Od dawna przypuszczano istnienie związku między mikrobiotą jelitową a mózgiem, ale w ostatnich dziesięcioleciach badania zaczęły donosić o przyczynowym wpływie mikrobioty jelitowej na nasz mózg i zachowanie, a podstawowe mechanizmy molekularne zaczęły być wyjaśniane.

Kilka wczesnych badań w modelach zwierzęcych dostarczył dowodów, że stres może zakłócać skład mikrobioty jelitowej i że patogeny jelitowe mogą wpływać na zachowanie gospodarza. W 2004 r. badanie wykazało, że myszy pozbawione drobnoustrojów (GF) wykazują zwiększoną odpowiedź hormonalną na stres wywołany fizycznym skrępowaniem, co sugeruje, że mikrobiota wpływa na neuroendokrynną oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), centralny system odpowiedzi na stres. Jednak wpływ mikrobioty – lub jej brak – na zachowanie pozostawał niejasny. Siedem lat później, w 2011 roku, kilka eksperymentalnych ustaleń u myszy rzuciło światło na to, jak brak konwencjonalnej mikrobioty wpływa na zachowanie, ekspresję genów w mózgu i rozwój układu nerwowego.

Badania wykazały, że myszy GF i myszy leczone antybiotykami wykazywały zmniejszone zachowania lękowe w porównaniu z kontrolami wolnymi od specyficznych patogenów (SPF). Na przykład, stwierdzono, że myszy GF spędzają więcej czasu na otwartych ramionach podwyższonego labiryntu plus (EPM) i w oświetlonym przedziale skrzynki światło-ciemność, niż ich odpowiedniki SPF. Potomstwo myszy GF, które były konwencjonalizowane z mikrobiotą SPF, ale nie myszy GF konwencjonalizowane jako dorosłe, wykazywało zachowanie podobne do kontroli SPF, co sugeruje, że mikrobiota może wpływać na mózg podczas „krytycznego okresu” rozwoju.

Podobna praca wykazała wpływ różnic w mikrobiocie jelitowej na zachowanie. Myszy leczone mieszaniną środków przeciwdrobnoustrojowych (ATM) wykazywały więcej zachowań eksploracyjnych, a myszy GF BALB/c (które są zazwyczaj płochliwe) skolonizowane mikrobiotą z innego szczepu myszy wykazywały więcej zachowań eksploracyjnych niż te otrzymujące mikrobiotę BALB/c i odwrotnie. Ponadto stwierdzono, że leczenie myszy SPF probiotykiem Lactobacillus rhamnosus (JB-1) zmniejszało zachowania lękowe i depresyjne.

As well as behavioral differences, the brains of animals with altered or absent gut microbiota displayed various molecular differences. Obejmowały one specyficzne dla danego regionu mózgu zmiany w poziomie czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF; który jest znany jako modulowany w lęku i depresji), różnice w ekspresji różnych receptorów neuroprzekaźników i zmiany w obrocie niektórych neuroprzekaźników, w tym serotoniny.

Indeed, wiele badań od tego czasu koncentruje się na serotoninie jako węzeł interakcji mikrobiota jelitowa-mózg. Spore-forming bakterie jelitowe znaleziono do prowadzenia produkcji serotoniny przez komórki enterochromaffin w okrężnicy myszy, choć dokładnie, jak to może wpływać na mózg nie jest jasne. Ponadto, męskie (ale nie żeńskie) myszy GF wykazują wyższe poziomy serotoniny hipokampa i poziomy osocza prekursora serotoniny, sugerując, że pewne wpływy mikrobioty jelitowej na mózg mogą być specyficzne dla płci.

Jak mikrobiota jelitowa sygnalizuje mózgowi jest przedmiotem wielu badań. Dowody od modeli stwardnienia rozsianego i udaru zasugerowały , że zmiany w jelitowej mikrobiocie mogą pośrednio wpłynąć na centralny układ nerwowy przez efekty na immunologicznej homeostazie i immunologicznych odpowiedziach. Na poparcie tezy o pośrednictwie nerwu błędnego w przekazywaniu sygnałów pochodzących z jelit, przecięcie nerwu błędnego poniżej przepony zablokowało działanie anksjolityczne i ekspresję genów L. rhamnosus (JB-1). Natomiast wyłączenie nerwu błędnego lub nerwów współczulnych nie zapobiegło wpływowi ATM na zachowania lękowe, a myszy poddane działaniu ATM nie wykazywały jawnych oznak zapalenia jelit ani zmian w poziomach neuroprzekaźników jelitowych, co wskazuje, że niektóre drogi komunikacji jelitowo-mózgowej mogą być niezależne od układu odpornościowego i nerwowego.

W rzeczywistości późniejsze badania zaczęły odkrywać inne sposoby komunikacji jelitowo-mózgowej – w szczególności produkty pochodzące z mikroorganizmów, które mogą bezpośrednio lub pośrednio sygnalizować układowi nerwowemu. Na przykład, potomstwo myszy z niedoborem odporności wykazywało dysbiozę jelitową, zaburzoną integralność jelit i nieprawidłowości behawioralne (w tym zachowania podobne do lęku), jak również wysoki poziom w surowicy metabolitu mikrobiologicznego, który, wstrzyknięty myszom typu dzikiego, wywoływał zachowania podobne do lęku. Podobnie, w modelu choroby Parkinsona (zaburzenie neurologiczne związane z agregacją α-synukleiny w mózgu) obecność mikrobioty jelitowej lub produkowanych przez nią krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych promowała neurozapalenie, upośledzenie ruchowe i patologię α-synukleiny.

Niemal cała dotychczasowa praca w tej dziedzinie została przeprowadzona na modelach zwierzęcych, a ustalenie, czy te odkrycia przekładają się na ludzi, będzie kluczowe, a zarazem trudne. Przykładem takiego przedsięwzięcia jest badanie, w którym analizowano związek między składem mikrobioty kałowej a jakością życia, wykorzystując dane pochodzące od ponad 1000 osób. Oprócz zidentyfikowania rodzajów bakterii związanych z wyższą jakością życia lub depresją, przeprowadzono analizy metagenomiczne, które wykazały, że potencjał mikroorganizmów do syntezy pewnych neuroaktywnych metabolitów może również korelować z dobrym samopoczuciem psychicznym.

Łącznie, badania opisane powyżej położyły podwaliny pod nasze zrozumienie wpływu mikrobioty jelitowej na mózg i zachowanie oraz mechanizmów, które leżą u ich podstaw, a także stanowią wstępne wysiłki w celu zbadania znaczenia ustaleń z modeli zwierzęcych dla ludzi.