INTRODUCTION
Stenosis of the proximal segment of the anterior descending coronary artery (pAD) is a special subgroup of ischemic heart disease, given the high-risk profile that these lesions have alone1,2 or in the context of multivessel disease.3. Ilość i jakość zagrożonego miokardium, która zależy od przepuszczalności pAD, sprawia, że konieczne jest bardziej agresywne podejście terapeutyczne. Badania ultrasonograficzne in vivo tego typu zmian wykazały, że zajęcie naczyń jest głównie ekscentryczne.4 Wyjaśniałoby to gorsze wyniki uzyskiwane po przezskórnej angioplastyce wieńcowej (percutaneous transluminal coronary angioplasty – PTCA) w tych zmianach, ze względu na zjawisko retrakcji elastycznej. W różnych badaniach porównywano strategie terapeutyczne dla tych zmian, w których lepsze wyniki obserwowano na ogół po leczeniu interwencyjnym (operacja rewaskularyzacji wieńcowej z użyciem przeszczepu tętnicy sutkowej wewnętrznej lub przezskórnej rewaskularyzacji w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem farmakologicznym).5-12 Obecne badanie ocenia skuteczność i długoterminowe bezpieczeństwo implantacji stentu w tego typu zmianach, a podjęto je ze względu na niedostatek badań na ten temat w naszym regionie.
METODY
Populacja badana
Do prospektywnego, nierandomizowanego, klinicznego badania kontrolnego włączono łącznie 98 kolejnych pacjentów skierowanych do naszej pracowni w okresie od kwietnia 1995 do kwietnia 1998 roku. W tym okresie wykonano 1136 PTCA, a badana grupa stanowi 8,6% wszystkich procedur interwencyjnych przeprowadzonych w naszym laboratorium w tym okresie. Obserwację zakończono w maju 2000 r.
Kryteria włączenia i wyłączenia
Do badania kwalifikowano pacjentów, u których stwierdzono istotne zwężenie pAD (zwężenie powyżej 70% w ocenie wizualnej) przed pierwszą gałęzią przegrodową i większą gałęzią diagonalną, z dowodami niedokrwienia na terytorium zależnym od pAD. Chorych poddawano planowym zabiegom przezskórnej rewaskularyzacji balonowej i implantacji stentów. Wykluczano pacjentów skierowanych w przebiegu ostrego zawału serca (AMI) oraz zmiany o anatomii nieodpowiedniej do zabiegu w ocenie operatora, zwłaszcza zmiany z przewlekłą okluzją i masywnymi zwapnieniami. Wszyscy pacjenci podpisali protokół świadomej zgody na zabieg przed rewaskularyzacją. Grupę badaną stanowili wszyscy chorzy ze zmianami pAD leczeni w naszej pracowni w tym okresie.
Protokół zabiegu (PTCA+implantacja stentu)
We wszystkich przypadkach PTCA wykonywano z dostępu naczyniowego przez tętnicę udową, a stent implantowano (po rozszerzeniu balonem) uwalniając go pod wysokim ciśnieniem (12-14 atmosfer). Stenty Palmaz-Schatz i NIR (najczęściej stosowane modele) były montowane ręcznie na balonie angioplastycznym. W ostatniej fazie badania użyto stentów wstępnie montowanych na balonie. „Angiograficzny sukces zabiegu” zdefiniowano jako istnienie zmian rezydualnych mniejszych niż 30% w ocenie wizualnej segmentu, w którym implantowano stent. „Depresja frakcji wyrzutowej (EF)” została zdefiniowana jako obecność EF mniejszej niż 50% w ocenie wizualnej. „Choroba wielonaczyniowa” została zdefiniowana jako obecność istotnych zmian wieńcowych (zwężenia powyżej 70% w ocenie wizualnej) w dwóch lub więcej naczyniach. Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie inhibitorem agregacji płytek krwi kwasem acetylosalicylowym bezterminowo i tiklopidyną przez jeden miesiąc po angioplastyce. Przed zabiegiem podawano i.v. bolus 7500 do 10 000 j.m. heparyny, w zależności od masy ciała pacjenta, w celu uzyskania czasów aktywacji częściowej tromboplastyny powyżej 300 s.
Protokół obserwacji
Wszyscy pacjenci uczestniczyli w corocznej obserwacji klinicznej poprzez wywiad osobisty lub telefoniczny. Wszyscy byli poddawani testom wykrywającym niedokrwienie, zgodnie z zaleceniami ich kardiologów prowadzących. W przypadkach wątpliwych wyników badań lub rozbieżności między objawami klinicznymi a wynikami badań zlecano nowe badania w celu wykrycia niedokrwienia (nowe wysiłkowe testy obciążeniowe lub badania z użyciem radionuklidów). Ostatnią wizytę odbywano osobiście, przeprowadzając wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i EKG. Chorzy, u których utrzymywała się dławica piersiowa z klinicznymi kryteriami nasilenia, poddawani byli ponownej ocenie angiograficznej bezpośrednio w pracowni. Angiograficzną restenozę definiowano jako obecność zwężenia powyżej 50% w segmencie pAD leczonym implantacją stentu.
W badanej grupie rejestrowano szereg zmiennych w celu późniejszej analizy i określenia czynników prognostycznych w rozwoju klinicznym pacjentów. Zmienne te były następujące:
— Kliniczne: wiek, płeć, rozpoznanie przed cewnikowaniem, obecność cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, palenie tytoniu, dyslipidemia. Uznawano, że istnieją liczne czynniki ryzyka, gdy współistniały trzy lub więcej klasycznych czynników ryzyka.
— Anatomiczne: obecność choroby wielonaczyniowej, dysfunkcja lewej komory.
— Procedura: długość i średnica stentu, liczba użytych stentów, typ stentu i obecność zmiany ostialnej.
Zdarzenia końcowe
Podczas przyjęcia do szpitala i późniejszej obserwacji odnotowywano występowanie głównych niepożądanych zdarzeń sercowych (MACE) lub głównych powikłań, zdefiniowanych jako: zgon pochodzenia sercowego, wystąpienie nowego AMI i konieczność ponownej rewaskularyzacji pAD. Odnotowano zgony niekardiologiczne i potrzebę rewaskularyzacji naczyń innych niż pAD.
Analiza statystyczna
Różne zmienne zestawiono w bazie danych Microsoft Access® i przeanalizowano za pomocą programu statystycznego SPSS®, wersja 9.0. Zmienne jakościowe wyrażono jako procenty, a zmienne ilościowe jako średnie±standardowe odchylenie (SD). Krzywe aktuarialne przeżycia wolnego od zgonu, przeżycia wolnego od zgonu sercowego i przeżycia wolnego od zdarzeń oszacowano metodą Kaplana-Meiera. W analizie jednoczynnikowej porównano różne wyszczególnione zmienne kliniczne, angiograficzne i proceduralne w oparciu o obecność lub brak poważnych zdarzeń niepożądanych na koniec obserwacji, zmienne ilościowe porównano testem t-Studenta, a zmienne jakościowe testem Chi-kwadrat. Ponadto krzywe przeżycia wolnego od zdarzeń porównano za pomocą testu log-rank dla zmiennych, które wykazywały tendencję do prezentacji zdarzeń (PP P
WYNIKI
Charakterystyka wyjściowa
Charakterystykę kliniczną pacjentów w momencie włączenia do badania oraz cechy anatomiczne stwierdzone w koronarografii przedstawiono w tabeli 1. Większość pacjentów skierowano z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (87 pacjentów niestabilna dławica piersiowa, 11 stabilna dławica piersiowa z wysiłkiem). Dwudziestu dwóch chorych miało 3 lub więcej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego; wśród nich 20 (91%) miało nadciśnienie tętnicze, 19 (86%) cukrzycę, 21 (95%) dyslipidemię, a tylko 10 (55%) było czynnymi palaczami. Siedemdziesiąt jeden procent (71%) pacjentów miało pojedynczą zmianę w pAD, a 70% z nich nie wykazywało dysfunkcji komór w wentrykulografii.
Procedura
Zmienne dotyczące procedury przedstawiono w tabeli 2. Siedemdziesiąt siedem procent (77%) pacjentów miało krótkie zmiany w pAD, co odzwierciedla odsetek zastosowanych krótkich stentów (
Rozwój
Średni okres obserwacji wynosił 38 ± 11 miesięcy, będąc krótszym niż 24 miesiące tylko u 2 pacjentów, którzy zmarli (po 2 i 9 miesiącach od włączenia do badania). W trakcie badania nie wystąpiły straty w obserwacji, co przedstawiono graficznie na rycinie 1. W trakcie badania aż do jego zakończenia 68 pacjentów (69,4%) pozostawało wolnych od dławicy piersiowej i nie prezentowało MACE w trakcie obserwacji. Dwudziestu pięciu pacjentów (25,5%) miało dławicę piersiową i zostało skierowanych na ponowną koronarografię. U 7 pacjentów zaobserwowano restenozę angiograficzną, ale nie zdecydowano się na nowy zabieg rewaskularyzacji przezskórnej lub chirurgicznej (4 pacjentów miało nie dające się pomostować naczynia dystalne i zmiany anatomiczne niekorzystne do wykonania nowej PTCA, a pozostali 3 mieli restenozę mniejszą niż 70% i odpowiednią kontrolę kliniczną lekami przeciwdławicowymi). Dwunastu pacjentów wymagało ponownej rewaskularyzacji zmiany docelowej: 6 poprzez operację na tętnicach wieńcowych i pomostowanie IMA odpowiednio 3, 6, 6, 9, 13 i 14 miesięcy po implantacji stentu (u jednego wykonano operację po ponownej PTCA pAD z powodu wczesnej restenozy w 3 miesiącu), a 6 poprzez ponowną PTCA między 5 a 34 miesiącem obserwacji (w jednym przypadku usunięto stent z powodu restenozy wewnątrznaczyniowej). Pozostałych 7 pacjentów z utrzymującą się dławicą piersiową skierowano do ponownej rewaskularyzacji poprzez PTCA i implantację stentu w innych naczyniach niż pAD, przy czym u 3 z nich leczono 2 naczynia (3 rewaskularyzacje prawej tętnicy wieńcowej, 3 środkowej przedniej zstępującej i 4 obłej marginalnej). U 2 pacjentów wystąpił przedni AMI (jeden niemy) odpowiednio 2 i 4 miesiące po zabiegu. Koronarografii nie wykonano później, ponieważ testy na resztkowe niedokrwienie były negatywne.
Rys. 1. Schemat ewolucji chorych (*bezobjawowi pod koniec badania, **zgon).
Wystąpiło 5 zgonów, 2 pochodzenia sercowego w 2 i 38 miesiącu włączenia do badania oraz 3 pochodzenia pozasercowego (1 z powodu choroby nowotworowej w 38 miesiącu włączenia do badania, 1 z powodu ostrego brzucha z krwawieniem z odbytnicy w 9 miesiącu i 1 z powodu udaru niedokrwiennego mózgu w 24 miesiącu).
Według testu Kaplana-Meiera prawdopodobieństwo pozostania wolnym od MACE wynosiło 83,7% w 60 miesiącu obserwacji (ryc. 2), a ogólne prawdopodobieństwo niepowodowania zgonu z przyczyn sercowych lub innych niż sercowe wynosiło odpowiednio 98% i 94,8% (ryc. 3).
Ryc. 2. Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od głównych zdarzeń sercowych.
Fig. 3. Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zgonu i wolnego od zgonu pochodzenia sercowego.
Zmienne kliniczne, anatomiczne i dotyczące zabiegu oraz ich związek z ewentualnym wystąpieniem MACE przedstawiono w tabeli 3. Analiza jednoczynnikowa wykazała, że zastosowanie 2 stentów wiązało się z większą częstością występowania MACE (PP=.021), a interakcja AHT-DM-dyslipidemia (OR=3.7; 95% CI, 1.3-10.3; P=.011). Zwężenia ostialne (OR=3,7; 95% CI, 0,8-16,6; P=.09) wykazywały większą tendencję do występowania zdarzeń.
Ryc. 4. Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od poważnych zdarzeń sercowych w zależności od obecności różnych czynników klinicznych i zabiegu. CVRF oznacza czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.
Leczenie farmakologiczne otrzymywane przez pacjentów w trakcie badania przedstawiono w tabeli 4. Inhibitory agregacji płytek krwi (kwas acetylosalicylowy i/lub tiklopidyna) były często stosowane w trakcie obserwacji, obok antagonistów wapnia i beta-blokerów, które pod koniec badania przyjmowało odpowiednio 48% i 46% pacjentów. Znacznie wzrosło stosowanie statyn, z 27% na początku obserwacji do 65% w chwili zakończenia badania.
DISCUSSION
Długoterminowe wyniki (średnia i maksymalna obserwacja odpowiednio 38 i 60 miesięcy) tego prospektywnego badania obserwacyjnego zwężeń proksymalnego odcinka pAD leczonych za pomocą implantacji stentu wskazywały, że procedura charakteryzowała się wysokim odsetkiem powodzenia (98.9%), niskim odsetkiem nowych rewaskularyzacji (12,2%), wysokim prawdopodobieństwem pozostania wolnym od MACE (83,7%) i niską śmiertelnością. Należy zauważyć, że duży odsetek pacjentów miał krótkie, jednonaczyniowe zmiany i bez upośledzonej funkcji lewej komory.
Porównanie z poprzednimi badaniami
W poprzednich badaniach wykazano, że leczenie interwencyjne przynosi więcej korzyści niż farmakologiczne leczenie medyczne w ciężkiej chorobie pAD lub jednonaczyniowej chorobie wieńcowej.5,6 Niemniej jednak porównanie dwóch głównych technik rewaskularyzacji (PTCA i przeszczep IMA) ujawnia większą częstość nowych rewaskularyzacji w grupie leczonej PTCA, większe zapotrzebowanie na leki przeciwdławicowe i gorszą tolerancję wysiłku, przy podobnej częstości ponownego zawału i śmiertelności w obu grupach.4,7-12 Ta większa częstość nowych rewaskularyzacji po PTCA jest spowodowana zjawiskiem restenozy, które występuje głównie w pierwszym roku po PTCA.13,14 Częstość występowania restenozy po izolowanej PTCA waha się w różnych seriach od 40% do 66%. Czynnikami sprzyjającymi restenozie są obecność zmian proksymalnych i zajęcie przedniej ściany zstępującej tętnicy wieńcowej.15 Wprowadzenie implantacji stentów wyraźnie zmieniło te wyniki, zmniejszając ryzyko restenozy prawie o połowę,9,16-19 przy bardzo małej częstości występowania bezpośrednich powikłań i bardzo korzystnej krótko- i średnioterminowej ewolucji klinicznej (podobnej do osiąganej przy zastosowaniu IMA graft s urgery). Poprzednie badania wykazały, że częstość niepowodzeń implantacji wśród stentów montowanych ręcznie na balonie wynosi od 1,5% do 6,9% w przypadku stentu Palmaz-Schatz i od 1,5% do 3,1% w przypadku stentu NIR.20,21 Ostatnie badania stentów drugiej generacji, takie jak rejestr SPORT-NIR,22 podają częstość niepowodzeń implantacji wynoszącą tylko 0,4%. W naszym badaniu wystąpiło tylko jedno niepowodzenie, przy implantacji stentu Palmaz-Schatz, który był montowany ręcznie na balonie do angioplastyki. Ten wskaźnik niepowodzenia wynoszący 1% pokrywa się z wynikami podawanymi w poprzednich badaniach.
Częstotliwość restenozy i potrzeby nowej rewaskularyzacji stentu waha się w różnych seriach od 19% do 31%.10,16,19,23 Nasze wyniki potwierdzają, że nowe rewaskularyzacje pAD mogą wystąpić do dwóch i pół roku po zabiegu, chociaż większość ponownych interwencji miała miejsce w ciągu pierwszych 12 miesięcy po implantacji stentu (66,6% przypadków). Stwierdziliśmy częstość występowania nowych rewaskularyzacji pAD wynoszącą 12,2%, chociaż rzeczywista częstość występowania istotnej restenozy i prekursorowość jej pojawiania się w naszej serii nie jest znana, ponieważ nie ocenialiśmy systematycznie pacjentów za pomocą angiografii.
Predictors of evolution
Among of the factors analyzed, only the use of two stents during the procedure was an independent risk factor for a less favorable clinical evolution, which coincides with the report by the group of Bauters et al.24
Faktory, które tradycyjnie sugerują gorsze rokowanie po implantacji stentu, takie jak DM, choroba wielonaczyniowa, nadciśnienie tętnicze lub dysfunkcja lewej komory w długoterminowej obserwacji25, nie zostały potwierdzone w analizie jednoczynnikowej. W przypadku DM stwierdzono, że zjawisko restenozy wynika przede wszystkim z procesu nadmiernej hiperplazji błony wewnętrznej w porównaniu z chorymi bez cukrzycy,26 u których proces ten rozwija się mniej agresywnie. Zjawisko to wyraża się większą częstością restenozy i koniecznością ponownych zabiegów rewaskularyzacyjnych.27 Spośród 23 pacjentów z cukrzycą w naszym badaniu większość (20 z 23) była nieinsulinozależna, co może wyjaśniać, dlaczego DM nie była niezależnym czynnikiem prognostycznym, ponieważ ostatnie badania wykazały różnicę w ewolucji przepuszczalności stentów w zależności od typu cukrzycy. Rokowanie jest gorsze w DM insulinozależnej.28,29 Niemniej jednak związek DM, AHT i dyslipidemii został zidentyfikowany jako związany z gorszą ewolucją kliniczną w analizie wieloczynnikowej. Pokazało to, że chociaż czynniki te nie były wyraźnie związane z rokowaniem indywidualnie (przynajmniej w próbkach o wielkości badanej tutaj), współwystępowanie czynników u pacjenta musi być uważane za predyktor mniej korzystnej ewolucji, jak to ma miejsce w chorobie miażdżycowej w ogóle.
Przez cały okres obserwacji stosowano wiele leków, co wynikało przede wszystkim z dużej częstości występowania w badanej populacji tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak hipercholesterolemia i AHT, oraz choroby wielonaczyniowej ujawniającej się w momencie włączenia do badania (31%) i w trakcie jego trwania (u 7 pacjentów stwierdzono progresję choroby wieńcowej wymagającą rewaskularyzacji innych naczyń).
Wskazania kliniczne
Wyniki naszego badania potwierdzają bezpieczeństwo implantacji stentu w zmianach obejmujących pAD oraz dobrą długoterminową odpowiedź kliniczną, która u niektórych chorych osiągnęła 5 lat obserwacji. Uzyskane dane dotyczące przeżycia i braku MACE pokrywają się z wynikami wcześniejszych badań dotyczących implantacji stentów w pAD,30 i są porównywalne z danymi z innych badań, w których wykonywano rewaskularyzację wieńcową z operacją wszczepienia IMA.7,31
W praktyce klinicznej8,32 decyzję o wyborze operacji pomostowania IMA zamiast PTCA i implantacji stentu należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę jego opinię po uzyskaniu informacji na temat obu alternatyw terapeutycznych, ich wyników i ryzyka, oraz uznając alternatywę przezskórną za pierwszy wybór w przypadkach o korzystnej anatomii naczyń wieńcowych i u pacjentów, u których można przewidzieć potrzebę przyszłych rewaskularyzacji (np, młodych pacjentów).
Ograniczenia badania
Głównym ograniczeniem badania był brak randomizacji, co uniemożliwiło bezpośrednią analizę porównawczą z innymi strategiami rewaskularyzacji. Fakt, że koronarografia nie była wykonywana systematycznie w trakcie obserwacji, nie pozwala na określenie rzeczywistego odsetka restenozy angiograficznej w badanej grupie. Zastosowana technologia była skuteczna od 1995 roku. Zastosowanie nowych materiałów i konstrukcji w stentach późniejszych generacji oraz nowych schematów antyagregacyjnych z antagonistami receptorów płytkowych IIb-IIIa powinno poprawić wyniki krótko- i długoterminowe. Wydaje się jednak, że wyniki uzyskane w naszym badaniu z zastosowaniem tych środków nie przemawiają za ich powszechnym stosowaniem w implantacji stentów ze względu na wysoką relację kosztów do korzyści.
WNIOSKI
Leczenie zwężenia proksymalnego odcinka tętnicy wieńcowej przedniej zstępującej za pomocą implantacji stentu jest bezpieczne u pacjentów z korzystną dla tego zabiegu anatomią wieńcową. Odsetek powikłań jest niski, a w dłuższej obserwacji, która w niektórych przypadkach w naszym badaniu wynosi 5 lat, towarzyszy temu niska częstość nowych zabiegów rewaskularyzacyjnych i wysoki wskaźnik przeżycia.
PODZIĘKOWANIA
Chcielibyśmy wyrazić naszą najszczerszą wdzięczność dr. V. Climent i J. Sánchez, z oddziałów kardiologii i medycyny prewencyjnej, odpowiednio, Hospital General Universitario of Alicante, za ich wsparcie i wskazówki przy tworzeniu tego artykułu.