostały zdefiniowane jako wolne od choroby przez 4 lata przed zgłoszeniem roszczenia indeksowego, co może nie być wystarczające. W badaniu Myeloma Network podano jednak, że mediana całkowitego przeżycia pacjentów z MM w krajach azjatyckich, w tym w Chinach, wynosiła 47 miesięcy (24), co było zgodne z naszymi wynikami, według których stosunek częstości występowania do zapadalności wynosił około 4,9. Wreszcie, kilka prowincji zostało wykluczonych; nie mogliśmy opisać cech wykluczonych populacji z powodu braku informacji. Ponadto niektóre populacje miejskie, takie jak studenci college’u i żołnierze wojskowi, nie zostały włączone do badania, ponieważ mają różne rodzaje ubezpieczenia medycznego. Ich wykluczenie mogło wpłynąć na szacunki.

Powszechność i zapadalność na MM były znacznie niższe niż w Ameryce Północnej, Australii i Europie Zachodniej, ale były w tym samym zakresie, co w Japonii lub Korei. Chińscy chorzy na MM byli młodsi. Znamiennie wysoką częstość występowania MM zaobserwowano u chińskich kobiet w grupie wiekowej 55-59 lat tuż po menopauzie. Further research is warranted to examine the potential pathophysiologic mechanism.

Data Availability Statement

The datasets analyzed in this article are not publicly available. Prośby o dostęp do zbiorów danych należy kierować do Siyan Zhan, [email protected].

Oświadczenie o etyce

Protokół badania został zatwierdzony przez komisję ds. przeglądu etycznego Peking University Health Science Center (IRB. No.: IRB00001052-18012), i odstąpiono od wymogu uzyskania zgody.

Wkład autorów

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL, i PG: koncepcja i projekt badania. JW, LX, JF, SW, JLu, YL, LL, PG i SZ: zbieranie, analiza lub interpretacja danych. SW i PG: szkic manuskryptu. SW, LX, JF, i PG: analiza statystyczna. XH, SZ i PG: nadzór.

Funding

Ta praca była wspierana przez National Natural Science Foundation of China (91646107, 91846112, 91546120).

Konflikt interesów

JL był zatrudniony przez firmę Takeda (China) International Trading Co., Ltd i przyczynił się jedynie do powstania koncepcji badania.

Pozostali autorzy deklarują, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych powiązań, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Materiały uzupełniające

Materiały uzupełniające do tego artykułu można znaleźć online pod adresem: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material

.