Introduction

Przewlekła choroba nerek (CKD) jest bardzo rozpowszechniona na całym świecie. W Chinach, prawie 1 na 10 osób ma pewien stopień dysfunkcji nerek, w sumie do prawie 150 milionów pacjentów (1). Niedokrwistość i wtórna nadczynność przytarczyc to dwa najczęstsze powikłania związane z CKD (2, 3). Stwierdzono, że prawie 90% pacjentów z zaawansowaną CKD (sklasyfikowaną jako stadium 4 i 5 CKD) cierpi na niedokrwistość (4). Wykazano, że wystąpienie i nasilenie niedokrwistości jest dobrze skorelowane ze spadkiem wskaźnika filtracji kłębuszkowej (4). Wczesna identyfikacja, ocena i leczenie niedokrwistości może zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność, jak również poprawić jakość życia pacjentów z CKD.

Wtórna nadczynność przytarczyc charakteryzuje się podwyższonym stężeniem hormonu przytarczyc (PTH) w surowicy. Nadmiar PTH może upośledzać erytropoezę, wywierając bezpośredni toksyczny wpływ na erytroidalne komórki progenitorowe oraz pośredni poprzez indukcję włóknienia szpiku kostnego (5, 6). Ponadto niskie stężenie hemoglobiny u chorych na mocznicę może być wynikiem wzrostu kruchości osmotycznej erytrocytów spowodowanej wysokim stężeniem PTH (7). Stwierdzono odwrotną korelację pomiędzy stężeniem PTH a stężeniem hemoglobiny (8-10). Meytes i wsp. stwierdzili, że stężenie PTH w granicach 7,5-30 U/mL, co jest porównywalne ze stężeniem PTH w surowicy krwi u pacjentów z mocznicą, wywołuje znaczące zahamowanie wzrostu erytroidów tworzących pęcherzyki (BFU-E) w hodowlach szpiku kostnego myszy, co sugeruje możliwą drogę udziału nadmiaru PTH w genezie niedokrwistości mocznicowej (11).

Środki stymulujące erytropoezę (ESAs) stały się znakiem rozpoznawczym terapii niedokrwistości u pacjentów z CKD i są najczęściej przepisywanym lekiem u pacjentów dializowanych, z >95% wykorzystaniem w Chinach (1). Pierwsza rekombinowana ludzka erytropoetyna, epoetyna alfa, została dopuszczona do obrotu w Stanach Zjednoczonych w 1988 roku (12). Epoetyna-alfa i Epoetyna-beta są krótko działającymi i efektywnymi kosztowo środkami terapeutycznymi, podawanymi jeden do trzech razy w tygodniu u większości pacjentów z CKD. Jednak ich dawka wzrasta wraz z wydłużeniem odstępu pomiędzy dawkami, aby osiągnąć lub utrzymać docelowy poziom hemoglobiny. Epiao® (3000 μ/tabletkę) jest rodzajem Epoetin-alfa szeroko stosowanym w Chinach, podczas gdy Recormon® (2000 μ/tabletkę) jest rodzajem Epoetin-beta częściej stosowanym w Europie i jest stosowany w Chinach od około 4 lat.

Wyniki ostatnich badań klinicznych wykazały, że dawki pozwalające osiągnąć wysoki docelowy poziom hemoglobiny budzą obawy związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu lub niekorzystnych wyników, takich jak zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i udar mózgu (13-16). Andrews i wsp. stwierdzili, że zwiększona częstość dawkowania na poziomie wysokich dawek zwiększała częstość występowania toksyczności zakrzepowych w porównaniu ze zwierzętami dawkowanymi rzadziej w grupach niższych dawek, pomimo podobnie wysokiego hematokrytu we wszystkich grupach (17), co sugeruje, że wysoki hematokryt nie jest jedynym czynnikiem przyczynowym prowadzącym do toksyczności związanych z ESA, ale jest również związany z poziomem dawki, częstością dawkowania i czasem trwania dawkowania. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na toksyczność związaną z ESA niezależną od wysokiego hematokrytu.

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące możliwego związku między dawką ESA a PTH u pacjentów z mocznicą poddawanych regularnym hemodializom. To retrospektywne badanie miało na celu zbadanie związku między dawką ESAs a poziomami intact-PTH (iPTH) u pacjentów hemodializowanych w oparciu o dane kliniczne w naszym szpitalnym systemie komputerowej bazy danych.

Materiały i metody

Pacjenci i procedury

To retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzono od lutego 2015 r. do maja 2015 r. w Xiamen Zhongshan Hospital, Xiamen University, Chiny. Badanie to obejmowało pacjentów z mocznicą na utrzymywanej hemodializie przez co najmniej 3 miesiące, którzy stosowali ESAs w leczeniu niedokrwistości. Pacjenci, którzy spełniali następujące kryteria zostali wykluczeni z badania: (1) wiek <18 lat; (2) pacjenci z aktywną infekcją, chorobą nowotworową, niedokrwistością z niedoboru żelaza (zdefiniowaną jako ferrytyna <100 ng/mL i saturacja <20%) lub aktywnym krwawieniem w ciągu 3 miesięcy; (3) pacjenci z niekompletnymi danymi. Kwalifikujących się pacjentów podzielono na dwie grupy, w zależności od stosowanego ESA: Grupa Recormon i Grupa Epiao.

Zbieranie danych

Dane uzyskano z Jinshida, systemu komputerowej bazy danych Szpitala Xiamen Zhongshan, który przekodował dane kliniczne 376 pacjentów poddawanych hemodializie. Zebrano następujące dane: wiek, płeć, sucha waga, diagnoza chorób podstawowych, azot mocznikowy we krwi (BUN), kreatynina w surowicy (Scr), hemoglobina, wapń, fosfor, albumina, iPTH, ferrytyna w surowicy, nasycenie transferyny i dawkowanie ESAs. Dane te były mierzone rano w dniu hemodializy (przed dializą). Zgodnie z wytycznymi Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), prawidłowy poziom hemoglobiny został zdefiniowany jako poziom pomiędzy 110 a 130 g/L u pacjentów z mocznicą, u których utrzymano hemodializę (8). Wartości referencyjne dla wapnia i fosforu w surowicy zostały zdefiniowane jako wartości w zakresie odpowiednio 2,1-2,54 i 1,1-1,78 mmol/l (18). Pacjenci byli dalej klasyfikowani na podstawie poziomów iPTH: 150, 300, 600 i 1,500 pg/mL (19, 20).

Etyka badania

Badanie to zostało przeprowadzone poprzez analizę retrospektywnych danych uzyskanych z Elektronicznego Systemu Zapisu Pacjentów naszego szpitala. Protokół badania dotyczący badań z udziałem ludzi został zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Zhongshan, Uniwersytetu Xiamen. Pisemna świadoma zgoda została uzyskana od wszystkich badanych.

Analiza statystyczna

Analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SPSS for Windows w wersji 17.0. Dane wyrażono w procentach lub jako średnią ± Standard Error of Mean (SEM). Dane demograficzne i pomiary laboratoryjne między grupami porównywano za pomocą testu chi – kwadrat Pearsona, dokładnego testu Fishera lub korekty Yate’a dla ciągłości. Wartość P <0,05 uznawano za istotną statystycznie.

Wyniki

Charakterystyka pacjentów z mocznicą poddawanych regularnej hemodializie

Do badania włączono łącznie 240 pacjentów z mocznicą poddawanych regularnej hemodializie. Charakterystykę wyjściową pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Nie było istotnych różnic w wieku, płci, suchej masie ciała, chorobach podstawowych, BUN, Scr, hemoglobinie, stężeniu fosforanów w surowicy, wapnia, albuminy, ferrytyny w surowicy i nasyceniu transferyny pomiędzy grupami Recormon i Epiao (Tabela 1, P > 0.05).

Średni poziom hemoglobiny u wszystkich badanych wynosił 103,15 ± 1,07 g/L. Pacjenci z poziomem hemoglobiny między 110 a 130 g / L stanowili 30,4% (n = 84). Niedokrwistość podzielono na pięć klas na podstawie poziomu hemoglobiny, zgodnie z ciężkością niedokrwistości (21, 22): poziom hemoglobiny <60 g/L (2,1%, n = 5), poziom hemoglobiny ≥60 i <90 g/L (21,7%, n = 52), poziom hemoglobiny ≥90 i <110 g/L (38.7%, n = 93), poziom hemoglobiny ≥110 i <130 g/L (30,4%, n = 73) oraz poziom hemoglobiny ≥130 g/L (7,1%, n = 17).

Zależność pomiędzy stopniem niedokrwistości a iPTH

Przeanalizowano zależność pomiędzy różnymi stopniami niedokrwistości a iPTH. Wyniki wykazały, że poziom hemoglobiny był ujemnie związany z iPTH (Rycina 1A; Tabela 2; P < 0,05). Nie stwierdzono jednak istotnego związku między niedokrwistością a poziomem wapnia lub fosforu w surowicy (Figura 1B; Tabela 2; P > 0,05 dla obu).

Patients with 150-300 pg/mL of iPTH Had the Highest Levels of Hemoglobin, Serum Ferritin, and Transferrin Saturation

Gdy poziom iPTH mieścił się w granicach 150-300 pg/mL, pacjenci hemodializowani mieli najwyższe średnie poziomy hemoglobiny, ferrytyny w surowicy i nasycenia transferyny; które wynosiły 106.25 g/L, 248,98 μg/L i 30,97%, odpowiednio (Rycina 2).

Comparison of Recormon vs. Epiao in the Treatment of Anemia

Pacjenci leczeni Recormonem i Epiao mieli podobne poziomy hemoglobiny (103,54 ± 1,72 g/L, n = 98 vs. 102,59 ± 1,38 g/L, n = 142, P > 0,05; Rysunek 3A). Jednak dawka Recormonu (3 853,66 ± 225,13 μ/tydzień, n = 98) w leczeniu niedokrwistości była znacznie mniejsza niż Epiao (7 083,33 ± 264,93 μ/tydzień, n = 142, P < 0,05; Figura 3B, Tabela 1).

Poziomy wapnia, fosforu i albuminy w surowicy nie różniły się istotnie między grupami Recormon i Epiao (odpowiednio, 2.27 ± 0,47 vs. 2,29 ± 0,01 mmol/L, P > 0,05; 1,94 ± 0,10 vs. 2,06 ± 0,04 mmol/L, P > 0,05; 39,5 ± 0,44 vs. 40,2 ± 0.35 g/L, P > 0,05; Ryciny 3C-E; Tabela 1).

Zależność między dawkami ESAs a poziomami iPTH

W przypadku wszystkich pacjentów poddawanych hemodializie poziomy iPTH w grupie Recormon były niższe niż w grupie Epiao (336.66 ± 57,76 pg/mL, n = 98 vs. 531,05 ± 39,57 pg/mL, n = 142; P < 0,05; Figura 4A; Tabela 1). Podobną tendencję stwierdzono u pacjentów hemodializowanych z poziomem hemoglobiny między 110 a 130 g / L (319,50 ± 74,9 pg / mL w grupie Recormon, n = 28 vs. 499,5 ± 64,38 pg / mL w grupie Epiao, n = 45; P < 0,05; Figura 4A).

Wśród pacjentów z poziomem hemoglobiny pomiędzy 110 a 130 g/L, poziom iPTH wynosił 201,54 ± 42.67 pg/mL (n = 10) u pacjentów leczonych Recormonem w dawce 2000 μ/tydzień, która była znacznie niższa niż u pacjentów leczonych Recormonem w dawce 4000 μ/tydzień (348,16 ± 117,9 pg/mL, n = 13; P < 0,05, Figura 4B). Podobnie, średni poziom iPTH u pacjentów leczonych Epiao przy 3000 μ/tydzień był znacznie niższy niż u pacjentów leczonych Epiao >6000 μ/tydzień (347,15 ± 75,94 pg/mL, n = 12 vs. 661,01 ± 198,45 pg/mL, n = 27; P < 0,05, Figura 4C).

Dyskusja

To retrospektywne badanie jest pierwszym, które dostarcza dowodów na to, że wyższe dawki ESAs (Epoetin-alfa i -beta) mogą być związane z wyższymi poziomami iPTH u pacjentów z mocznicą utrzymywanych na regularnych hemodializach. Ponadto stwierdziliśmy, że pacjenci z poziomami iPTH w granicach 150-300 pg/mL mieli najwyższe poziomy hemoglobiny, ferrytyny w surowicy i wysycenia transferyny, co było zgodne z zalecanym poziomem iPTH na podstawie wytycznych KDIGO (9).

Niedokrwistość jest jednym z najczęstszych powikłań CKD. Światowa Organizacja Zdrowia zdefiniowała niedokrwistość jako stężenie hemoglobiny niższe niż 13,0 g/dl u mężczyzn i kobiet po menopauzie lub stężenie hemoglobiny <12,0 g/dl u pozostałych kobiet. Stosowanie ESA znacznie poprawiło życie wielu niedokrwionych pacjentów z CKD. Wykazano jednak, że duże dawki ESA wiążą się ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnych wyników leczenia u dorosłych i dzieci z CKD. Pacjenci leczeni dużymi dawkami ESA mają o 1,2-1,5 zwiększone ryzyko śmiertelności (23). W niniejszym badaniu stwierdzono istotne odwrotne powiązanie między poziomem iPTH a stężeniem hemoglobiny u pacjentów hemodializowanych leczonych ESA, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań (8-10).

W niniejszym badaniu pacjenci w grupach Recormon i Epiao prezentowali podobne stężenia hemoglobiny, jednak dawka stosowana w Recormon była znacznie niższa niż Epiao. Stwierdziliśmy również, że poziom iPTH w grupie Recormon był istotnie niższy niż w grupie Epiao. Aby dokładniej określić związek między dawką ESAs a poziomem iPTH, przeanalizowaliśmy dane kliniczne pacjentów leczonych Recormonem lub Epiao oddzielnie. Poziom iPTH był znamiennie niższy u pacjentów leczonych Recormonem w dawce 2000 μ/tydzień niż u pacjentów leczonych Recormonem w dawce 4000 μ/tydzień. Podobną tendencję stwierdzono u pacjentów leczonych produktem Epiao w dawce 3 000 lub 6 000 μ/tydzień, co sugeruje, że wysokie dawki ESA mogą być związane z wysokim poziomem iPTH. Wyniki te wskazują, że toksyczności ESA nie można tłumaczyć wyłącznie wysokim hematokrytem. Biorąc pod uwagę, że wysokie dawki ESAs mogą być związane z wysokimi poziomami iPTH u pacjentów dializowanych, pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek mogą być najlepiej leczeni poprzez minimalizację lub wstrzymanie dawki ESAs, szczególnie u pacjentów z niedawnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi, nagłym nadciśnieniem lub ostrymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi. W rzeczywistości, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych przy prawie prawidłowych stężeniach hemoglobiny i wysokich dawkach ESA w CKD, na Tajwanie nie zaleca się stosowania nieproporcjonalnie wysokich dawek ESA w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny w granicach 100-110 g/L (24).

Chociaż patogeneza niedokrwistości w CKD jest wieloczynnikowa, brak erytropoetyny jest główną przyczyną niedokrwistości u pacjentów z CKD (25). Dodatkowe czynniki przyczyniające się do niedokrwistości związanej z CKD obejmują niedobór żelaza, niedokrwistość zapalną, supresję erytropoezy, skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych przez toksyny mocznicowe oraz utratę krwi, taką jak krwotok z przewodu pokarmowego. Ponieważ niedobór żelaza jest również częstym czynnikiem powodującym niedokrwistość, w 1996 roku na Tajwanie zaczęto zachęcać do dożylnej suplementacji żelaza. Opierając się na doświadczeniu zarządzania niedokrwistością CKD w Tajwanie, rozsądny cel hemoglobiny może być osiągnięty przez używanie najniższej możliwej dawki ESA i dożylnej suplementacji żelaza (24).

Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, to badanie obserwacyjne jest badaniem pojedynczego ośrodka. Po drugie, biorąc pod uwagę potencjalny confounding i stronniczość wyboru przez wskazanie, ostrożna interpretacja tych danych jest potrzebna. Nasze obserwacje dotyczące związku między iPTH a ESAs wymagają dalszej analizy w prospektywnych badaniach podłużnych. Po trzecie, istnieje przewaga w liczbie pacjentów leczonych preparatem Epiao (142 dla Epiao vs. 98 dla Rocormonu), co prawdopodobnie wynika ze stosunkowo niskiej ceny Epiao w porównaniu z Recormonem (Tabela 1). Po czwarte, interwencje farmakologiczne, takie jak leki przeciwnadciśnieniowe, mogły spowodować przejściowe wahania lub nawet zakłócenia w poziomach iPTH lub hemoglobiny.

W podsumowaniu, to badanie pokazuje, że wyższe dawki ESAs mogą być związane z wyższymi poziomami iPTH u pacjentów z mocznicą utrzymywanych na regularnej hemodializie. Udział wyższych dawek ESAs w patogenezie wtórnej nadczynności przytarczyc pozostaje niejasny i może wymagać dalszych badań. Nasze wyniki sugerują, że stosowanie najniższej możliwej dawki ESA może zminimalizować potencjalne ryzyko, jednocześnie osiągając rozsądny cel hemoglobiny.

Wkład autorów

Rękopis został przejrzany i zatwierdzony przez wszystkich autorów i nie jest rozważany do publikacji w innym miejscu w podobnej formie i w dowolnym języku.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych powiązań, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Funding

Badania te były wspierane przez Medical Innovation Program Fund of Fujian Province (No. 2011027).

Abbreviations

BUN, azot mocznikowy we krwi; CKD, przewlekła choroba nerek; ESA, czynnik stymulujący erytropoezę; Hb, hemoglobina; iPTH, nienaruszony hormon przytarczyc; Scr, kreatynina w surowicy.

.