Clinical Practice Guideline

for

Developed for the

Aerospace MedicalAssociation

by theirconstituent organization

Overview: Trombocytoza, zwana również trombocytemią, jest ogólnie definiowana jako liczba płytek krwi większa niż określona górna granica normy, która może wynosić od 350,000/μl do 600,000/μl, w zależności od laboratorium lub odniesienia medycznego. Najczęstszym punktem odcięcia dla normy jest<450,000/μl.

Podwyższona liczba płytek krwi jest często przypadkowym lub nieoczekiwanym wynikiem badania pełnej morfologii krwi (CBC) przeprowadzonego w celu oceny niepowiązanych schorzeń.10 W przypadku osób, u których stwierdzono trombocytozę bez towarzyszącego jej krwawienia lub zakrzepicy, pierwszym wyzwaniem jest znalezienie przyczyny.

Przyczyny trombocytozy są podzielone na dwie kategorie: trombocytoza autonomiczna (pierwotna) i trombocytoza reaktywna (wtórna). Trombocytoza autonomiczna występuje jako wynik zaburzeń mieloproliferacyjnych, mielodysplastycznych lub rzadko jako wynik uwarunkowań dziedzicznych.19 Trombocytoza reaktywna jest najczęściej normalną fizjologiczną odpowiedzią na współistniejący stan zapalny (np. zakażenie, przewlekły stan zapalny). Rozróżnienie tych dwóch kategorii jest ważne, ponieważ trombocytoza autonomiczna wiąże się z istotnie zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowych i krwotocznych, natomiast trombocytoza reaktywna nie.12

Najważniejszymi medycznymi powikłaniami trombocytozy są krwotoki i zdarzenia zakrzepowe. Zakrzepica występuje częściej w naczyniach tętniczych, ale zdarza się również w dużych żyłach, potencjalnie prowadząc do zakrzepicy żył głębokich, zakrzepicy żyły wrotnej lub zatoru płucnego.10 Najczęstszą lokalizacją zakrzepu w naczyniach tętniczych jest mózg.10 Liczba płytek krwi przekraczająca 1 500 000/μl wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.5 Trombocytoza z liczbą płytek poniżej 1 000 000/μl częściej wiąże się z zakrzepicą, ale względna liczba płytek krwi nie jest proporcjonalna do indywidualnego ryzyka zakrzepicy.11

Thrombocytoza często występuje bez objawów krwotoku i zdarzeń zakrzepowych. W przypadku wystąpienia innych objawów mogą być one słabe i niespecyficzne. Uważa się, że zakrzepy mikronaczyniowe są przyczyną erytromelalgii, bólu i ciepła z rumieniem lub plamistością skóry. Erytromelalgia jest zwykle obecna na kończynach, ale może również dotyczyć twarzy.11 Inne niespecyficzne objawy mogą obejmować ból głowy i parestezje.

A. Trombocytoza reaktywna (wtórna)

Najczęstszą przyczyną podwyższonej liczby płytek krwi jest trombocytoza reaktywna.12 Trombocytoza reaktywna jest najczęściej normalną fizjologiczną odpowiedzią na współistniejący stan zapalny lub zabieg chirurgiczny. Trombocytoza reaktywna może być również obecna u pacjentów, u których wykonano splenektomię. Ostatnie badania wykazały, że między 87% a 96% osób, u których stwierdzono liczbę płytek krwi powyżej 500 000/μl, miało trombocytozę reaktywną.1, 4, 9

Trombocytoza reaktywna jest na ogół samoograniczającym się stanem, który ustępuje wraz z chorobą wywołującą. Zakrzepica lub krwawienie występują u mniej niż 1% pacjentów z trombocytozą reaktywną.1 Lista stanów, które mogą prowadzić do trombocytozy reaktywnej jest długa. Liczba płytek krwi powinna się unormować w ciągu kilku dni po „skorygowaniu” problemu, który spowodował trombocytozę. Bardziej długotrwałe podwyższenie liczby płytek krwi sugeruje niezdiagnozowany problem, taki jak uporczywe zakażenie. Inne warunki związane z przejściową trombocytozą to ostra utrata krwi, „odbicie” od małopłytkowości, niedobór żelaza, a nawet wysiłek fizyczny.10, 11

Reaktywna trombocytoza może być wynikiem zaburzeń nieklinicznych lub ukrytego nowotworu. Dlatego u bezobjawowych pacjentów z trombocytozą należy przeprowadzić kompleksową ocenę fizykalną w kierunku nowotworu lub innej potencjalnie uleczalnej choroby.

B. Trombocytoza autonomiczna (pierwotna)

1) Zaburzenia mieloproliferacyjne.

a) Polycythemiavera (PV) powoduje trombocytozę ze zwiększeniem lepkości krwi. Zakrzepica w mózgu lub innych ważnych narządach stanowi istotne zagrożenie dla pacjentów z PV.13 PV nie jest stanem, od którego można odstąpić.

b) Przewlekła białaczka szpikowa (CML) – Białaczki mają wiele istotnych medycznych czynników komplikujących, innych niż trombocytoza, które mają potencjał do progresji i obniżenia wydajności. CML nie jest stanem podlegającym wyłączeniu.

c) Przewlekła idiopatyczna mielofibroza w wywiadzie wiąże się z niewydolnością szpiku i niedokrwistością zależną od transfuzji. Mediana przeżycia w tym schorzeniu wynosi 5 lat. Trombocytoza związana z przewlekłą idiopatyczną mielofibrozą nie podlega wyłączeniu.

d) Trombocytoza istotna (ET) jest rozpoznaniem z wykluczenia. Nie ma jednego specyficznego testu klinicznego, cytogenetycznego lub molekularnego, który pozwoliłby na ustalenie rozpoznania.8 Kinaza Janusa 2 (JAK2) obecna w 95% przypadków polycythemii vera występuje również w 50% przypadków ET.18 ET należy podejrzewać u bezobjawowego pacjenta, u którego stwierdza się przewlekle zwiększoną liczbę płytek krwi, zwłaszcza jeśli liczba ta przekracza 1 000 000/μl. Kryteria postawienia takiego rozpoznania zostały ostatnio zaktualizowane przez Światową Organizację Zdrowia i muszą obejmować wszystkie cztery poniższe pozycje.18

i. Liczba płytek krwi większa lub równa450,000/μL.

ii. Biopsja szpiku zgodna z ET.

iii. Brak jakichkolwiek kryteriów dla PV, CML, mielofibrozy lub zespołów mielodysplastycznych.

iv. Wykazanie mutacji JAK2 lub innego markera klonalnego; lub w przypadku braku markera klonalnego, brak dowodów na występowanie trombocytozy reaktywnej.

Najczęściej ET jest wykrywana przypadkowo w badaniu morfologii krwi (CBC), ale rzadziej może być wykrywana z powodu powikłań. Powikłania ET można ogólnie podzielić na zakrzepowe, krwotoczne lub progresję do jednego z trzech pozostałych zaburzeń mieloproliferacyjnych.10 Ogólnie przyjmuje się, że czynnikami zwiększającymi ryzyko powikłań są wiek powyżej 40 lat, wcześniejsze zdarzenia zakrzepowe lub obecność kardiologicznych czynników ryzyka. Roczne ryzyko powikłań zakrzepowych w kohorcie nieleczonych/leczonych pacjentów wyniosło 6,6%/pacjento-rok.3 W tej kohorcie najczęstszym zdarzeniem zakrzepowym była zakrzepica tętnic mózgowych. Roczne ryzyko powikłań zakrzepowych i krwotocznych w kohorcie nieleczonych pacjentów w wieku 16-55 lat wynosiło 2,3%/pacjento-rok.17 Ryzyko krwotoku lub progresji do innej choroby mieloproliferacyjnej jest mniejsze niż ryzyko zakrzepicy.

Leczenie ET dzieli się na dwa rodzaje terapii. Aspirynoterapia jest wskazana w celu złagodzenia objawów erytromelalgii i zmniejszenia ryzyka zdarzeń zakrzepowych. Bardzo ważne jest podkreślenie, że terapia aspiryną u tych pacjentów nie jest pozbawiona ryzyka. U pacjentów ET z liczbą płytek krwi przekraczającą 1 500 000/μl może rozwinąć się nabyta choroba von Willebranda. Aspiryna u tych chorych znacznie zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych. Drugą kategorią terapii ET jest leczenie cytoredukcyjne. Do tej kategorii należą leki przeciwnowotworowe, takie jak alkilujący busulfan i antymetabolithydroksymocznik. Najnowszym lekiem cytoredukcyjnym wskazanym do stosowania w ET jest anagrelid. Leki te nie są zatwierdzone do stosowania w lotach. Co więcej, nawet jeśli uda się zmniejszyć liczbę płytek krwi do normalnego zakresu za pomocą leku cytoredukcyjnego, wskaźniki powikłań nadal przekraczają dopuszczalne normy aeromedyczne (prawdopodobnie dlatego, że płytki krwi są nadal jakościowo nieprawidłowe).

2) Zaburzenia mielodysplastyczne powodują różne stopnie cytopenii i nieprawidłowe nasycenie komórek. U tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko niedokrwistości, infekcji i krwawień, które często nie poddają się leczeniu.

3) Dziedziczna trombocytoza jest niezwykle rzadkim i heterogennym zaburzeniem genetycznym, które klinicznie przypomina ET.

C. Niespecyficzna trombocytoza. Niedawno powołany „panel ekspertów” zalecił, aby liczba płytek krwi wynosząca 400-450 000 nie wymagała dalszej oceny.18 Każda liczba płytek krwi > 450 000 wymaga oceny. Jeśli nie ma dowodów na „reaktywną” trombocytozę, należy wykonać badanie mutacji Januskinase 2 (JAK-2). Powinna być również wykonana biopsja szpiku kostnego, która zawierałaby badanie na obecność chromosomu Ph+. Powszechnie, jeśli te testy są negatywne, indywidualna liczba płytek krwi jest pomiędzy 450,000/μl i 600,000/μl, i nie ma dowodów na proces reaktywny, wtedy osoba jest oznaczona jako „niespecyficzna trombocytoza.”

Zagrożenia aeromedyczne:

A. Istotna trombocytoza. Najistotniejszym problemem lotniczym jest większe niż 1%/rok ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowego (najczęściej mózgowego). Niestety, poziom trombocytozy nie pozwala przewidzieć zdarzeń zakrzepowych. Powikłania krwotoczne obserwowane są przy podwyższonym poziomie trombocytozy (>1,5 mln/µl).

B. Trombocytoza wtórna. Powikłania zakrzepowe i krwotoczne nie występują w trombocytozie reaktywnej, chyba że choroba podstawowa sama w sobie predysponuje do takich powikłań (np. osoby po operacji lub z nowotworem złośliwym).12 Podwyższona liczba płytek krwi sama w sobie nie powoduje powikłań, które wpływają na sprawność fizyczną lub poznawczą. Aby stan został uznany za trombocytozę reaktywną, musi zostać zidentyfikowana wiarygodna etiologia leżąca u jego podłoża. Osoby, u których wykonano chirurgiczną splenektomię, często przez całe życie mają reaktywną trombocytozę19 i ponownie nie mają zwiększonego ryzyka zakrzepicy lub krwawienia.4

Medical Work-Up: Podejście do osoby, u której stwierdzono podwyższoną liczbę płytek krwi, powinno rozpocząć się od oceny pod kątem trombocytozy reaktywnej. W tym przypadku, w pierwszej kolejności należy zająć się pierwotnym problemem medycznym. Po powrocie liczby płytek krwi do poziomu wyjściowego, nie ma dyskwalifikującego stanu płytek krwi i osoba może powrócić do statusu lotnika, o ile podstawowy problem medyczny nie wymaga zwolnienia.

Pacjenci, którzy są bezobjawowi i mają podwyższoną liczbę płytek krwi wymagają dodatkowych badań, aby wykluczyć autonomiczną trombocytozę lub ukrytą chorobę powodującą reaktywną trombocytozę. Jeśli w wywiadzie nie zostanie zidentyfikowany czynnik ryzyka trombocytozy, badanie przedmiotowe powinno skupić się na dowodach krwawienia lub zakrzepicy. W przypadku trombocytozy autonomicznej śledziona może być powiększona.

Jeśli wywiad i badanie fizykalne nie mają znaczenia, najbardziej użytecznymi badaniami laboratoryjnymi będą powtórzenie liczby płytek krwi, rozmaz krwi obwodowej i badania żelaza w surowicy, w tym fibrynogenu i ferrytyny. Inne badania, które mogą sugerować obecność utajonego procesu zapalnego, obejmują wskaźnik sedymentacji erytrocytów i poziom białka C-reaktywnego. Chociaż produkcja płytek krwi jest regulowana przez hormon trombopoeitynę, stężenie trombopoeityny w surowicy nie jest pomocne w odróżnieniu trombocytozy reaktywnej od autonomicznej.19 Dodatkowe badania muszą również obejmować badanie kału na obecność krwi utajonej i prześwietlenie klatki piersiowej w poszukiwaniu utajonego nowotworu złośliwego. Przypadki uporczywej trombocytozy u innych normalnych pacjentów muszą być poddane formalnej ocenie hematologicznej.

Dyspozycja lotnicza (wojskowa): Air Force: Standardy USAF wymagają usunięcia ze stanu lotu w każdym przypadku, gdy liczba płytek krwi przekracza 450 000/μl. W przypadku trombocytozy reaktywnej, pilot jest przywracany do statusu lotu, gdy liczba płytek krwi powróci do normalnej wartości. Przewodnik dotyczący wniosku o zwolnienie stwierdza, że podsumowanie lotnicze dla pierwszego zwolnienia powinno zawierać następujące elementy:

A. Pełny wywiad – obejmujący zakrzepicę lub epizody krwawienia (w tym negatywne), objawy, przebieg wartości płytek krwi, leczenie i czynniki ryzyka kardiologicznego.

B. Badanie przedmiotowe – kompletne, ze szczególnym uwzględnieniem skóry, neurologii i jamy brzusznej.

C. Aktualna morfologia krwi z różnicowaniem.

D. Żelazo w surowicy, ferrytyna, fibrynogen, wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR), białko C-reaktywne, badania krwi utajonej, prześwietlenie klatki piersiowej.

E. Konsultacja hematologiczna obejmująca biopsję szpiku kostnego i markery klonalne.

Navy: Nie istnieją standardy dotyczące zwiększonej liczby płytek krwi. Indywidualne powikłania, takie jak zakrzepica lub inne rozpoznania powodujące trombocytozę, takie jak PV, są dyskwalifikujące.

Armia: Nie istnieją standardy dotyczące podwyższonej liczby płytek krwi. Indywidualne powikłania, takie jak zakrzepica lub inne diagnozy powodujące trombocytozę, takie jak PV, są dyskwalifikujące.

dyspozycje lotnicze (cywilne): Zwolnienia zostały przyznane dla ET. Nie istnieje żadna norma dotycząca bezwzględnej liczby płytek krwi, która nie może być przekroczona. Dyspozycja lotnicza będzie zależała od obecności i/lub ciężkości powikłań. Ocena hematologiczna i obserwacja są wymagane do specjalnego wydania.

Doświadczenie w zakresie zwolnień (wojskowe): Przegląd bazy danych Sił Powietrznych do listopada 2007 roku wykazał, że tylko sześciu pacjentów z trombocytozą było branych pod uwagę przy zwolnieniu; tylko dwóch z nich było pilotami. Z tych dwóch pilotów, jeden przypadek był przyznany waiver dla istotnej trombocytozy, nie wymagającej leków. Ten przypadek rozwinął się do mielofibrozy i został następnie zdyskwalifikowany z obowiązków lotniczych.

WaiverExperience (cywilne): Nie ma jednego kodu patologicznego dla trombocytozy w systemie certyfikacji lotniczej FAA, więc doświadczenie w lotnictwie cywilnym z tym stanem nie może być obecnie określone.

KodICD 9 dla trombocytozy
	Pierwotna trombocytemia (pierwotna trombocytoza)
.	Polycythemia
	Przewlekła białaczka mielomonocytowa
	Zespół mielodysplastyczny, unspecified
	Myelofibrosis with myeloid metaplasia (idiopathic myelofibrosis )

1. Aidogan, T, etal. Incidence and etiology of thrombocytosis in an adultTurkish population. Platelets. 2006; 17: 328-31.

2. Barbui T,Barosi G, et al. Practice guidelinesfor the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Societyof Experimental Hematology and the Italian Group for Bone MarrowTransplantation. Haematologica. 2004; 89(2): 215-232.

3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A,Rodeghiero F, Barbui T. Incidence andrisk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol. 1990 Mar; 8: 556-62.

4. Griesshammer M, et al. Aetiology and clinical significance ofthrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med. 1999; 245: 295-300.

5. Harrison CN, Green AR. Essential Thrombocythemia. Hematol Oncol Clin N Am 2003; 17: 1175-90.

7. McIntyre KJ, Hoagland HC, SilversteinMN, Pettitt RM. Essential thrombocythemia in youngadults. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149-54.

8. Nimer, SD. Essential Thrombocythemia: Another „Herogeneous Disease” Better Understood? Blood. 1999; 93: 415-6.

9. Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M, RodeghieroF. The rate of progression to polycythemiavera or essential thrombocythemia in patients with erythrocytosis orthrombocytosis. Ann Intern Med. 2003; 139: 470-5.

10. Sanchez, S, Ewton, A. Essential Thrombocythemia. A review of diagnostic and pathologicfeatures. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1144-50.

11. Schafer, AI. Chapter 111 – Essential Thrombocythemia and Thrombocytosis. Lichtman MA, et al. WilliamsHematology, 7th ed. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 2006.

12. Schafer, AI. Thrombocytosis. N Engl J Med. 2004; 350: 1211-9.

13. Spivak, JL. Chapter 95 – Polycythemia vera and other myeloproliferativediseases. Kasper, DL, et al. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 16th ed. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

14. Storen EC, Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patientsswith essential thrombocythemia. Blood. 2001; 97(4): 863-866.

15. Tefferi A. Diagnostyka i objawy kliniczne trombocytoemii zasadniczej. UpToDate. Online version 15.3, September 13, 2007.

16. Tefferi A. Prognosis and treatment of essential thrombocythemia. UpToDate. Online version 15.3, May 9, 2007.

17. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP. Management of extreme thrombocytosis inotherwise low-risk essential thrombocythemia; does number matter? Blood. 2006; 108: 2493-2494.

18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of theWorld Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essentialthrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hocinternational expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-7.