Komentarz
Znaczenie ostatniego badania Glausera i wsp. z Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) można najlepiej ocenić w jego kontekście historycznym. „Absencja” jako termin opisujący napady została wprowadzona przez Poupart’a w 1705 roku, a następnie została uzupełniona o terminy „petit mal” w 1838 roku i „pyknolepsja” w 1916 roku (2). Adie (1924) przypisuje się wprowadzenie tego ostatniego terminu do literatury angielskiej (3). Nie była to sprawa błaha, gdyż słowo pochodzące z greki oznacza coś, co jest „gęsto upakowane”. Tak więc definicja padaczki pyknolepsji wykracza poza dyskretny typ napadów (absence) i bezpośrednio implikuje częstość ich występowania. Opis przedstawiony przez Adiego (z odpowiednim przypisaniem do poprzednich autorów) zawiera elementy tego, co stanie się zespołem dziecięcej padaczki nieobecno¶ci (Childhood Absence Epilepsy – CAE). Semiologia zdarzeń opisana jest jako „zahamowanie wyższych procesów psychicznych trwające od 5 do 10 sekund…. Dziecko siedzi lub stoi z rozluźnionymi kończynami, wpatrując się w pustkę przed sobą, gałki oczne mogą podwijać się do góry, powieki mogą migotać, ale nie występują ruchy konwulsyjne, a świadomość nigdy nie jest całkowicie utracona. Po ataku dziecko od razu czuje się dobrze i kontynuuje przerwaną zabawę lub zadanie, jak gdyby nic się nie stało.”(3) Najważniejsze opisane cechy to: wiek wystąpienia od 4 do 10 lat, częstotliwość od 6 do 100 napadów dziennie, oporność na leczenie dostępne w tamtym czasie i całkowite ustąpienie z normalnym poznaniem w otoczeniu wcześniej normalnego dziecka. Kolejny znaczący postęp nastąpił w 1935 roku wraz z pionierską pracą Gibbsa i wsp., którzy donieśli, że semiologia pyknolepsji była skorelowana z 3Hz, uogólnionym wzorcem spike-wave na niedawno opracowanym elektroencefalogramie (4). W ten sposób zdefiniowano konstelację cech CAE, która obejmowała semiologię, częstość napadów, wiek wystąpienia, rokowanie i korelację EEG.
Mimo postrzeganego łagodnego charakteru zespołu, potrzeba zapewnienia dzieciom ulgi objawowej podczas aktywnej fazy padaczki oraz rzeczywistość, w której nie wszystkie dzieci spontanicznie przestawały mieć napady, doprowadziły do zastosowania dostępnych leków przeciwpadaczkowych (AED). Rozwijająca się dziedzina chemii medycznej zidentyfikowała szereg związków heterocyklicznych o właściwościach przeciwpadaczkowych, w tym dwa: fenobarbital i trimetadion, które wykazywały pewną skuteczność w zwalczaniu napadów nieświadomości. Poszukiwania bardziej skutecznych środków o bardziej tolerowanym profilu działań niepożądanych doprowadziły do syntezy sukcynimidu metylofenylowego w 1951 roku(5), a następnie etosuksymidu (ESM; początkowo opisany pod numerem laboratoryjnym PM 671) w 1958 roku przez Zimmermana i Burgemeistera (6). W tym pierwszym doniesieniu o ESM obserwowano 109 dzieci z petit mal, z których większość nie otrzymała wcześniejszych leków. Przypomina to większość prowadzonych obecnie badań z zastosowaniem AED, do których włączani są pacjenci oporni na aktualnie stosowane AED. Badanie miało charakter retrospektywny, nie było randomizowane ani zaślepione. Autorzy starali się uzyskać diagnostyczne badanie EEG, ale nie mogli tego zrobić we wszystkich przypadkach i użyli częstości napadów (przypuszczalnie podawanej przez rodzinę) jako punktu odniesienia, z którym porównywano skuteczność. Całkowite ustąpienie napadów w całej populacji odnotowano u 42% podczas średniego czasu trwania leczenia wynoszącego 44 tygodnie (zakres 12-96 tygodni). U kolejnych 24% uzyskano zmniejszenie liczby napadów o 80-99%. Badaną populację podzielono następnie na osoby z czystym petit mal (pyknolepsja); petit mal mieszanym, obejmującym drobne ruchy motoryczne; oraz petit mal połączonym z innymi rodzajami napadów, zwłaszcza grand mal. Odnotowano, że 61% osób z grupy pyknolepsji miało pełną kontrolę, podczas gdy osoby z mieszanymi petit mal i/lub napadami psychomotorycznymi miały pełną kontrolę w zakresie 21-40%. Co ciekawe, u pacjentów z kombinacją czystych napadów petit mal i grand mal odsetek wolnych od napadów wynosił 59%. Wskazuje to na znaczenie dokładnego określenia typu napadów w odniesieniu do wyników badań z zastosowaniem AED.
Równolegle z rozpoznaniem wielu typów napadów związanych z padaczką nieobecności doceniono rolę EEG w jej diagnostyce. Holmes i wsp. (7) w badaniu, w którym wykazali, że 80% osób miało opóźniony czas reakcji w 0,5 sekundy po wyładowaniu, odpowiedzieli na pytanie, jaki jest czas trwania spike-wave bursts wymagany do uzyskania korelatu klinicznego. Ponadto wykazano, że napady potwierdzone w EEG były często pomijane przez samą obserwację kliniczną (8, 9).
ESM była podstawowym lekiem stosowanym u dzieci z napadami nieobecności do 1974 roku, kiedy to zgłoszono, że stosunkowo nowy AED, kwas walproinowy, spowodował 100% kontrolę napadów u 12 z 17 osób, które miały napady charakteryzujące się nieobecnością z lub bez automatyzmów i u których EEG ujawniło wzór fali szpilkowej (10). Doprowadziło to do serii doniesień porównujących ESM z kwasem walproinowym (VPA) (11-13). W 1982 roku Callaghan i wsp. (11) opisali badanie, w którym pacjenci z typową padaczką nieobecności (nie podano dokładnej definicji), bez innych rodzajów napadów, z EEG z falą spajkową 3 Hz, byli randomizowani w sposób prospektywny do otrzymywania jednego lub drugiego leku. Czternastu pacjentów przydzielono do każdej grupy, z których wszyscy, z wyjątkiem pięciu, mieli 6-godzinny zapis EEG przed rozpoczęciem leczenia i co 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Dawki leków były miareczkowane zgodnie z doniesieniami rodzin o nawrotach napadów. Całkowita kontrola została zdefiniowana przez brak zgłoszeń napadów i brak dowodów napadów na wideo EEG w okresie 6 miesięcy, chociaż nie podano szczegółów dotyczących występowania jakichkolwiek wyładowań padaczkowych. Działania niepożądane obejmowały zapalenie trzustki i otyłość u jednego pacjenta, każde związane z VPA, oraz senność u jednego pacjenta przyjmującego ESM. Całkowitą kontrolę uzyskano u ośmiu pacjentów przyjmujących ESM i u sześciu przyjmujących VPA. Chociaż liczba pacjentów była niewielka, badanie to wykazało względną równoważność obu leków w jednorodnej populacji dzieci z zastosowaniem zarówno pomiarów klinicznych, jak i EEG. Zwraca uwagę fakt, że odsetek dzieci wolnych od napadów nie wynosił 100%, jak to opisał Adie (3).
W latach 90. ubiegłego wieku w serii doniesień (14-16) wskazano, że lamotrygina (LTG) jest również skutecznym lekiem w leczeniu padaczki nieobecności. Zaletą tego nowego AED był niski profil działań niepożądanych i skuteczność w zwalczaniu uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, które czasami towarzyszą CAE. W randomizowanym, otwartym badaniu porównano LTG z VPA (17). Do badania włączono dzieci w wieku od 3 do 13 lat o prawidłowym rozwoju, u których świeżo rozpoznano typowe napady nieświadomości, skorelowane z uogólnionymi falami spajakowymi o częstotliwości od 2,5 do 4 Hz, występujące spontanicznie lub wywołane hiperwentylacją. Łącznie 38 dzieci zostało randomizowanych do jednej z grup, a dawki leków były zwiększane aż do wystąpienia działań niepożądanych lub osiągnięcia maksymalnych dawek miligramów na kilogram każdego z nich. Wyniki oceniano na podstawie raportów o nawrotach napadów i obecności nieobecności w zapisie wideo EEG. Chociaż w przybliżeniu równe proporcje grup VPA i LTG były wolne od napadów w ciągu 1 roku (odpowiednio 68,4% i 52,6%), autorzy zwracają uwagę na opóźniony efekt LTG, ponieważ odsetek kontroli napadów wynosił 63,1% i 36,8% odpowiednio dla VPA i LTG w ciągu 3 miesięcy, częściowo odzwierciedlając wymagane powolne miareczkowanie lamotryginy. Działania niepożądane odnotowano u około 10% pacjentów w grupie VPA i u 32% w grupie LTG; żadne z nich nie spowodowało wycofania się z badania.
Ale dodatkowe AED, w tym gabapentyna (18), lewetiracetam (19), zonisamid (20), topiramat (21) i stiripentol (22) zostały zgłoszone w niekontrolowanych badaniach jako skuteczne w zwalczaniu napadów nieświadomości, ESM, VPA i LTG pozostały najczęściej rozważanymi metodami leczenia CAE. Jak zatem podjąć świadomą decyzję, który lek jest optymalny dla naszych pacjentów? W opartych na dowodach naukowych wytycznych leczenia International League Against Epilepsy (23), stosując określone kryteria jakości dowodów i zaleceń, wskazano, że EMS, VPA i LTG mogą być stosowane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu padaczki nieświadomości w dzieciństwie, ponieważ nie było wiarygodnych danych pozwalających określić, który z nich jest lekiem z wyboru. Eksperckie zespoły konsensusu sformułowały nieco odmienne zalecenia, z których amerykańscy epileptolodzy wybrali ESM (24) jako pierwszy lek AED w CAE, podczas gdy europejscy koledzy preferują VPA (25). Ostatnie przeglądy naukowe przedstawiają aktualny stan rzeczy. W pierwszej kolejności przeanalizowano randomizowane badania kliniczne dotyczące leczenia typowych napadów nieświadomości (26) i stwierdzono, że „nie znaleziono wiarygodnych dowodów, które mogłyby stanowić podstawę praktyki klinicznej. Projekt dalszych badań powinien być pragmatyczny i porównywać jeden lek z drugim.” W drugim artykule (27) rozważano wszystkie dostępne leki stosowane w padaczce nieświadomości i stwierdzono, że „bezpośrednie porównanie leków stanowi wyzwanie ze względu na różne populacje badane, różne projekty badań i stosunkowo niewielką liczbę pacjentów włączonych do badań i opisów przypadków”. Stwierdzili oni również, że wybór AED powinien być dokonywany na podstawie profilu działań niepożądanych oraz że przy braku wysokiej jakości dowodów „ESM, VPA i LTG są skuteczne w leczeniu napadów nieświadomości.”
Na tym tle należy rozpatrywać badanie Glausera i wsp. (1). Łącznie 453 dzieci zostało zrekrutowanych z 32 ośrodków w Stanach Zjednoczonych. Zastosowano ścisłe kryteria włączenia i wyłączenia (opisane szczegółowo), w tym: rozpoznanie CAE na podstawie kryteriów International League Against Epilepsy, obustronne synchroniczne wyładowania spike-wave (2,7-5 Hz), które wystąpiły na normalnym tle, oraz rejestracja co najmniej jednego napadu elektroklinicznego trwającego 3 sekundy lub dłużej na 1-godzinnym wideo EEG. Dodatkowe kryteria dotyczyły wielkości ciała i prawidłowych parametrów chemii surowicy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup ESM, VPA i LTG w mniej więcej równej liczbie. Badaczom, pacjentom i opiekunom zaślepiono oczy na leki stosowane w badaniu. Ocena neuropsychologiczna przeprowadzona nie później niż 7 dni po rozpoczęciu przyjmowania leków obejmowała test CCPT (Connors Continuous Performance Test), standaryzowaną ocenę neuropsychologiczną w wielu domenach, zachowanie oraz jakość życia. Dawkę każdego leku zwiększano empirycznie na podstawie występowania napadów drgawkowych i braku działań niepożądanych. Maksymalne dawki ustalano na podstawie masy ciała (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Jasno zdefiniowane kryteria niepowodzenia leczenia obejmowały następujące elementy: kliniczne i/lub elektrograficzne napady drgawkowe w tygodniu 16 lub 20, jeden lub więcej uogólnionych napadów toniczno-klonicznych oraz liczne toksyczności chemiczne (np. małopłytkowość) i kliniczne (np. zapalenie trzustki). Pierwszorzędowe miary wyników (wolność od niepowodzenia leczenia) po 16 tygodniach dla każdego z AED były następujące: ESM – 53%; VPA – 58%; i LTG – 29%. Zatem ESM i VPA nie różniły się istotnie, a oba były lepsze od LTG. Drugorzędowy wskaźnik wyników (zaburzenia uwagi) wykazał, że VPA częściej wiązała się z problemami z uwagą mierzonymi za pomocą CCPT w porównaniu z ESM, odpowiednio 49% i 33%. Jest to badanie wzorcowe, jeśli chodzi o prospektywny, podwójnie ślepy, randomizowany projekt badania; rygorystyczne kryteria włączenia/wyłączenia uczestników; wykorzystanie EEG do określenia wolności od napadów; oraz jasno zdefiniowane kryteria niepowodzenia leczenia. Badanie jest być może unikalne, ponieważ wykorzystuje skuteczność AED (kontrola napadów i toksyczność neuropsychologiczna) jako środek do określenia optymalnej terapii.
Główne wady tego badania zostały opisane w ostatnich przeglądach (28, 29) i obejmują: krótki czas trwania badania (20 tygodni), niepewność co do klinicznego znaczenia zmiany wskaźnika CCPT i wymagane miareczkowanie wysokiej dawki VPA, jeśli jest ona tolerowana klinicznie. Obawy te są ważne i miejmy nadzieję, że zostaną rozwiane poprzez długoterminową obserwację kohorty badanej. Ponadto, możemy również dowiedzieć się o klinicznych i elektrofizjologicznych predyktorach kontynuacji nieobecności i pojawienia się uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pobrano surowicę w celu określenia stężenia AED, więc być może genomowe biomarkery skuteczności, działań niepożądanych i wyników długoterminowych będą również dostępne.