Ocular Cicatricial Pemphigoid jest określany skrótem OCP.

OCP jest uważany za podtyp pemfigoidu błon śluzowych (w skrócie MMP), a terminy te są czasami używane zamiennie.

OCP jest rodzajem autoimmunologicznego zapalenia spojówek, które prowadzi do zabliźnienia (tj. bliznowacenia) spojówki. Jeśli OCP nie jest leczone, może prowadzić do ślepoty.

Etiologia

Dokładna patogeneza OCP nie została jeszcze wyjaśniona, ale istniejące dowody przemawiają za reakcją nadwrażliwości typu II wywołaną przez autoprzeciwciało przeciwko antygenowi powierzchni komórki w błonie podstawnej nabłonka spojówki i innych podobnych nabłonków płaskich.

Dochodzenia do leżącego u podstaw antygenu docelowego doprowadziły do kilku możliwych podejrzanych. Autokantygeny odpowiedzialne za pemfigoid pęcherzowy (BP230 (tj. antygen pemfigoidu pęcherzowego I, desmoplakina) i BP180 (tj. antygen pemfigoidu pęcherzowego II, transmembranowy hemidesmosom)) były badane, a surowice pacjentów z OCP wiązały te antygeny. Jednakże, dalsze badania potwierdzają, że bardziej prawdopodobnym autoantygenem jest w rzeczywistości podjednostka beta-4 integryny alfa-6 beta-4 hemidesmosomów.

Studia typowania HLA (antygen leukocytów ludzkich) znalazły zwiększoną podatność na chorobę u pacjentów z HLA-DR4. W szczególności allel HLA-DQB1*0301 wykazuje silny związek z OCP i innymi postaciami pemfigoidu. Uważa się, że HLA-DQB1*0301 wiąże się z podjednostką beta-4 integryny alfa-6 beta-4 (podejrzewany autoantygen w OCP).

Patofizjologia

Ale dokładny mechanizm nie został jeszcze wyjaśniony, istniejące dowody przemawiają za wytwarzaniem autoprzeciwciał u osób podatnych na zakażenie w stosunku do podjednostki beta-4 integryny alfa-6 beta-4 hemidesmosomów w lamina lucida błony podstawnej spojówki.

Binding of the autoantibody to the autoantigen activates complement, resulting in the cytotoxic destruction of the conjunctival membrane. Przerwanie ciągłości błony podstawnej spojówki prowadzi następnie do powstania pęcherzyków.

Związany z tym komórkowy naciek zapalny nabłonka i substantia propria objawia się jako przewlekłe zapalenie spojówek, które jest cechą charakterystyczną tej choroby. Eozynofile i neutrofile pośredniczą w procesie zapalnym we wczesnej i ostrej fazie choroby, podobnie jak to ma miejsce w przypadku skóry. Choroba przewlekła charakteryzuje się w dużej mierze naciekiem limfocytarnym. Aktywacja fibroblastów prowadzi do włóknienia podnabłonkowego, które we wczesnej fazie choroby objawia się w postaci drobnych białych prążków, najlepiej widocznych w dolnym fornixie. Może być również widoczna blizna w górnej części spojówki powiekowej. W ciężkich przypadkach zwłóknienia spojówek może dojść do entropionu, trichiasis i symblepharonis, co prowadzi do związanej z tym keratopatii i unaczynienia rogówki, bliznowacenia, owrzodzenia i epidermizacji.

Przebieg kliniczny i nasilenie choroby są zmienne. Nawracające zapalenie powoduje utratę komórek Gobleta i niedrożność kanalików gruczołów łzowych, co prowadzi do niedoboru łez wodnych i śluzowych. Wynikająca z tego kseroza jest ciężka, a wraz z postępującym włóknieniem podnabłonkowym i niszczeniem komórek macierzystych limb prowadzi do niedoboru komórek macierzystych limb i keratynizacji oka.

W tkankach spojówki pacjentów z OCP stwierdza się podwyższony poziom wielu cytokin prozapalnych. Stwierdzono podwyższony poziom interleukiny (IL) 1, czynnika martwicy nowotworów (TNF) alfa, czynnika hamującego migrację, czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów oraz IL-13. Stwierdzono, że IL-13 ma pro-fibrotyczny i pro-zapalny wpływ na fibroblasty spojówki i może być zaangażowana w postępujące włóknienie spojówki, które może wystąpić pomimo klinicznego wyciszenia.

Dodatkowo, badania łez pacjentów z OCP wykazały podwyższone poziomy IL-8, metaloproteinazy macierzy (MMP) 8, MMP-9 i mieloperoksydazy (MPO), które są uważane za wynik nacieku neutrofilowego u pacjentów z OCP.

Epidemiologia

Częstotliwość występowania waha się od 1 na 12 000 do 60 000. Badania przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wykazały, że OCP stanowi 61% cyklicznego zapalenia spojówek i szacuje się, że występuje z częstością 1 na 1 milion.

Kobiety chorują częściej niż mężczyźni w stosunku 2:1. Wiek w momencie zachorowania to zazwyczaj 60-80 lat, rzadko poniżej 30 roku życia. Nie ma predylekcji rasowej.

Prezentacja

W przypadku pacjentów z MMP najczęściej występuje zajęcie jamy ustnej (w 90% przypadków), a następnie oczu (w 61% przypadków). Zajęcie oczu przez MMP jest uważane za chorobę wysokiego ryzyka i niesie ze sobą gorsze rokowanie (pomimo leczenia) niż w przypadku zajęcia samej błony śluzowej jamy ustnej i/lub skóry. Do jednej trzeciej pacjentów z chorobą jamy ustnej dochodzi do zajęcia oczu.

Dodatkowe miejsca zajęcia obejmują ustno-gardło, nosogardło, przełyk, krtań, narządy płciowe i odbyt. Skóra jest zajęta w około 15% przypadków. Dyspfagia może być objawem charakterystycznym.

Istnieje kilka klinicznych systemów punktacji dla OCP, w tym schemat Fostera, Mondino i Taubera. Klinicyści różnią się co do tego, który system wykorzystują do klinicznej klasyfikacji choroby i chociaż istnieją zwolennicy każdego z nich, nie ma konsensusu co do tego, który system jest najlepszy do stosowania. Istniejące schematy klasyfikacji są ograniczone przez brak bezpośredniej korelacji z postępem choroby i dlatego żaden system nie może być użyty do przewidywania potrzeby immunosupresji.

System klasyfikacji Mondino opiera się na głębokości dolnego otworu ginekologicznego. Prawidłowa głębokość dolnego otworu ginekologicznego wynosi około 11 mm.

• Etap I: do 25% utraty głębokości dolnej fornicealnej
• Etap II: 25-50% utraty głębokości dolnej fornicealnej
• Etap III: 50-75% utraty głębokości dolnej fornicealnej
• Etap IV: większa niż 75% utrata głębokości forniceal inferior

System klasyfikacji Fostera ma również cztery etapy i opiera się na specyficznych objawach klinicznych:

Etapy OCP

Tworzenie się symblepharon w fornixie dolnym u pacjenta z OCP.

• Etap I: Wczesne stadium
  • Może obejmować niespecyficzne objawy i minimalne wyniki badań, co prowadzi do niedostatecznego rozpoznania choroby. Często objawia się jako przewlekłe zapalenie spojówek, zaburzenia funkcji łez i zwłóknienie podnabłonkowe. Zwłóknienie podnabłonkowe objawia się jako drobne szaro-białe prążki w dolnym fornixie. Oznaki i objawy są zwykle obustronne i mogą być asymetryczne.
• Etap II: Skrócenie błony naczyniowej
  • Prawidłowa głębokość dolnego otworu gałki ocznej wynosi około 11 mm. Zmniejszona głębokość dolnych fornicali jest nieprawidłowa i powinna skłonić do dalszych badań.
    

    Pacjent z zaawansowaną, końcową fazą choroby. Należy zwrócić uwagę na rozległe rogowacenie powierzchni i symblefaronię.

• Etap III: Tworzenie symblefaronu
  • Można to wykryć, pociągając dolną powiekę w dół, podczas gdy pacjent patrzy w górę i odwrotnie.
• Etap IV: Ankyloblepharon
  • Reprezentuje końcowe stadium choroby, z rogowaceniem powierzchniowym i rozległymi zrostami między powieką a globulą, co skutkuje ograniczoną ruchliwością.

Całkowite rogowacenie powierzchni oka u pacjenta ze schyłkowym stadium OCP.

Pacjenci z OCP różnią się znacznie pod względem nasilenia choroby i tempa jej progresji, ale nieleczona choroba często postępuje nawet u 75% pacjentów. Dodatkowo, włóknienie podnabłonkowe w OCP może postępować nawet pomimo klinicznego wyciszenia. Badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wykazało, że u 42% pacjentów doszło do progresji choroby przy braku klinicznego stanu zapalnego. Analiza histologiczna tych pacjentów wykazała znaczny naciek komórek zapalnych pomimo białego i spokojnego wyglądu klinicznego spojówki, co zostało określone mianem „białego zapalenia”. Jest to szczególnie ważne, ponieważ 30% pacjentów z zaawansowanym włóknieniem spojówek staje się niewidomych i stanowi wyzwanie kliniczne dla leczenia choroby.

Diagnostyka

Diagnostyka opiera się na objawach klinicznych i dodatnim wyniku bezpośredniego badania immunofluorescencyjnego spojówki. Niezbędna jest biopsja spojówki z aktywnie zajętego obszaru, a tkanka spojówki musi być dostarczona nieutrwalona do analizy. Jeśli zajęcie jest rozproszone, zaleca się biopsję dolnego fornixu spojówki. Zalecana jest ostrożna biopsja, ponieważ OCP jest chorobą powodującą obliterację spojówki i należy pobierać tylko minimalną ilość niezbędnej tkanki. Alternatywnie, biopsja aktywnej zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej może być również diagnostyczna.

Immunofluorescencja ujawnia linijne barwienie strefy błony podstawnej nabłonka. Czułość immunofluorescencji może wynosić do 50%, zwłaszcza w przypadku długotrwałego/ciężkiego zabliźnienia, z powodu utraty immunoreaktantów i zniszczenia błony podstawnej w długotrwałej chorobie.

Badania serologiczne nie są rutynowo stosowane w diagnostyce. Sekwencyjne zdjęcia są przydatne do monitorowania postępu klinicznego.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa OCP jest szeroka, ponieważ obejmuje diagnostykę różnicową dla bliznowatego zapalenia spojówek. Diagnostyka różnicowa obejmuje etiologie zakaźne, takie jak trachoma, etiologie zapalne, takie jak trądzik różowaty, etiologie autoimmunologiczne, takie jak liniowa choroba IgA, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i zespół Stevensa Johnsona (SJS), etiologie alergiczne, takie jak atopia, urazy spojówek, oparzenia chemiczne, medicamentosa, promieniowanie i nowotwory.

Częstym czynnikiem utrudniającym rozpoznanie kliniczne jest medicamentosa, która prowadzi do stanu zwanego pseudopemfigoidem. Pseudopemfigoid jest klinicznie identyczny z OCP, ale jest spowodowany długotrwałym stosowaniem niektórych szkodliwych leków miejscowych. Biopsja spojówki może wykazywać linijne zabarwienie strefy błony podstawnej spojówki. Różnicowanie z OCP jest trudne. Diagnostyczne jest ustąpienie objawów po odstawieniu szkodliwego leku. W grę wchodzi kilka leków stosowanych miejscowo, w tym pilokarpina, epinefryna, timolol, idoksurydyna, jodek echotiofanu i bromek demekaranu.

Leczenie

Bez leczenia choroba postępuje nawet u 75% pacjentów. Leczenie systemowe zatrzymuje progresję zabliźniania u większości chorych, ale nie udaje się u około 10% z nich. Terapia systemowa jest konieczna w OCP, ponieważ zajęcie oczu stanowi podgrupę wysokiego ryzyka MMP i jest niewystarczające w leczeniu wyłącznie miejscowym. Leczenie systemowe najlepiej jest prowadzić przez lekarza przeszkolonego w prowadzeniu leczenia przeciwzapalnego i immunomodulacyjnego, z uwagi na znaczne ryzyko powikłań ogólnoustrojowych, wymagających częstego monitorowania badań krwi. Kilka leków jest skutecznych w leczeniu OCP i zaleca się stopniową eskalację terapii, gdy odpowiedź jest niewystarczająca.

Terapia miejscowa może być stosowana jako uzupełnienie leczenia choroby powierzchniowej, ale nie powinna być stosowana zamiast terapii systemowej. Terapia miejscowa obejmuje optymalizację nawilżania powierzchni oka za pomocą sztucznych łez i punktowego zaklejania. Miejscowe i podspojówkowe steroidy mogą złagodzić objawy, ale są nieskuteczne w leczeniu choroby podstawowej. Miejscowa cyklosporyna okazała się nieskuteczna, podczas gdy miejscowy takrolimus okazał się skuteczny w niewielkich seriach przypadków. Podspojówkowa mitomycyna-c była również badana w małych seriach przypadków ze zmiennym skutkiem.

Jeśli choroba pozostaje w spokoju po kilku latach terapii systemowej, wielu lekarzy jest często w stanie skutecznie przerwać terapię systemową. Ważne jest jednak, aby nadal monitorować pacjenta pod kątem nawrotu choroby, ponieważ do 22% pacjentów nawraca.

Choroba łagodna

Dapson jest skutecznym i powszechnie stosowanym leczeniem przeciwzapalnym w OCP w przypadku choroby łagodnej i przy braku szybkiej progresji. Podawanie dapsonu rozpoczyna się od dawki 50 mg/dobę i powoli, zgodnie z tolerancją, zwiększa się ją o 25 mg co 7 dni do dawki skutecznej, która zwykle mieści się w zakresie 100-200 mg/dobę. Jeśli w ciągu 3 miesięcy nie zostanie osiągnięta znacząca poprawa, zalecana jest eskalacja terapii, np. do azatiopryny lub metotreksatu.

Systemowe powikłania dapsonu obejmują hemolizę i methemoglobinemię. Niedobór G6PD (dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej) jest przeciwwskazaniem do terapii dapsonem, ponieważ dapson może wytrącić kryzys hemolityczny. Wszyscy pacjenci powinni być przebadani pod kątem niedoboru G6PD przed rozpoczęciem leczenia dapsonem.

Sulfapirydyna jest również antybiotykiem doustnym i stanowi dobrze tolerowaną alternatywę u pacjentów z łagodną chorobą, którzy nie mogą przyjmować dapsonu. Skuteczność sulfapirydyny (skuteczna u około 50% pacjentów) jest jednak mniejsza niż dapsonu.

Moderate to Severe Disease

Kortykosteroidy mają szybkie działanie i są przydatne w ostrej fazie ciężkiej lub szybko postępującej choroby. Adiuwantowa terapia immunomodulacyjna oszczędzająca kortykosteroidy powinna być rozpoczęta jednocześnie, ponieważ może upłynąć kilka tygodni, zanim stanie się terapeutyczna. Pozwoli to na szybsze odstawienie steroidów i najkrótszy kurs steroidoterapii konieczny ze względu na znaczące ogólnoustrojowe działania niepożądane długotrwałej steroidoterapii. Generalnie, po osiągnięciu spokoju, steroidy są powoli odstawiane. Przed rozpoczęciem steroidoterapii zaleca się wykonanie badań przesiewowych w kierunku gruźlicy (TB).

Azatiopryna okazała się skuteczną terapią oszczędzającą steroidy. Potrzeba 8-12 tygodni leczenia, aby osiągnąć maksymalny efekt i dlatego powinna być stosowana początkowo jednocześnie ze steroidami. Przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną zaleca się wykonanie badań przesiewowych w kierunku niedoboru metylotransferazy tiopurynowej (TPMT), ponieważ pacjenci z niedoborem TPMT są bardziej narażeni na rozwój mvelosupresji. Powikłania ogólnoustrojowe obejmują leukopenię, pancytopenię, zakażenia, nowotwory złośliwe i zespół nadwrażliwości wywołany lekiem.

Metotreksat okazał się skuteczną monoterapią OCP z mniejszą liczbą działań niepożądanych w porównaniu z azatiopryną, cyklofosfamidem i dapsonem. Badanie Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases (SITE) wykazało, że cyklofosfamid był skuteczny w kontrolowaniu stanu zapalnego u 70,7% pacjentów z OCP w ciągu 1 roku, przy czym 66,9% pacjentów przyjmowało mniej lub więcej niż 10 mg prednizonu. Niska dawka metotreksatu jest szczególnie skuteczna w łagodnym i umiarkowanym OCP. Powikłania ogólnoustrojowe obejmują hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, pancytopenię i nowotwory złośliwe.

Tetracykliny są dobrze tolerowanymi środkami przeciwzapalnymi i okazały się skuteczne w łagodnym do umiarkowanego OCP, szczególnie w połączeniu z nikotynamidem.

Mikofenolan mofetylu okazał się dobrze tolerowaną i skuteczną terapią OCP. Dawka terapeutyczna wynosi zwykle 1000-2000mg/dobę. Powikłania ogólnoustrojowe obejmują leukopenię.

Cyklosporyna była stosowana tylko w małych seriach pacjentów i zgłaszano zmienne poziomy skuteczności.

Szerokie nasilenie choroby

Cyklofosfamid jest lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z ciężką postacią choroby lub szybką progresją. Należy go rozpocząć w połączeniu ze steroidami i może być podawany doustnie lub dożylnie. Krótki kurs pulsacyjnej terapii dożylnej (np. 3 dni) może być szczególnie skuteczny w osiąganiu szybkiej kontroli w razie potrzeby, np. przed zabiegiem chirurgicznym. Badanie SITE wykazało, że cyklofosfamid był skuteczny w kontroli zapalenia u 80,8% pacjentów z OCP w ciągu 1 roku, przy czym 58,5% pacjentów przyjmowało mniej lub więcej niż 10mg prednizonu. Powikłania ogólnoustrojowe obejmują mielosupresję, rakotwórczość i teratogenność.

Intravenous Immunoglobulin (IVIG) jest zarezerwowana dla pacjentów z postępującą chorobą, która nie reaguje na steroidy systemowe i cyklofosfamid i została uznana za skuteczną terapię. Dawkowanie odbywa się co 3-4 tygodnie, aż do osiągnięcia remisji, co zwykle wymaga 4-12 cykli. Powikłania ogólnoustrojowe są ciężkie i obejmują anafilaksję, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i ostrą niewydolność nerek. Dlatego IVIG jest zarezerwowana dla opornej choroby.

Biologiczne leki, w tym leki anty-TNF Etanercept i infliksymab, antagonista IL-2 daklizumab oraz przeciwciało anty-CD20 rytuksymab okazały się skuteczne w małych badaniach pacjentów z oporną OCP. Wykazano, że połączenie IVIG i rytuksymabu jest również skuteczne w opornym OCP.

Powikłania

Pozornie błaha interwencja chirurgiczna i uraz spojówki mogą prowadzić do poważnego zaostrzenia choroby. Interwencja chirurgiczna, taka jak leczenie trichiasis, entropion i zaćma powinna być odroczona, jeśli to możliwe, do czasu osiągnięcia kontroli nad aktywną chorobą. W niektórych sytuacjach może to być niemożliwe i najlepszym rozwiązaniem jest podejście wielodyscyplinarne.

Plastyka retraktora powieki dolnej w przypadku trichiasis pozwala uniknąć operacji na spojówce i wykazano, że jest bezpieczna i skuteczna, gdy jest przeprowadzana w warunkach klinicznie spokojnego OCP. Wykazano również, że krioterapia w leczeniu trichiasis jest bezpieczna i umiarkowanie skuteczna, gdy jest przeprowadzana w warunkach klinicznie spokojnego OCP. W serii przypadków pacjentów z dobrze kontrolowanym OCP poddanych operacji usunięcia entropionu, udaną operację przeprowadzono u wszystkich pacjentów niezależnie od rodzaju zabiegu.

Bezpieczne i udane przeprowadzenie operacji zaćmy wykazano w kilku seriach przypadków pacjentów z dobrze kontrolowanym OCP. W celu zmniejszenia ryzyka zaostrzenia zaleca się czyste nacięcie rogówki.

Jaskra jest również możliwym powikłaniem OCP i jest szczególnie trudna do zdiagnozowania i leczenia. Pomiary ciśnienia wewnątrzgałkowego są niewiarygodne, a badanie i badania pomocnicze są ograniczone przez choroby powierzchni oka. W serii przypadków 61 pacjentów z ciężkim OCP stwierdzono, że 21% pacjentów miało również jaskrę, a u dodatkowych 9% rozwinęła się jaskra w trakcie obserwacji.

Przetrwały ubytek nabłonka może wymagać przeszczepu błony owodniowej lub preparatu ProkeraⓇ.

OCP opisywano u pacjentów z innymi współistniejącymi chorobami reumatologicznymi, w tym reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem i spondyloartropatiami HLA-B27.

Przyszłe kierunki

Badanie macierzy membranowej specyficznych białek łzowych może być potencjalną metodą monitorowania odpowiedzi na terapię. Używając zestawu membrane array zakupionego od RayBiotech Inc, Chan i wsp. przetestowali 43 modulatory angiogenne i znaleźli podwyższone poziomy IL-8 i MMP-9 we łzach pacjentów z OCP, a poziomy te zmniejszyły się wraz z systemową terapią immunologiczną.Arafat i wsp. zaproponowali poziomy MPO we łzach jako wrażliwy i specyficzny ilościowy marker aktywności choroby.

Przeszczep hodowlanego nabłonka błony śluzowej jamy ustnej okazał się skuteczny w leczeniu chorób powierzchni oka wtórnych do niedoboru komórek macierzystych limb (w tym OCP) i jest obiecującą drogą leczenia.

Keratoproteza lub osteo-odonto-keratoproteza może być stosowana do rehabilitacji wzrokowej w ciężkim schyłkowym stadium choroby i jest aktywnym obszarem trwających badań. Stwierdzono, że keratoproteza Boston typu I ma mniej korzystne wyniki kliniczne w porównaniu z implantacją keratoprotezy Boston typu II w OCP.

1. 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Arafat SN, Suelves AM, Spurr-Michaud S, et al. Neutrophil Collagenase, Gelatinase and Myeloperoxidase in Tears of Stevens-Johnson Syndrome and Ocular Cicatricial Pemphigoid Patients. Ophthalmology. 2014;121(1):79-87.
2. 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 Ophthalmic Pathology and Intraocular Tumors. Basic and Clinical Science Course (BCSC). American Academy of Ophthalmology, 2014; pp54-56.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.17 3.18 3.19 3.20 3.21 3.22 3.23 3.24 3.25 3.26 3.27 3.28 3.29 3.30 3.31 3.32 3.33 3.34 Choroby zewnętrzne i rogówka. Basic and Clinical Science Course (BCSC). American Academy of Ophthalmology, 2014; pp344-345.
4. Tyagi S, Bhol K, Natarajan K, Livir-Rallatos C, Foster CS, Ahmed AR. Ocular cicatricial pemphigoid antigen: Partial sequence and biochemical characterization. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996;93(25):14714-14719.
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 Zakka LR, Reche P, Ahmed AR. Role of MHC Class II Genes in the pathogenesis of pemphigoid. Autoimmunity Reviews. 2011;(11):40-47.
6. 6.0 6.1 6.2 Bhol KC, Dans MJ, Simmons RK, et al. The autoantibodies to alpha 6 beta 4 integrin of patients affected by ocular cicatricial pemphigoid recognize predominantly epitopes within the large cytoplasmic domain of human beta 4. J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2824-9.
7. 7.0 7.1 7.2 Kumari S, Bhol KC, Simmons RK, et al. Identification of ocular cicatricial pemphigoid antibody binding site(s) in human beta4 integrin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 Feb;42(2):379-85.
8. 8.0 8.1 8.2 Ahmed AR, Foster S, Zaltas M, et al. Association of DQw7 (DQB1*0301) with ocular cicatricial pemphigoid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991;88(24):11579-11582.
9. 9.0 9.1 9.2 Yunis JJ, Mobini N, Yunis EJ, et al. Common major histocompatibility complex class II markers in clinical variants of cicatricial pemphigoid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994;91:7747-7751.
10. 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 Heiligenhaus A, Schaller J, Mauss S, et al. Eosinophil granule proteins expressed in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1998;82(3):312-317.
11. 11.0 11.1 11.2 11.3 Saw VPJ, Offiah I, Dart RJ, et al. Conjunctival Interleukin-13 Expression in Mucous Membrane Pemphigoid and Functional Effects of Interleukin-13 on Conjunctival Fibroblasts in Vitro. Am J Pathol. 2009;175 (6):2406-2415.
12. 12.00 12.01 12.02 12.03 12.04 12.05 12.06 12.07 12.08 12.09 12.10 12.11 12.12 12.13 12.14 12.15 DaCosta J. Ocular cicatricial pemphigoid masquerading as chronic conjunctivitis: a case report. Clinical Ophthalmology. 2012;6:2093-2095.
13. 13.0 13.1 Lambiase A, Micera A, Mantelli F, et al. T-helper 17 lymphocytes in ocular cicatricial pemphigoid. Molecular Vision. 2009;15:1449-1455.
14. 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 Saw VPJ, Schmidt E, Offiah I, et al. Profibrotic Phenotype of Conjunctival Fibroblasts from Mucous Membrane Pemphigoid. Am J Pathol. 2011;178(1):187-197.
15. Creuzot-Garcher C, H-Xuan T, Bron AM, et al. Blood group related antigens in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 2004;88:1247-1251.
16. 16.0 16.1 16.2 Chan MF, Sack R, Quigley DA, et al. Membrane Array Analysis of Tear Proteins in Pemfigoid bliznowaciejący oczny. Optometry and vision science : official publication of the American Academy of Optometry. 2011;88(8):1005-1009.
17. 17.00 17.01 17.02 17.03 17.04 17.05 17.06 17.07 17.08 17.09 17.10 17.11 17.12 17.13 17.14 17.15 17.16 17.17 17.18 17.19 17.20 17.21 17.22 17.23 17.24 17.25 17.26 17.27 17.28 17.29 17.30 17.31 Xu H-H, Werth VP, Parisi E, Sollecito TP. Mucous Membrane Pemphigoid. Dental clinics of North America. 2013;57(4):611-630.
18. Chan, Roxanne. (1998). Ocular Cicatricial Pemphigoid. Volume III. Retrieved from: http://www.uveitis.org/docs/dm/ocular_cicatricial_pemphigoid.pdf
19. 19.0 19.1 Higgins GT, Allan RB, Hall R, Field EA, Kaye SB. Development of ocular disease in patients with mucous membrane pemphigoid involving the oral mucosa. Br J Ophthalmol. 2006;90(8):964-967.
20. 20.00 20.01 20.02 20.03 20.04 20.05 20.06 20.07 20.08 20.09 20.10 20.11 20.12 20.13 20.14 Elder MJ, Bernauer W, Leonard J, Dart JK. Progression of disease in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1996;80(4):292-296.
21. 21.0 21.1 Williams GP, Radford C, Nightingale P, Dart JKG, Rauz S. Evaluation of early and late presentation of patients with ocular mucous membrane pemphigoid to two major tertiary referral hospitals in the United Kingdom. Eye. 2011;25(9):1207-1218.
22. 22.00 22.01 22.02 22.03 22.04 22.05 22.06 22.07 22.08 22.09 22.10 22.11 22.12 22.13 22.14 22.15 22.16 22.17 22.18 22.19 22.20 22.21 22.22 22.23 22.24 22.25 22.26 22.27 22.28 22.29 Neff AG, Turner M, Mutasim DF. Treatment strategies in mucous membrane pemphigoid. Ther Clin Risk Manag. 2008;4(3):617-626.
23. Fern AI, Jay JL, Young H, MacKie R. Dapsone therapy for the acute inflammatory phase of ocular pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1992;76(6):332-335.
24. 24.0 24.1 Elder MJ, Leonard J, Dart JK. Sulphapyridine–a new agent for the treatment of ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1996;80(6):549-552.
25. Gangaputra S, Newcomb CW, Liesegang TL, et al. Methotrexate for Ocular Inflammatory Diseases. Ophthalmology. 2009;116(11):2188-98.e1.
26. 26.0 26.1 Elder MJ, Lightman S, Dart JK. Role of cyclophosphamide and high dose steroid in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1995;79(3):264-266.
27. 27.0 27.1 Pujari SS, Kempen JH, Newcomb CW, et al. Cyclophosphamide for ocular inflammatory diseases. Ophthalmology. 2010;117(2):356.
28. Sami N, Bhol KC, Ahmed AR. Treatment of oral pemphigoid with intravenous immunoglobulin as monotherapy. Long-term follow-up: influence of treatment on antibody titres to human α6 integrin. Clin Exp Immunol. 2002;129(3):533-540.
29. Elder MJ, Dart JK, Collin R. Inferior retractor plication surgery for lower lid entropion with trichiasis in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1995;79(11):1003-1006.
30. Elder MJ, Bernauer W. Cryotherapy for trichiasis in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1994;78(10):769-771.
31. Gibbons A, Johnson TE, Wester ST, et al. Management of Patients with Confirmed and Presumed Mucous Membrane Pemphigoid Undergoing Entropion Repair. Am J Ophthalmol. 2015;159(5):846-852.
32. 32.0 32.1 Puranik CJ, Murthy SI, Taneja M, Sangwan VS. Outcomes of cataract surgery in ocular cicatricial pemphigoid. Ocul Immunol Inflamm. 2013;21(6):449-54.
33. 33,0 33,1 Geerling G, Dart JK. Management and outcome of cataract surgery in ocular cicatricial pemphigoid. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2000;238(2):112-8.
34. Miserocchi E1, Baltatzis S, Roque MR, et al. The effect of treatment and its related side effects in patients with severe ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology. 2002;109(1):111-8.
35. Kaushik P, Ghate K, Nourkeyhani H, et al. Pure ocular mucous membrane pemphigoid in a patient with axial spondyloarthritis (HLA-B27 positive). Rheumatology. 2013;52:2097-2099.
36. Sotozono C, Inatomi T, Nakamura T, et al. Cultivated oral mucosal epithelial transplantation for persistent epithelial defect in severe ocular surface diseases with acute inflammatory activity. Acta Ophthalmologica. 2014;92(6):e447-e45.
37. Palioura S, Kim B, Dohlman CH, et al. The Boston Keratoprosthesis Type I in Mucous Membrane Pemphigoid. Cornea. 2013;32:956-961.