Klasyczny „nadciśnieniowy ból głowy”, występujący po przebudzeniu, o charakterze pulsującym i ustępujący w godzinach porannych, został opisany 90 lat temu przez Janeway’a.1 Jego pacjenci opisywali go „tak powszechnie, że prawie zacząłem postrzegać go jako typowy objaw nadciśnienia. „1 Podobne doniesienia pojawiały się później; około połowa pacjentów zgłaszała bóle głowy.2 Pogląd Janewaya został jednak odrzucony na rzecz interpretacji, zgodnie z którą ból głowy był „zaburzeniem społeczno-psychologicznym wywołanym rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego „2. Nastąpiło to po wykazaniu 50 lat temu na 200 kolejnych pacjentach z nadciśnieniem tętniczym, że ból głowy był częsty (74%) u 96 pacjentów, którym powiedziano, że mają nadciśnienie tętnicze, ale rzadki (16%) u 104 pacjentów, którym nie powiedziano, że mają nadciśnienie (te 2 grupy były porównywalne pod względem ciśnienia tętniczego i innych czynników)3; wynik ten potwierdzono później w większym badaniu (n=3858).4 Kolejnymi wyjaśnieniami było to, że wywołana gniewem lub lękiem hiperwentylacja może zarówno powodować ból głowy, jak i podnosić ciśnienie tętnicze.5,6 Badania przekrojowe na ogół nie wykazały związku między ciśnieniem tętniczym a bólem głowy,4,7-21 wzmacniając dominujący pogląd, że nie ma związku z bólem głowy22 lub że jeśli jest, to ból głowy można przypisać lękowi i napięciu wywołanemu informacją o „nadciśnieniu tętniczym „23. Ostatnio w artykule redakcyjnym zapytano: „Dlaczego mit o bólu głowy spowodowanym nadciśnieniem tętniczym utrzymuje się? „24

Pomimo tych negatywnych danych obserwacyjnych, uderzające jest, że opublikowane badania interwencyjne sugerują, że leki obniżające ciśnienie tętnicze zapobiegają bólom głowy. Dane z 7 randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą nad jednym lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze, irbesartanem, wykazały, że zapobiega on bólom głowy25; duże randomizowane badanie kontrolowane (nie z podwójnie ślepą próbą) z udziałem lekarzy stosujących dowolny lek w celu obniżenia ciśnienia tętniczego wykazało mniejszą liczbę bólów głowy u leczonych pacjentów26; a 2 nierandomizowane badania interwencyjne wykazały, że gdy pacjenci, u których rozpoznano nadciśnienie tętnicze, byli leczeni, bóle głowy występowały rzadziej.7,27 Dane z randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą dotyczą jednak tylko 1 leku,25 a pozostałe wyniki są podatne na stronniczość.

Aby ocenić, czy leki obniżające ciśnienie tętnicze zapobiegają bólom głowy, przedstawiono tutaj metaanalizę 94 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań 4 klas leków obniżających ciśnienie tętnicze, w których zgłoszono dane dotyczące częstości występowania bólu głowy.

Metody

Analiza została zaadaptowana z naszego wcześniejszego przeglądu systematycznego 354 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań 5 klas leków obniżających ciśnienie tętnicze w stałych dawkach28,29 , w których ocenialiśmy ich skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego oraz częstość występowania działań niepożądanych w zależności od dawki28. Z analizy wyłączono badania dotyczące blokerów kanału wapniowego, ponieważ mogą one powodować ból głowy (poprzez rozszerzenie naczyń).

Analiza opierała się na przeglądzie systematycznym wszystkich randomizowanych, kontrolowanych placebo badań dotyczących dowolnego leku z 4 klas leków obniżających ciśnienie tętnicze (tiazydów, β-blokerów, inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II) w stałych dawkach, które opublikowano w latach 1966-2001. Wykorzystaliśmy MEDLINE, ale przeszukaliśmy również Cochrane Controlled Trials Register i bazę Web of Science, przeanalizowaliśmy cytowania w raportach z badań oraz w artykułach przeglądowych, a także poprosiliśmy firmy farmaceutyczne o wskazanie badań leków, które produkowały. Użyto terminów Medical Subject Headings (MeSH), które obejmowały badania (badanie kliniczne, kontrolowane badanie kliniczne, randomizowane badanie kontrolowane, losowy przydział, metoda podwójnie ślepej próby) oraz leki obniżające ciśnienie tętnicze (leki przeciwnadciśnieniowe; nadciśnienie; ciśnienie tętnicze; diuretyki; tiazydy; β-antagoniści adrenergiczni; inhibitory ACE; receptory, antagoniści i inhibitory angiotensyny; tetrazole lub nazwy rodzajowe i handlowe poszczególnych leków z tych 4 klas). Wyszukiwaliśmy również badania zawierające słowa tekstowe randomized lub randomised albo nazwy rodzajowe lub handlowe poszczególnych leków.

Włączyliśmy wszystkie badania z podwójnie ślepą próbą o czasie trwania ≥2 tygodni u dorosłych (≥18 lat). Wykluczyliśmy badania bez grupy placebo, o czasie trwania <2 tygodni, z miareczkowaniem dawki (tak, że różni pacjenci otrzymywali różne dawki) lub w których leczono niektórych pacjentów z grupy kontrolnej. Wykluczono również badania testujące leki tylko w połączeniu z innymi lekami, badania typu crossover z nielosową kolejnością okresów leczenia i placebo oraz badania rekrutujące pacjentów z niewydolnością serca lub ostrym zawałem mięśnia sercowego (ale w pozostałych przypadkach włączono badania niezależnie od chorób uczestników).28 Badania nie były wykluczane, jeśli podobne proporcje uczestników leczonych i placebo przyjmowały inne leki obniżające ciśnienie tętnicze poza badanym lekiem, chociaż w prawie wszystkich badaniach tak się nie działo. W badaniach, w których opublikowano liczbę uczestników leczonych i placebo zgłaszających ból głowy w czasie trwania badania, odnotowaliśmy te dane. Odnotowaliśmy również obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi jako zmianę ciśnienia krwi w pozycji siedzącej lub leżącej w grupie leczonej minus ciśnienie w grupie placebo (w badaniach typu crossover, ciśnienie krwi na końcu leczenia minus ciśnienie na końcu placebo).

Dane analizowano za pomocą oprogramowania statystycznego STATA. Badania z grupami równoległymi i badania typu crossover dały podobne wyniki, więc je połączono. Wyniki analizowano w oparciu o zasadę intention-to-treat. Szacunki z każdego badania dotyczące stosunku szans wystąpienia bólu głowy wśród uczestników, którym przydzielono aktywne leczenie, do stosunku szans wśród uczestników, którym przydzielono placebo, połączono za pomocą modelu efektów losowych opartego na metodzie DerSimonian i Laird.30 Testowaliśmy heterogeniczność za pomocą statystyki testu I2 zaproponowanej przez Higginsa i Thompsona.31

Wykonaliśmy 2 dodatkowe przeszukiwania baz danych. Aby zidentyfikować randomizowane badania kontrolowane placebo dotyczące prewencyjnego działania leków obniżających ciśnienie tętnicze u pacjentów z migreną, połączyliśmy nazwy poszczególnych leków lub klas leków z migreną, wszystkie jako terminy MeSH lub słowa tekstowe. Aby zidentyfikować badania obserwacyjne dotyczące związku między ciśnieniem krwi a bólem głowy, połączyliśmy terminy nadciśnienie lub ciśnienie krwi z bólem głowy.

Wyniki

Tabela 1 podsumowuje szczegóły 94 zidentyfikowanych badań. Tabela 2 przedstawia redukcję ciśnienia tętniczego i częstość występowania bólów głowy w zależności od klasy leku obniżającego ciśnienie tętnicze, wraz z sumarycznymi szacunkami dla 4 klas leków łącznie. Średnio, we wszystkich 94 badaniach, leczenie obniżyło skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi odpowiednio o 9,4 i 5,5 mm Hg, po skorygowaniu o zmianę w grupach placebo. O jedną trzecią mniej osób zgłaszało ból głowy w grupie leczonej niż w grupie placebo (iloraz szans, 0,67; 95% CI, 0,61 do 0,74; P<0,001). Stwierdzono również wysoce istotne statystycznie (P<0,001) zmniejszenie częstości występowania bólu głowy w badaniach dotyczących każdej z 4 klas leków obniżających ciśnienie krwi.

Oddzielna analiza badań o konstrukcji równoległej-grupowej i krzyżowej wykazała istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania bólu głowy w grupach leczonych w porównaniu z placebo w obu przypadkach. W 84 badaniach z grupą równoległą, średnio o 33% mniej uczestników leczonych niż placebo zgłaszało ból głowy (95% CI, 26 do 39; P<0,001), a w 10 badaniach z grupą krzyżową, o 45% mniej uczestników zgłaszało ból głowy (95% CI, 5% do 68%; P=0,03). Nie było statystycznie istotnej różnicy między tymi dwoma badaniami, co potwierdza łączną analizę statystyczną.

Rysunek podsumowuje dane z poszczególnych badań. Dla każdej z 4 klas leków obniżających ciśnienie krwi (tiazydy, β-adrenolityki, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II) znajduje się osobny punkt danych dla każdego z większych badań (>10 uczestników zgłaszających ból głowy); mniejsze badania połączono w jeden punkt danych. Z ryciny tej wynika, że prawie we wszystkich poszczególnych badaniach odnotowano kierunkowo mniejszą częstość występowania bólu głowy u osób, którym podawano leki obniżające ciśnienie tętnicze niż placebo. W 17 badaniach ból głowy występował istotnie statystycznie rzadziej w grupie leczonej niż w grupie placebo (na rycinie zaznaczono te badania, w których 95% CI nie przecina linii jedności); tylko w 1 badaniu ból głowy występował istotnie rzadziej w grupie placebo. Wyniki te oraz liczby z bólami głowy w każdym badaniu (patrz rycina) wskazują, że ogólny związek nie wynika z małej liczby badań. Pominięcie kilku badań z najbardziej skrajnymi wynikami w analizach wrażliwości miało trywialne skutki.

W przypadku rozkurczowego ciśnienia tętniczego istniała statystycznie istotna zależność dawka-odpowiedź we wszystkich badaniach (tj. większa redukcja bólu głowy w badaniach powodujących większą redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego). Średnio, zmniejszenie częstości występowania bólów głowy było o 13% większe (95% CI, 5% do 20%; P=0,01) w badaniu z większym o 5 mm Hg zmniejszeniem rozkurczowego ciśnienia krwi, ale związek ten zależał od wpływu jednego badania z odstającym wynikiem i był słabszy po pominięciu tego badania (zmniejszenie bólów głowy o 8% większe; 95% CI, 0 do 17%; P=0,06). Nie stwierdzono zależności od skurczowego ciśnienia tętniczego. Analiza nie miała jednak wystarczającej mocy statystycznej, aby wykazać zależność dawka-odpowiedź, ponieważ we wszystkich badaniach testowano jeden lek obniżający ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo, a zatem w poszczególnych badaniach występowało niewielkie zróżnicowanie pod względem osiąganego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Występowała istotna heterogeniczność pomiędzy badaniami w zakresie proporcjonalnej redukcji bólów głowy w grupach leczonych (χ293=124; P=0,01). Może to częściowo odzwierciedlać powyższą tendencję do większej redukcji bólów głowy przy większej redukcji rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Ponadto istniała sugestia heterogeniczności pomiędzy 4 klasami leków obniżających ciśnienie krwi (χ23=7,4; P=0,06), odzwierciedlająca większy efekt β-adrenolityków niż pozostałych 3 klas leków (patrz rycina). Zmniejszenie bólu głowy przy obniżeniu ciśnienia krwi nie było związane z wiekiem.

Bezwzględna różnica w odsetku osób zgłaszających ból głowy między grupą leczoną a kontrolną wynosiła średnio 3,5% (95% CI, 2,8 do 4,1; P<0,001); tzn. leczenie zapobiegało bólowi głowy u 3,5%, czyli u około 1 osoby na 30. Jednak bezwzględna różnica w częstości występowania między grupą leczoną a grupą placebo zwiększała się wraz z częstością występowania w grupie placebo (r=0,66, P<0,001). Przedstawiona powyżej względna redukcja (o jedną trzecią) ma tę zaletę, że jest niezależna od częstości występowania bólu głowy w grupie placebo (obniżenie ciśnienia krwi ma tendencję do zmniejszania bólu głowy o stałą część dotychczasowej częstości występowania).

Dyskusja

W 94 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że leki obniżające ciśnienie krwi zmniejszają częstość występowania bólu głowy o jedną trzecią, co jest wynikiem wysoce istotnym statystycznie. Wyniku tego nie da się racjonalnie wytłumaczyć ani przypadkiem, ani tendencyjnością. W szczególności mało prawdopodobna jest tendencyjność publikacji, polegająca na tym, że badania wykazujące zmniejszenie częstości występowania bólu głowy są częściej publikowane niż inne badania. Wiele badań w naszym pierwotnym zestawie danych28 nie zgłaszało bólu głowy, ale wynikało to z faktu, że zgłaszały one tylko objawy uznane za wywołane przez leki lub nie rejestrowały objawów. W 94 badaniach, w których zgłaszano ból głowy, dane te znajdowały się wśród danych tabelarycznych dotyczących kilku powszechnych objawów; nie skupiano się specjalnie na bólach głowy lub na fakcie, że były one rzadsze w grupie leczonej. Nie stwierdzono oznak tendencyjności publikacji po sprawdzeniu asymetrii wykresów lejkowych ani po wykonaniu testu Eggera,32 chociaż testy te, oparte na wykazaniu, że w mniejszych badaniach istnieje większe prawdopodobieństwo uzyskania pozytywnych wyników, są stosunkowo mało czułe.

W związku z tym w tej metaanalizie wykazano, że leki obniżające ciśnienie tętnicze zapobiegają bólom głowy. Co ciekawe, już teraz wiadomo, że 1 forma bólu głowy, a mianowicie migrena, jest powstrzymywana przez leki obniżające ciśnienie krwi. Randomizowane badania kontrolowane placebo przeprowadzone u pacjentów z migreną testujących β-adrenolityki,33-36 inhibitory ACE,37 antagonistów receptora angiotensyny II,38 i blokery kanału wapniowego39-41 (nie znaleźliśmy randomizowanych badań dotyczących tiazydów) wykazały wysoce istotne statystycznie zmniejszenie częstości napadów migreny w grupach leczonych. Nasz wynik z 94 badań, że leki obniżające ciśnienie krwi mają ogólny wpływ na zapobieganie bólom głowy, rozszerza efekt profilaktyczny poza samo zapobieganie migrenie.

Czy zapobieganie bólom głowy można przypisać obniżeniu ciśnienia krwi, czy też odrębnym działaniom farmakologicznym leków, innym niż obniżanie ciśnienia krwi, jest nierozstrzygnięte. Wydaje się prawdopodobne, że efekt ten wynika z obniżenia ciśnienia krwi, ponieważ zmniejszenie bólu głowy było statystycznie istotne (P<0,001) dla każdej z 4 klas leków obniżających ciśnienie krwi. Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II mają pokrewne działania, ale te dwie klasy leków razem, tiazydy i β-blokery nie mają wspólnych, możliwych do zidentyfikowania działań, dzięki którym mogłyby zapobiegać bólom głowy, innych niż obniżenie ciśnienia krwi (np. brak rozpoznanego działania przeciwbólowego). Należałoby postulować, że każdy z nich w inny sposób zapobiegał bólom głowy. Efekt β-blokerów mógł być większy niż innych leków (rysunek), co może odzwierciedlać uznane działanie β-blokerów w zmniejszaniu somatycznych objawów lęku, ale nie uznaje się, że którakolwiek z innych klas leków podziela to działanie. Prawdopodobnym mechanizmem działania powinno być jedno wspólne działanie leków, czyli obniżenie ciśnienia tętniczego.

Wniosek, że leki obniżające ciśnienie tętnicze zapobiegają bólom głowy jest pewny, a wniosek, że wyższe ciśnienie tętnicze powoduje ból głowy jest prawdopodobny, ale nie potwierdzają go badania obserwacyjne (na ogół przekrojowe) dotyczące ciśnienia tętniczego i bólu głowy. Zidentyfikowaliśmy 16 takich badań: 4 wykazały wyraźne powiązania między ciśnieniem tętniczym a bólem głowy, które były istotne statystycznie,7-10 1 wykazało słabe powiązanie,11 10 nie wykazało sugestii powiązania,4,12-20, a 1 (największe) wykazało istotne statystycznie odwrotne powiązanie.21

Z powodu tych ogólnie negatywnych wyników przeprowadziliśmy analizę przekrojową w grupach placebo w 94 badaniach (ignorując interwencję). Średnio bóle głowy występowały o 17% rzadziej (95% CI: – 31% do 1%) w przypadku niższego o 5 mm Hg rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ale związek ten nie osiągnął formalnie istotności statystycznej (P=0,06) i nie było związku ze skurczowym ciśnieniem tętniczym. Słaby związek obserwacyjny w tym i innych badaniach można częściowo przypisać błędom losowym, takim jak różnice między badaniami w kryteriach definiowania epizodu jako bólu głowy, oraz 2 źródłom błędu, które rozcieńczają związek w badaniach przekrojowych. Te źródła błędu to błąd rozcieńczenia regresji wynikający z fluktuacji ciśnienia tętniczego u każdej osoby42 oraz fakt, że w niektórych badaniach nie uwzględniono wieku w analizie statystycznej, co wprowadza błąd, ponieważ ciśnienie tętnicze wzrasta wraz z wiekiem, ale częstość występowania bólów głowy maleje.9,12,16,20

Nie ma pewności, czy te czynniki są wystarczające, aby wyjaśnić brak związku w wielu badaniach przekrojowych. Wniosek, że 4 klasy leków obniżających ciśnienie krwi zmniejszają częstość występowania bólu głowy o około jedną trzecią (niezależnie od mechanizmu) jest pewny, ale kwestia, czy wyższe ciśnienie krwi per se powoduje ból głowy, pozostaje nierozstrzygnięta. Ta niepewność nie umniejsza jednak praktycznej korzyści, że coraz częstsze stosowanie tych leków w celu zapobiegania chorobom układu krążenia zapobiegnie bólom głowy u kilku milionów ludzi na całym świecie.

Przypisy

.