Ostrzeżenia

Zawarte jako część rozdziału „PRZECIWWSKAZANIA”

PRZECIWWSKAZANIA

Zmiany czynności gruczołów dokrewnych

Tłumienie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), zespół Cushinga i hiperglikemia. Należy monitorować pacjentów pod kątem tych stanów podczas przewlekłego stosowania.

Kortykosteroidy mogą powodować odwracalną supresję osi HPA z możliwością wystąpienia niewydolności glikokortykosteroidowej po odstawieniu leczenia. Wywołana lekami wtórna niewydolność kory nadnerczy może być zminimalizowana przez stopniowe zmniejszanie dawki. Ten rodzaj względnej niewydolności może utrzymywać się przez wiele miesięcy po przerwaniu leczenia; dlatego w każdej sytuacji stresowej występującej w tym okresie należy ponownie włączyć terapię hormonalną.

Ponieważ wydzielanie mineralokortykoidów może być zaburzone, należy jednocześnie podawać sól i (lub) mineralokortykoid. Suplementacja mineralokortykoidów ma szczególne znaczenie w okresie niemowlęcym.

Klirens metaboliczny kortykosteroidów jest zmniejszony u pacjentów z niedoczynnością tarczycy i zwiększony u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Zmiany w stanie czynności tarczycy u pacjenta mogą wymagać dostosowania dawkowania.

Zwiększone ryzyko związane z zakażeniami

Kortykosteroidy mogą zwiększać ryzyko związane z zakażeniami jakimikolwiek patogenami, w tym zakażeniami wirusowymi, bakteryjnymi, grzybiczymi, pierwotniakowymi lub helmintami. Stopień, w jakim dawka, droga i czas trwania podawania kortykosteroidów korelują z określonym ryzykiem zakażeń nie jest dobrze scharakteryzowany, jednak wraz ze zwiększeniem dawki kortykosteroidów zwiększa się częstość występowania powikłań zakaźnych.

Kortykosteroidy mogą maskować niektóre objawy zakażenia i mogą zmniejszać odporność na nowe zakażenia.
Kortykosteroidy mogą zaostrzać zakażenia i zwiększać ryzyko zakażenia rozsianego. Stosowanie produktu leczniczego Orapred w czynnej gruźlicy powinno być ograniczone do przypadków piorunującej lub rozsianej gruźlicy, w których kortykosteroid jest stosowany do leczenia choroby w połączeniu z odpowiednim schematem leczenia przeciwgruźliczego.

Ospa wietrzna i odra mogą mieć cięższy lub nawet śmiertelny przebieg u nieuodpornionych dzieci lub dorosłych przyjmujących kortykosteroidy. U dzieci lub dorosłych, którzy nie chorowali na te choroby, należy zachować szczególną ostrożność w celu uniknięcia ekspozycji. Jeśli pacjent jest narażony na ospę wietrzną, może być wskazana profilaktyka za pomocą globuliny immunologicznej przeciwko ospie wietrznej (VZIG). Jeśli pacjent jest narażony na zachorowanie na odrę, może być wskazana profilaktyka za pomocą immunoglobuliny domięśniowej (IG). W przypadku wystąpienia ospy wietrznej można rozważyć leczenie lekami przeciwwirusowymi.

Kortykosteroidy należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym zarażeniem Strongyloides (nitkowcami). U takich pacjentów immunosupresja wywołana kortykosteroidami może prowadzić do nadkażenia Strongyloides i rozsiewu z szeroko rozpowszechnioną migracją larw, czemu często towarzyszy ciężkie zapalenie jelit i potencjalnie śmiertelna posocznica gram ujemna.

Kortykosteroidy mogą nasilać ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze i dlatego nie powinny być stosowane w obecności takich zakażeń, chyba że są konieczne do kontrolowania reakcji na leki.

Kortykosteroidy mogą zwiększać ryzyko reaktywacji lub zaostrzenia utajonego zakażenia. Jeśli kortykosteroidy są wskazane u pacjentów z utajoną gruźlicą lub reaktywnością tuberkuliny, konieczna jest ścisła obserwacja, ponieważ może wystąpić reaktywacja choroby. Podczas długotrwałego leczenia kortykosteroidami, pacjenci ci powinni otrzymywać chemioprofilaktykę.

Kortykosteroidy mogą aktywować utajoną amebiozę. Dlatego zaleca się wykluczenie utajonej lub czynnej amebiazy przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami u każdego pacjenta, który spędził czas w tropikach lub u każdego pacjenta z niewyjaśnioną biegunką.

Kortykosteroidów nie należy stosować w malarii mózgowej.

Zmiany w układzie krążenia/czynności nerek

Kortykosteroidy mogą powodować podwyższenie ciśnienia krwi, zatrzymanie soli i wody oraz zwiększone wydalanie potasu i wapnia. Wystąpienie tych efektów jest mniej prawdopodobne w przypadku syntetycznych pochodnych, z wyjątkiem stosowania ich w dużych dawkach. Konieczne może być ograniczenie soli w diecie i suplementacja potasu. Środki te należy stosować ostrożnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca lub niewydolnością nerek.

Doniesienia literaturowe sugerują związek między stosowaniem kortykosteroidów a pęknięciem wolnej ściany lewej komory po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego; dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas leczenia kortykosteroidami.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi

Istnieje zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (Gl) u pacjentów z niektórymi zaburzeniami Gl. Objawy perforacji przewodu pokarmowego, takie jak podrażnienie otrzewnej, mogą być maskowane u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy.

Kortykosteroidy należy stosować ostrożnie, jeśli istnieje prawdopodobieństwo zbliżającej się perforacji, ropnia lub innych zakażeń piogennych; zapalenia uchyłków; świeżych zespoleń jelitowych oraz czynnej lub utajonej choroby wrzodowej.

Zaburzenia zachowania i nastroju

Stosowanie kortykosteroidów może być związane z działaniem na ośrodkowy układ nerwowy, począwszy od euforii, bezsenności, wahań nastroju, zmian osobowości i ciężkiej depresji, aż do objawów psychotycznych. Również istniejąca niestabilność emocjonalna lub tendencje psychotyczne mogą być nasilane przez kortykosteroidy.

Zmniejszenie gęstości kości

Kortykosteroidy zmniejszają tworzenie kości i zwiększają resorpcję kości zarówno poprzez wpływ na regulację stężenia wapnia (tj. zmniejszenie wchłaniania i zwiększenie wydalania), jak i hamowanie czynności osteoblastów. To, wraz ze zmniejszeniem macierzy białkowej kości wtórnym do zwiększenia katabolizmu białek oraz zmniejszonym wytwarzaniem hormonów płciowych, może prowadzić do zahamowania wzrostu kości u dzieci i młodzieży oraz rozwoju osteoporozy w każdym wieku. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy (np, kobiety po menopauzie) przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami, a gęstość kości powinna być monitorowana u pacjentów długotrwale leczonych kortykosteroidami.

Działanie okulistyczne

Długotrwałe stosowanie kortykosteroidów może powodować zaćmę tylną podtorebkową, jaskrę z możliwym uszkodzeniem nerwów wzrokowych oraz może nasilać występowanie wtórnych zakażeń oczu wywołanych przez grzyby lub wirusy.

Stosowanie doustnych kortykosteroidów nie jest zalecane w leczeniu zapalenia nerwu wzrokowego i może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia nowych epizodów.

Ciśnienie wewnątrzgałkowe może być podwyższone u niektórych osób. Jeśli steroidoterapia jest kontynuowana przez ponad 6 tygodni, należy monitorować ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Pacjenci z opryszczką oczną

Kortykosteroidy należy stosować ostrożnie u pacjentów z opryszczką oczną ze względu na możliwość perforacji rogówki. Kortykosteroidy nie powinny być stosowane w przypadku aktywnego opryszczkowego zapalenia rogówki.

Szczepienia

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących immunosupresyjne dawki kortykosteroidów. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak nie można przewidzieć odpowiedzi na takie szczepionki. U pacjentów otrzymujących kortykosteroidy jako terapię zastępczą, np. w chorobie Addisona, można stosować procedury uodporniania.

Podczas leczenia kortykosteroidami pacjenci nie powinni być szczepieni przeciwko ospie wietrznej. Inne procedury uodporniania nie powinny być podejmowane u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, zwłaszcza w dużych dawkach, ze względu na możliwe zagrożenia powikłaniami neurologicznymi i brakiem odpowiedzi przeciwciał.

Wpływ na wzrost i rozwój

Długotrwałe stosowanie kortykosteroidów może mieć negatywny wpływ na wzrost i rozwój u dzieci. Należy uważnie monitorować wzrost i rozwój pacjentów pediatrycznych poddawanych długotrwałej terapii kortykosteroidami.

Toksyczność embrionalno-płodowa

Prednizolon może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania go kobietom w ciąży. Badania na ludziach sugerują niewielkie, ale niespójne zwiększone ryzyko rozszczepów czaszki przy stosowaniu kortykosteroidów w pierwszym trymestrze ciąży. Opublikowane badania na zwierzętach wykazują teratogenne działanie prednizolonu u szczurów, królików, chomików i myszy, ze zwiększoną częstością występowania rozszczepu podniebienia u potomstwa. Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu i zmniejszona masa urodzeniowa były również zgłaszane w przypadku stosowania kortykosteroidów w czasie ciąży, jednak podstawowy stan matki może również przyczyniać się do tego ryzyka. Jeśli ten lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym działaniu szkodliwym dla płodu.

Działanie nerwowo-mięśniowe

Chociaż kontrolowane badania kliniczne wykazały, że kortykosteroidy są skuteczne w przyspieszaniu ustępowania ostrych zaostrzeń stwardnienia rozsianego, nie wykazały one, że wpływają one na ostateczny wynik lub naturalną historię choroby. Badania pokazują, że stosunkowo wysokie dawki kortykosteroidów są konieczne do wykazania znaczącego efektu. Ostrą miopatię obserwowano podczas stosowania dużych dawek kortykosteroidów, najczęściej u pacjentów z zaburzeniami przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego (np. miastenia gravis) lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (np. pankuronium). Ta ostra miopatia jest uogólniona, może obejmować mięśnie oczu i mięśnie oddechowe oraz może prowadzić do niedowładu czterokończynowego. Może wystąpić zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej. Poprawa stanu klinicznego lub powrót do zdrowia po odstawieniu kortykosteroidów może trwać od tygodni do lat.

Mięsak Kaposiego

Zgłaszano występowanie mięsaka Kaposiego u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy, najczęściej z powodu schorzeń przewlekłych. Odstawienie kortykosteroidów może spowodować poprawę stanu klinicznego.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Orapred nie był formalnie oceniany w badaniach rakotwórczości. Przegląd opublikowanego piśmiennictwa wykazał możliwość wystąpienia nowotworów złośliwych przy dawkach w zakresie terapeutycznym. W trwającym 2 lata badaniu, u samców szczurów rasy Sprague-Dawley, którym podawano prednizolon w wodzie pitnej przy szacowanym ciągłym dziennym zużyciu prednizolonu wynoszącym 368 mcg/kg/dobę (co odpowiada 3,5 mg/dobę u osobnika o masie ciała 60 kg na podstawie porównania powierzchni ciała w mg/m2 ), wystąpiło zwiększone występowanie gruczolaków wątroby. Jednak rzadkie podawanie prednizolonu nie spowodowało rozwoju nowotworów złośliwych. W 18-miesięcznym badaniu przerywane (1, 2, 4,5 lub 9 razy w miesiącu) doustne podawanie 3 mg/kg mc. prednizolonu nie wywoływało nowotworów u samic szczura rasy Sprague-Dawley (co odpowiada 29 mg u osobnika o masie ciała 60 kg w oparciu o porównanie mg/m2 powierzchni ciała).

Orapred nie był formalnie oceniany pod względem genotoksyczności. Jednakże, w opublikowanych badaniach prednizolon nie był mutagenny z lub bez aktywacji metabolicznej w teście mutacji powrotnych Amesa z wykorzystaniem Salmonella typhimurium i Escherichia coli lub w teście mutacji genów komórek ssaków z wykorzystaniem komórek chłoniaka mysiego L5178Y, zgodnie z aktualnymi standardami oceny. W opublikowanym badaniu aberracji chromosomalnych w komórkach płuc chomika chińskiego (CHL) zaobserwowano nieznaczny wzrost częstości występowania strukturalnych aberracji chromosomalnych przy aktywacji metabolicznej w najwyższym badanym stężeniu, jednak efekt ten wydaje się być niejednoznaczny.

Orapred nie był formalnie oceniany w badaniach płodności. Jednak w przypadku stosowania klinicznego opisywano zmiany ruchliwości i liczby plemników oraz zaburzenia miesiączkowania.

Stosowanie u szczególnych populacji

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Na podstawie wyników badań u ludzi i zwierząt, kortykosteroidy, w tym Orapred, mogą działać szkodliwie na płód w przypadku podawania ich kobietom w ciąży (patrz Dane). Opublikowane badania epidemiologiczne wskazują na niewielkie, ale niespójne zwiększone ryzyko rozszczepów czaszki twarzowej w przypadku stosowania kortykosteroidów w pierwszym trymestrze ciąży. Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu i zmniejszona masa urodzeniowa były również zgłaszane w przypadku stosowania kortykosteroidów przez matkę w czasie ciąży; jednakże stan matki może również przyczyniać się do tego ryzyka (patrz: Uwagi kliniczne). Opublikowane badania na zwierzętach wykazują teratogenne działanie prednizolonu u szczurów, królików, chomików i myszy, ze zwiększoną częstością występowania rozszczepu podniebienia u potomstwa (patrz Dane). Należy poinformować kobietę w ciąży o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód.

Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio od 2 do 4% i od 15 do 20%.

Wskazania kliniczne

Działania niepożądane u płodu/noworodka

Niemowlęta urodzone przez kobiety w ciąży, które otrzymywały kortykosteroidy, powinny być uważnie monitorowane pod kątem oznak i objawów hipoadrenalii.

Dane

Dane dotyczące ludzi

Opublikowane badania epidemiologiczne dotyczące związku pomiędzy prednizolonem a wynikami płodowymi przyniosły niespójne wyniki i mają istotne ograniczenia metodologiczne. Liczne badania kohortowe i badania kontrolowane przypadków u ludzi donoszą, że stosowanie kortykosteroidów u matki w pierwszym trymestrze zwiększa częstość występowania rozszczepu wargi z lub bez rozszczepu podniebienia z około 1/1000 niemowląt do 3-5/1000 niemowląt; jednak ryzyko rozszczepów czaszki twarzowej nie zostało zgłoszone we wszystkich badaniach. Ograniczenia metodologiczne tych badań obejmują nierandomizowany projekt, retrospektywne zbieranie danych i brak możliwości kontroli czynników zakłócających, takich jak choroby matki i stosowanie leków towarzyszących.

Dwa prospektywne badania kontrolne przypadków wykazały zmniejszenie masy urodzeniowej u niemowląt narażonych na kortykosteroidy matczyne in utero. U ludzi ryzyko zmniejszenia masy urodzeniowej wydaje się być związane z dawką i może być zminimalizowane przez podawanie mniejszych dawek kortykosteroidów. Jest prawdopodobne, że leżące u podstaw choroby matki przyczyniają się do wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu i zmniejszenia masy urodzeniowej, ale nie jest jasne, w jakim stopniu te choroby matki przyczyniają się do zwiększonego ryzyka rozszczepów czaszki twarzowej.

Dane dotyczące zwierząt

Publikacje wskazują, że prednizolon jest teratogenny u szczurów, królików, chomików i myszy ze zwiększoną częstością występowania rozszczepu podniebienia u potomstwa, co potwierdza dane kliniczne. W badaniach teratogenności rozszczep podniebienia wraz z podwyższeniem śmiertelności płodów (lub zwiększeniem liczby resorpcji) i zmniejszeniem masy ciała płodów wystąpił u szczurów po dawkach 30 mg/kg (co odpowiada 290 mg u osobnika o masie ciała 60 kg w oparciu o porównanie mg/m2 powierzchni ciała) i większych. Rozszczep podniebienia obserwowano u myszy przy dawce matczynej 20 mg/kg (co odpowiada 100 mg u osobnika o masie ciała 60 kg na podstawie porównania mg/m2). Dodatkowo obserwowano zwężenie przewodu tętniczego u płodów ciężarnych szczurów narażonych na prednizolon.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Prednizolon jest obecny w mleku ludzkim. Opublikowane doniesienia sugerują, że dawki dobowe dla niemowląt są szacowane na mniej niż 1% dawki dobowej podawanej przez matkę. Nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią po podaniu prednizolonu przez matkę w okresie karmienia piersią. Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu prednizolonu na wytwarzanie mleka. Duże dawki kortykosteroidów podawane kobietom karmiącym piersią przez długi czas mogą potencjalnie powodować problemy u karmionego piersią niemowlęcia, w tym problemy ze wzrostem i rozwojem oraz zaburzać endogenne wytwarzanie kortykosteroidów (patrz: Rozważania kliniczne). Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczną potrzebę stosowania produktu leczniczego Orapred przez matkę oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane produktu leczniczego Orapred lub choroby podstawowej matki u dziecka karmionego piersią.

Uwagi kliniczne

W celu zminimalizowania narażenia, kobietom karmiącym należy przepisywać najmniejszą dawkę w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego.

Stosowanie w pediatrii

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prednizolonu w populacji pediatrycznej opierają się na dobrze ustalonym przebiegu działania kortykosteroidów, który jest podobny w populacji pediatrycznej i dorosłej. Opublikowane badania dostarczają dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów pediatrycznych w leczeniu zespołu nerczycowego (>2 lata) oraz agresywnych chłoniaków i białaczek (>1 miesiąc życia). Jednak niektóre z tych wniosków oraz inne wskazania do stosowania kortykosteroidów w pediatrii, np. ciężka astma i świszczący oddech, opierają się na odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach przeprowadzonych u dorosłych, przy założeniu, że przebieg chorób i ich patofizjologia są uważane za zasadniczo podobne w obu populacjach.

Działania niepożądane prednizolonu u pacjentów pediatrycznych są podobne do występujących u dorosłych. Podobnie jak dorośli, pacjenci pediatryczni powinni być uważnie obserwowani z częstymi pomiarami ciśnienia krwi, masy ciała, wzrostu, ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz oceną kliniczną pod kątem obecności infekcji, zaburzeń psychospołecznych, zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, choroby wrzodowej, zaćmy i osteoporozy. U dzieci, które są leczone kortykosteroidami dowolną drogą, w tym kortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo, może wystąpić zmniejszenie szybkości wzrastania. Ten negatywny wpływ kortykosteroidów na wzrost obserwowano przy małych dawkach ogólnoustrojowych i przy braku laboratoryjnych dowodów supresji osi HPA (tj. stymulacji kosyntropiną i podstawowego stężenia kortyzolu w osoczu).

Prędkość wzrastania może być zatem bardziej czułym wskaźnikiem ogólnoustrojowej ekspozycji na kortykosteroidy u dzieci niż niektóre powszechnie stosowane testy czynności osi HPA. Wzrost liniowy dzieci leczonych kortykosteroidami dowolną drogą powinien być monitorowany, a potencjalny wpływ przedłużonego leczenia na wzrost powinien być rozważony w kontekście uzyskanych korzyści klinicznych i dostępności innych alternatywnych metod leczenia. W celu zminimalizowania potencjalnego wpływu kortykosteroidów na wzrost, dzieci powinny być miareczkowane do najmniejszej skutecznej dawki.

Stosowanie u dzieci

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy osobami w podeszłym wieku a osobami młodszymi, a inne zgłoszone doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania prednizolonu nie wykazały różnic w reakcjach pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi. Jednak częstość występowania działań niepożądanych wywołanych przez kortykosteroidy może być większa u pacjentów w podeszłym wieku i wydaje się być zależna od dawki. Osteoporoza jest najczęściej spotykanym powikłaniem, które występuje z większą częstością u leczonych kortykosteroidami pacjentów geriatrycznych w porównaniu z młodszymi populacjami i w dobranych pod względem wieku grupach kontrolnych. Utrata gęstości mineralnej kości wydaje się być największa we wczesnym okresie leczenia i może z czasem powrócić do normy po odstawieniu steroidów lub zastosowaniu mniejszych dawek (tj. ≤5 mg/dobę). Dawki prednizolonu wynoszące 7,5 mg/dobę lub większe były związane ze zwiększonym względnym ryzykiem złamań zarówno kręgowych, jak i pozakręgowych, nawet w przypadku większej gęstości kości w porównaniu z pacjentami z osteoporozą inwolucyjną.

Rutynowe badania przesiewowe pacjentów geriatrycznych, w tym regularne oceny gęstości mineralnej kości i wprowadzenie strategii zapobiegania złamaniom, wraz z regularnym przeglądem wskazań do stosowania produktu leczniczego Orapred, powinny być podejmowane w celu zminimalizowania powikłań i utrzymania dawki produktu leczniczego Orapred na najniższym dopuszczalnym poziomie. Wykazano, że jednoczesne stosowanie bisfosfonianów opóźnia tempo utraty masy kostnej u mężczyzn leczonych kortykosteroidami i kobiet po menopauzie, a środki te są zalecane w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy wywołanej kortykosteroidami.

Zgłaszano, że równoważne dawki oparte na masie ciała dają większe całkowite i niezwiązane stężenia prednizolonu w osoczu oraz zmniejszony klirens nerkowy i pozanerkowy u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi populacjami. Jednakże nie jest jasne, czy zmniejszenie dawki byłoby konieczne u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ te zmiany farmakokinetyczne mogą być zrównoważone przez związane z wiekiem różnice w reaktywności narządów docelowych i (lub) mniej wyraźne tłumienie nadnerczowego uwalniania kortyzolu. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku należy dobierać ostrożnie, zwykle rozpoczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość występowania zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz chorób towarzyszących lub innych terapii lekowych.

Ten lek jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki, a ryzyko wystąpienia reakcji toksycznych na ten lek może być większe u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zmniejszona czynność nerek, należy zachować ostrożność w doborze dawki i przydatne może być monitorowanie czynności nerek.

.