STOCKHOLM – Warianty genetyczne i niektóre powszechne leki, które zakłócają wchłanianie metforminy przez jelita mogą być związane z ciężką nietolerancją leku, wynika z nowych badań.

Metformina jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2, stosowanym przez ponad 120 milionów ludzi na całym świecie. Jednak u około 20% osób, które ją przyjmują, występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, biegunka, wymioty, wzdęcia i bóle brzucha. U około 5% osób przyjmujących metforminę objawy te są na tyle poważne, że wymagają przerwania terapii.

„Patofizjologia nie jest znana, ale przypuszcza się, że jest związana z wysokim stężeniem metforminy w jelicie po podaniu doustnym” – wyjaśniła dr Tanja Dujic, która przedstawiła wyniki badań na niedawnym spotkaniu European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2015 Meeting. Dr Dujic był z wydziału farmacji na Uniwersytecie w Sarajewie, Bośnia i Hercegowina, w czasie, gdy badanie zostało przeprowadzone, ale obecnie jest badaczem podoktorskim na Uniwersytecie w Dundee, Szkocja.

W pracy opublikowanej w maju w Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793), dr Dujic i współpracownicy znaleźli powiązania między ciężką nietolerancją metforminy a określonymi wariantami genetycznymi białka nośnikowego zaangażowanego w doustne wchłanianie, wychwyt wątrobowy i nerkową eliminację metforminy, organicznego transportera kationów 1 (OCT1).

Odkryli oni również, że niektóre powszechnie przepisywane leki wydają się hamować transport metforminy przez OCT1, w tym trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory pompy protonowej (PPI) i blokery kanału wapniowego.

W swojej prezentacji na EASD dr Dujic podsumowała wcześniejszą pracę i przedstawiła również kilka nowych danych związanych z wariantami genetycznymi.

W przeprowadzonym wcześniej badaniu ponad 2000 pacjentów z cukrzycą typu 2, którym nowo przepisano metforminę, u około 8% populacji stwierdzono obecność dwóch nieaktywnych alleli OCT1, a osoby te miały ponad dwukrotnie większe ryzyko ciężkiej nietolerancji metforminy niż osoby z innymi wariantami. Gdy osoby te przyjmowały leki hamujące OCT1, ich ryzyko ciężkiej nietolerancji metforminy wzrastało czterokrotnie.

Drugie badanie, obejmujące 92 pacjentów, dodatkowo potwierdziło związek między konkretnymi polimorfizmami OCT1 a ciężką nietolerancją metforminy, ale liczby były zbyt małe, aby wykazać związki z lekami.

Przyjęte razem, dr Dujic powiedział Medscape Medical News, że odkrycia mają potencjalne implikacje kliniczne, ale wezwała do ostrożności. „Szczególnie dla 8% pacjentów będących nosicielami dwóch alleli, jeśli otrzymują leki, jest jeszcze gorzej. Klinicznie można zamienić IPP na inny lek, ale wymaga to potwierdzenia w badaniu klinicznym. To były badania retrospektywne.”

Moderator sesji Guntram Schernthaner, MD, szef wydziału medycyny w Rudolfstiftung Hospital, Wiedeń, Austria, nazwał wcześniejsze badanie „bardzo dobrym dokumentem.” Odnosząc się do nowych ustaleń, powiedział: „To bardzo interesujące, ale nadal potrzeba więcej danych. Powinno zostać powtórzone w większym badaniu.”

Leki a nietolerancja metforminy

Publikowane obserwacyjne badanie kohortowe obejmowało łącznie 2166 nowych użytkowników metforminy z dużej bazy danych na temat cukrzycy typu 2, która zawierała informacje genetyczne. Spośród nich 251 zostało zdefiniowanych jako osoby z nietolerancją na podstawie zmiany z metforminy na inny doustny środek obniżający stężenie glukozy w ciągu 6 miesięcy. Za tolerancyjnych uznano 1915, którym przepisano dzienną dawkę 2000 mg metforminy lub więcej przez dłużej niż 6 miesięcy.

Na linii podstawowej, nietolerancyjni pacjenci byli średnio około 10 lat starsi (P < .001) i częściej byli kobietami (P < .001); mieli niższą wagę i wskaźnik masy ciała (P < .001), niższe poziomy klirensu kreatyniny (P < .001), niższe wartości HbA1c (P = .003); i stosowali niższą dawkę metforminy (P < .001).

Prawie połowa pacjentów nietolerujących metforminy (48%) przyjmowała lek hamujący OCT1, w porównaniu z 33% pacjentów tolerancyjnych (P < .001).

W analizie regresji logistycznej korygującej wiek, płeć i masę ciała, stosowanie jakiegokolwiek leku hamującego OCT1 było istotnie związane z nietolerancją metforminy, ze współczynnikiem szans (OR) wynoszącym 1,63 (P = .001). Najsilniejszy związek miał werapamil, ze współczynnikiem szans 7,44. Kolejna była kodeina (OR, 4,03), a następnie citalopram (OR, 3,22), doksazosyna (OR, 1,97) i IPP (OR, 1,84).

Ponieważ więcej pacjentów z nietolerancją stosowało IPP przed rozpoczęciem przyjmowania metforminy, co mogło wpłynąć na wyniki, dr Dujic i współpracownicy przeanalizowali również dane dotyczące antagonistów receptora histaminowego H2, które są stosowane w tych samych wskazaniach żołądkowo-jelitowych, ale nie hamują OCT1.

Nie było istotnych różnic w stosowaniu antagonistów receptora histaminowego pomiędzy pacjentami tolerującymi i nietolerującymi metforminy, co sugeruje, że wynik widoczny dla IPP odzwierciedla hamowanie OCT1, twierdzą autorzy w swojej pracy.

Gdy do modelu dodano genotyp, obecność dwóch alleli OCT1 o obniżonej funkcji była niezależnie związana z nietolerancją metforminy, ze współczynnikiem szans 2,41 (P < .001). Co więcej, ryzyko to było w przybliżeniu podwojone wśród pacjentów z dwoma allelami o obniżonej aktywności, którzy przyjmowali również lek hamujący OCT1, w porównaniu z tymi, którzy mieli tylko jeden lub żaden z alleli niedoboru i nie przyjmowali żadnych leków hamujących OCT1 (OR, 4,13, P < .001).

Genetyczna predyspozycja do nietolerancji?

W nowym prospektywnym badaniu obserwacyjnym genotypowanie przeprowadzono u 92 dorosłych, którym przepisano metforminę jako początkową terapię cukrzycy: połowa pacjentów (52%) nie miała wariantów genu OCT1 o zredukowanym transporcie, 40% miało jeden, a 8% miało dwa allele o zredukowanej funkcji.

Po dostosowaniu do wieku, płci, masy ciała i stosowania leków hamujących OCT1, 43 pacjentów z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego było znacznie mniej prawdopodobne niż 49 bez nich, aby nie mieć żadnych alleli o zredukowanej funkcji (42% vs 61%) i bardziej prawdopodobne, aby mieć jeden (46.5% vs 35%) lub dwóch alleli (12% vs 4%) (P = .048 dla całego stowarzyszenia).

W regresji logistycznej liczba alleli o zmniejszonej funkcji była istotnym predyktorem działań niepożądanych żołądkowo-jelitowych metforminy (OR, 2,31; P = .034). Ale stosowanie leków hamujących OCT1 nie było znacząco różne (P = .912), chociaż tylko sześć z grupy tolerancyjnej i osiem z grupy z GI skutki uboczne były biorąc je.

„Badania w większych kohortach są potrzebne do zbadania możliwych interakcji między OCT1 leków hamujących i metforminy skutki uboczne do replikacji naszych ustaleń,” Dr Dujic powiedział Medscape Medical News.

Dane pochodzą z kohorty Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS), która została sfinansowana przez Wellcome Trust, przy wsparciu informatycznym zapewnionym przez Chief Scientist Office, Scotland. Dr Dujic otrzymał nagrodę European Foundation for the Study of Diabetes Albert Renold Travel Fellowship. Dr Dujic i dr Schernthaner nie mają istotnych powiązań finansowych.

European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Sztokholm, Szwecja. Abstrakt 218, przedstawiony 18 września 2015 r.

.