Dzięki nowej licencji innowacje laboratorium Harvarda w dziedzinie inżynierii genomu mogą rozwiązać problem niedoboru przeszczepów organów

By Caroline Perry, Biuro Rozwoju Technologii

W ciągu ostatnich kilku lat naukowcy kierowani przez George’a Churcha, Ph.D., Roberta Winthropa, profesora genetyki w Harvard Medical School (HMS) i głównego członka wydziału Harvard’s Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, poczynili ważne postępy w kierunku inżynierii genomów świń, aby ich komórki były kompatybilne z ludzkim ciałem. Zdrowe serce dla pacjenta w rozpaczliwej potrzebie może pewnego dnia pochodzić od świni.

„Zmiana jednego genu u świni jest stosunkowo wykonalna, ale zmiana wielu dziesiątek – co jest całkiem jasne, że jest tu minimum – korzysta z CRISPR”, powiedział Church. Ksenotransplantacja jest „jednym z niewielu” wielkich wyzwań (wśród nich, napędy genowe i de-ekstynkcja, w jego opinii) „które naprawdę wymaga 'oomph’ z CRISPR.”

Aby ułatwić rozwój bezpiecznych i skutecznych komórek, tkanek i narządów do przyszłych przeszczepów medycznych u ludzkich pacjentów, Harvard’s Office of Technology Development przyznał teraz licencję technologiczną startupowi biotechnologicznemu z Cambridge, eGenesis.

Założona przez Churcha i byłego doktoranta HMS, Luhana Yanga, Ph.D., w 2015 roku, eGenesis ogłosiła w zeszłym roku, że zebrała 38 milionów dolarów, aby posunąć naprzód swoje badania i prace rozwojowe. Co najmniej ośmiu byłych członków Church Lab – stażystów, doktorantów, postdoców i badaczy wizytujących – kontynuowało karierę naukową jako pracownicy tam zatrudnieni.

„The Church Lab jest dobrze znany ze swojego nieustępliwego dążenia do osiągnięć naukowych, tak ambitnych, że wydają się nieprawdopodobne – i, rzeczywiście, jego historia sukcesu”, powiedział Isaac Kohlberg, główny oficer ds. rozwoju technologii w Harvardzie i starszy współpracownik Provost. „George zasługuje na uznanie również za swoją zdolność do inspirowania pasji i kultywowania silnej przedsiębiorczości wśród swojego utalentowanego zespołu badawczego.”

Licencja od Harvard OTD obejmuje potężny zestaw technologii inżynierii genomu opracowanych w HMS i Wyss Institute, w tym dostęp do założycielskiej własności intelektualnej związanej z przełomowym zastosowaniem CRISPR przez Church Lab w 2012 roku, prowadzonym przez Yang i Prashant Mali, Ph.D., do edycji genomów ludzkich komórek. Licencja obejmuje również późniejsze innowacje, które umożliwiły wydajną i dokładną edycję wielu genów jednocześnie. Licencja jest wyłączna dla firmy eGenesis, ale ograniczona do dziedziny ksenotransplantacji.

Czy te technologie mogą pomóc w dostarczeniu ratujących życie tkanek i narządów potrzebującym pacjentom? Sieć Pobierania i Przeszczepiania Narządów Departamentu Zdrowia i Usług Społecznych USA śledzi statystyki. Około 114,000 osób w Stanach Zjednoczonych znajduje się na liście oczekujących na przeszczep narządów. W ogólnej populacji tylko trzy osoby na 1000 umierają w sposób, który umożliwiłby oddanie ich organów – jeśli byliby zarejestrowanymi dawcami. Tymczasem każdego dnia 20 osób z tej listy umiera czekając.

Perspektywa wykorzystania żywych, nie-ludzkich organów oraz obawy dotyczące zakaźności patogenów obecnych w tkankach lub ewentualnie powstałych w połączeniu z ludzkim materiałem genetycznym skłoniły Food and Drug Administration do wydania szczegółowych wytycznych dotyczących badań i rozwoju ksenotransplantacji od połowy lat dziewięćdziesiątych. W przypadku świń podstawową obawą było to, że świńskie endogenne retrowirusy (PERV), pasma potencjalnie patogennego DNA w genomie zwierząt, mogą zainfekować ludzkich pacjentów i ostatecznie wywołać chorobę.

To właśnie w tej dziedzinie ekspertyza CRISPR laboratorium Churcha umożliwiła znaczące postępy. W 2015 roku laboratorium opublikowało ważne wyniki w Science, z powodzeniem demonstrując wykorzystanie inżynierii genomu do wyeliminowania wszystkich 62 PERV w komórkach świń. W późniejszej relacji prasowej, Science nazwał to „najbardziej rozpowszechnionym wyczynem edycji CRISPR do tej pory.”

Laboratorium Churcha jest dobrze znane z nieustępliwego dążenia do osiągnięć naukowych tak ambitnych, że wydają się nieprawdopodobne – i, rzeczywiście, jego zapis toru sukcesu.

W 2017 roku, wraz ze współpracownikami na Harvardzie, innych uniwersytetach i eGenesis, Church i Yang poszli dalej. Publikując ponownie w Science, po raz pierwszy potwierdzili obawy wcześniejszych badaczy: komórki świńskie mogą w rzeczywistości przekazywać PERV do komórek ludzkich, a te ludzkie komórki mogą dzielić się nimi z innymi, nienaświetlonymi komórkami ludzkimi. (Nadal nie wiadomo, w jakich okolicznościach te PERV mogą wywoływać choroby). W tym samym artykule poprawili ten problem, ogłaszając embriogenezę i narodziny 37 świń wolnych od PERV.

„Razem wzięte, te innowacje były oszałamiające”, powiedziała Vivian Berlin, dyrektor ds. rozwoju biznesu w OTD, która zarządza strategią komercjalizacji dla dużej części własności intelektualnej Harvardu w naukach przyrodniczych. „To był fundament, którego potrzebowali, aby przekonać zarówno społeczność naukową, jak i inwestycyjną, że ksenotransplantacja może stać się rzeczywistością.”

„Po setkach badań, był to kamień milowy dla eGenesis – i całej dziedziny – i stanowił kluczowy krok w kierunku bezpiecznego przeszczepiania organów od świń”, powiedziała Julie Sunderland, tymczasowy dyrektor generalny eGenesis. „Opierając się na tym badaniu, mamy nadzieję na dalszy rozwój nauki i możliwości uczynienia ksenotransplantacji bezpieczną i rutynową procedurą medyczną.”

Nie jest to jednak koniec historii; pozostaje wyzwanie immunologiczne, którym eGenesis będzie musiało się zająć. Potencjalne odrzucenie przeszczepionej tkanki przez organizm pacjenta uniemożliwiło wiele wcześniejszych prób ksenotransplantacji w całej historii. Church powiedział, że aby organy świń były w pełni kompatybilne z ludzkimi pacjentami, należy dokonać licznych zmian genetycznych. Wśród nich są zmiany kilku funkcji immunologicznych, funkcji krzepnięcia, dopełniaczy i cukrów, jak również PERVs.

„Próba prostego przeszczepu nie powiodła się prawie natychmiast, w ciągu kilku godzin, ponieważ istnieje ogromne niedopasowanie w węglowodanach na powierzchni komórek, w szczególności alfa-1-3-galaktozy, a więc to był showstopper,” wyjaśnił Church. „Kiedy usuwa się ten gen, co można zrobić konwencjonalnymi metodami, nadal uzyskuje się dość szybkie odrzucenie, ponieważ istnieje wiele innych aspektów, które są niekompatybilne. Musisz zadbać o każdy z nich, a nie wszystkie z nich polegają tylko na usunięciu pewnych rzeczy – niektóre z nich musisz uczłowieczyć. Wiąże się z tym wiele subtelności, dzięki którym można uzyskać normalną embriogenezę świń, ale nie odrzucenie.”

„Połączenie tego wszystkiego w jeden pakiet jest wyzwaniem”, dodał.

W skrócie, jest to kolejne duże wyzwanie dla CRISPR.

.