Co to jest rdzeniowy zanik mięśni typu 4?

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) jest chorobą genetyczną, która wpływa na nerwy kontrolujące ruch mięśni – neurony ruchowe.

Nazwa choroby brzmi „rdzeniowy”, ponieważ większość neuronów ruchowych znajduje się w rdzeniu kręgowym. 'Muscular’ jest w nazwie, ponieważ pierwotnie wpływa na mięśnie, które nie otrzymują sygnałów z neuronów ruchowych. Atrofia” to termin medyczny oznaczający zanik lub zmniejszenie się mięśni, co zwykle dzieje się z mięśniami, gdy nie są aktywne.

Istnieje duża zmienność w zakresie wieku wystąpienia, objawów i tempa postępu SMA i często klasyfikuje się je w typach od jednego do czterech na podstawie osiągniętych fizycznych kamieni milowych. Krótki opis różnych typów znajduje się w dokumencie „Rdzeniowy zanik mięśni – przegląd”.

Dorośli są zazwyczaj diagnozowani z SMA typu 4 w drugiej lub trzeciej dekadzie życia, zwykle po 35 roku życia, chociaż u niektórych objawy mogą wystąpić już w wieku 18 lat. Ten typ SMA występuje znacznie rzadziej niż typy od 1 do 3. Objawy obejmują zwykle łagodne osłabienie mięśni, drżenie i drgawki. SMA typu 4 jest również znany jako rdzeniowy zanik mięśni o początku dorosłym.

SMA (wszystkie typy) jest stosunkowo często występującym „rzadkim zaburzeniem”. Choroba występuje u około 1 na 6000 urodzonych dzieci, a około 1 na 40 osób jest nosicielem genu.

W tym arkuszu informacyjnym:
– Jakie są objawy SMA typu 4?
– Co powoduje SMA typu 4?
– Jak diagnozuje się SMA typu 4?
– Czego możemy się spodziewać w przyszłości?
– Jakie badania są prowadzone?
– Jestem nosicielem genu SMA – co mogę zrobić?
– Dalsze informacje
– Słowniczek

Jakie są objawy SMA typu 4?

Objawy SMA typu 4 obejmują:
– Łagodne osłabienie i zanik mięśni – zazwyczaj dotyczy to tylko mięśni położonych blisko środka ciała, takich jak ramiona i nogi
– Ból mięśni i objawy nadwyrężenia stawów
– Drobne drżenia palców i rąk (drgawki i wstrząsy)

Słabość postępuje bardzo stopniowo, najpierw dotykając ud i bioder, a następnie ramion i barków. Oczekiwana długość życia jest normalna, a mięśnie odpowiedzialne za połykanie i oddychanie są rzadko dotknięte chorobą. Osoby z SMA typu 4 mogą chodzić chwiejnym krokiem, ale tylko niewielka liczba pacjentów wymaga w końcu pomocy wózka inwalidzkiego. Pomimo ustalonego schematu osłabienia, każda osoba różni się pod względem stopnia, w jakim jest dotknięta chorobą. SMA nie ma wpływu na inteligencję.

Objawy SMA typu 4 są podobne do tych obserwowanych w SMA typu 3, ale osłabienie ruchowe jest mniej nasilone. Objawy różnych typów SMA często się pokrywają. Więcej na temat SMA typu 3 można przeczytać tutaj.

Czy istnieje leczenie?

Niestety, obecnie nie istnieje żadne specyficzne leczenie SMA. Jednakże badania nad leczeniem postępują w szybkim tempie (patrz poniżej) i istnieją sposoby wspierania dzieci i dorosłych cierpiących na tę chorobę oraz ich rodzin, tak aby mogli oni osiągnąć maksymalną jakość życia.

W celu opanowania objawów SMA konieczny będzie wielodyscyplinarny zespół pracowników służby zdrowia. Zespół ten może obejmować specjalistów w dziedzinie neurologii, genetyki, fizjoterapii, terapii zajęciowej i dietetyki. Koordynator opieki może być dostępny, aby pomóc pacjentowi w zarządzaniu opieką u wszystkich tych specjalistów.

Fizjoterapia i terapia zajęciowa
Fizjoterapeuta może zalecić ćwiczenia rozciągające, aby pomóc w zapobieganiu skracaniu się mięśni (przykurczom), które mogą ograniczać ruchy stawów. Osoby z SMA powszechnie zgłaszają bóle, dolegliwości bólowe i zmęczenie. Dzieje się tak, ponieważ niektóre mięśnie kompensują pracę innych mięśni, które uległy osłabieniu, co prowadzi do ich nadużywania. Fizjoterapeuta może pomóc w radzeniu sobie z tym problemem.

Ocena fizjoterapii i terapii zajęciowej może być przydatna w określeniu odpowiednich pomocy, sprzętu adaptacyjnego i modyfikacji w domu/pracy, aby umożliwić ludziom utrzymanie niezależności, mobilności i oszczędzanie energii. Zapobieganie upadkom jest również celem fizjoterapii i terapii zajęciowej.

Zaleca się, aby osoby z SMA typu 4 wykonywały tyle aktywności fizycznej, ile jest wygodne (bez przesady) w celu utrzymania ogólnego zdrowia fizycznego i psychicznego oraz dobrego samopoczucia. Pływanie lub hydroterapia również mogą być bardzo korzystne, należy również rozważyć dostęp do sportów adaptacyjnych.

Zdrowie układu oddechowego i odżywianie
Na ogół osoby z SMA typu 4 nie mają problemów z oddychaniem lub połykaniem. Jeśli jednak stanowią one powód do niepokoju, pomocne mogą być informacje zawarte w arkuszu informacyjnym na temat SMA typu 3.

U osób z osłabieniem mięśni występuje tendencja do nadwagi z powodu zmniejszonego zapotrzebowania na energię, podczas gdy apetyt pozostaje w normie. Zapobieganie nadmiernemu przybieraniu na wadze jest ważne, aby nie obciążać dodatkowo mięśni. W tym zakresie może pomóc dietetyk.

Co powoduje SMA typu 4?

SMA jest chorobą genetyczną spowodowaną zmianami w genie zwanym „przeżyciowy neuron motoryczny 1” (SMN1), który znajduje się na chromosomie numer 5. Aby dana osoba mogła zachorować na SMA, musi odziedziczyć dwa zmienione geny SMN1 – jeden od matki, a drugi od ojca.) Jest to tak zwany „autosomalny recesywny” wzór dziedziczenia.

Rodzice osoby z SMA są nosicielami jednej kopii zmienionego genu SMN1 i są znani jako „nosiciele”, ale zazwyczaj nie wykazują oznak i objawów choroby. Ich druga „dobra” kopia genu SMN1 wystarcza do utrzymania zdrowych neuronów ruchowych. Aby rodzice będący nosicielami mogli mieć dziecko dotknięte SMA, oboje rodzice muszą przekazać dziecku zmieniony gen SMN1. Jeśli oboje rodzice są nosicielami, prawdopodobieństwo odziedziczenia zaburzenia przez dziecko wynosi 25 procent, czyli 1 na 4. Około 1 na 40 osób jest nosicielem zmienionego genu, który powoduje SMA.

Zmiana genu SMN1 (często nazywana mutacją) zwykle wiąże się z brakiem całego genu lub sporadycznie część kodu genu jest zmieniona tak, że gen nie działa. Rola genu SMN1 w organizmie polega na wytwarzaniu białka zwanego „przeżyciem neuronu ruchowego” (SMN). Jeśli białko to nie jest produkowane w wystarczającej ilości, neurony ruchowe zaczynają obumierać. Neurony ruchowe to komórki nerwowe w rdzeniu kręgowym, które wysyłają włókna nerwowe do mięśni w całym ciele i kontrolują ich ruch.

Ale dlaczego niektórzy ludzie mają mniej poważne rodzaje SMA? Wynika to przede wszystkim z obecności innego podobnego genu o nazwie SMN2. Gen ten produkuje kilka różnych wersji białka SMN; jednakże produkuje on tylko niewielką ilość pełnowymiarowej i funkcjonalnej wersji. Niektórzy ludzie mają więcej kopii genu SMN2, co powoduje, że wytwarzane są znaczne ilości pełnowymiarowego białka SMN. Z reguły osoby z SMA typu 4 mają więcej niż cztery kopie genu SMN2, w wyniku czego choroba nie jest tak ciężka jak SMA typu 1 i 2, ale wytwarzane są niewystarczające ilości białka SMN, aby całkowicie chronić neurony ruchowe.

Ciężkość SMA może również zależeć od poziomu innych białek, które ludzie naturalnie wytwarzają w swoim organizmie. Są one nazywane „czynnikami modyfikującymi przebieg choroby”. Dwa takie białka, które do tej pory zidentyfikowano, to „plastyna 3” i „ZPR1”. Pacjenci, którzy naturalnie wytwarzają większe ilości tych białek, mają zwykle mniej nasilone objawy, ale aby to w pełni zrozumieć, konieczne są dalsze badania.

U niektórych osób z SMA typu 4 nie stwierdza się mutacji genu SMN1 i często w tych przypadkach nie można znaleźć przyczyny genetycznej. Diagnoza opiera się na wywiadzie klinicznym i badaniu.

Jak rozpoznaje się SMA typu 4?

Dorośli z SMA typu 4 są zazwyczaj diagnozowani w wieku 30 lat. Jeśli objawy i badanie przedmiotowe sugerują, że dana osoba może mieć SMA, pierwszym badaniem diagnostycznym, które należy wykonać, jest badanie krwi na obecność lub brak genu SMN1. U około 95% pacjentów z SMA występuje całkowity brak genu SMN1.

Jeśli badanie genetyczne wykaże, że gen SMN1 jest obecny, przeprowadza się dalsze badanie fizykalne w celu poszukiwania objawów wskazujących na rzadkie rodzaje SMA spowodowane mutacjami w innych genach. W celu wykluczenia innych schorzeń nerwowo-mięśniowych mogą zostać wykonane również inne badania laboratoryjne, które mogą obejmować:
– Elektromiografię (EMG), która mierzy aktywność elektryczną mięśni. Małe elektrody rejestrujące (igły) są wprowadzane do mięśni pacjenta, zazwyczaj ramion i ud, podczas gdy wzorzec elektryczny jest obserwowany i rejestrowany.
– Badanie szybkości przewodzenia nerwów (NCV) jest wykonywane, aby pomóc ocenić, jak dobrze nerwy funkcjonują w odpowiedzi na bodziec elektryczny. Małe wstrząsy są podawane wielokrotnie, aby pomóc ocenić integralność i funkcjonowanie nerwów.
– Badanie krwi na obecność enzymu mięśniowego „kinazy kreatynowej” – wynik pozytywny może wskazywać na dystrofię mięśniową.
– Sporadycznie lekarze mogą zażądać biopsji mięśni.

Jeśli te testy sugerują chorobę neuronu ruchowego, należy przeprowadzić dalsze badania genetyczne w kierunku mutacji SMN. U dwóch do pięciu procent pacjentów z SMA nie brakuje genu SMN1, ale część kodu tego genu jest zmieniona, przez co staje się on nieaktywny. Badanie w kierunku tego typu mutacji jest bardziej skomplikowane, więc uzyskanie wyniku może zająć trochę czasu.

Czego możemy się spodziewać w przyszłości?

Istnieje szeroki zakres zmienności w zakresie objawów i nasilenia SMA. Należy o tym pamiętać, rozważając różne aspekty opieki nad daną osobą. Żadne dwie osoby nie będą dokładnie takie same, a zatem plany leczenia i opieki dla każdej rodziny powinny być dostosowane do ich indywidualnych potrzeb.

Tak jak w przypadku wszystkich postaci SMA, osłabienie zwiększa się z czasem. Obecnie większość lekarzy woli nie formułować sztywnych prognoz dotyczących nasilenia osłabienia wyłącznie na podstawie wieku zachorowania, ponieważ granice między różnymi typami choroby są niewyraźne. Badania wykazały, że oczekiwana długość życia osób z SMA typu 4 nie różni się od ogólnej populacji i na ogół nie dochodzi u nich do poważnego inwalidztwa. Poziom niepełnosprawności jest jednak bardzo zróżnicowany, podobnie jak liczba problemów medycznych, z jakimi mogą borykać się pacjenci, ale przy dobrej opiece medycznej osoby z tym schorzeniem mogą liczyć na wysoką jakość życia.

Jakie badania są prowadzone?

Jest to ekscytujący okres dla badań nad SMA, ponieważ prowadzonych jest kilka prób klinicznych mających na celu przetestowanie nowych, obiecujących potencjalnych metod leczenia. Chociaż w badaniach klinicznych nie zawsze biorą udział osoby z SMA typu 4, oczekuje się, że jeśli terapia okaże się skuteczna w przypadku jednego typu, może mieć zastosowanie również w przypadku SMA typu 4, zakładając, że postrzegane korzyści przeważają nad ryzykiem wystąpienia skutków ubocznych.

Terapia genowa
Celem terapii genowej w przypadku SMA jest wprowadzenie zdrowej, syntetycznej kopii genu SMN1 do neuronów ruchowych, aby umożliwić wytwarzanie białka SMN. Skuteczne dostarczenie genu do trudno dostępnych neuronów ruchowych było do niedawna uważane za wyzwanie prawie niemożliwe. Kilka grup badawczych opublikowało w 2010 i 2011 roku wyniki eksperymentów pokazujące, że wirus o nazwie „adeno-associated virus type 9” (AAV9) jest skuteczny w dostarczaniu genu SMN1 do neuronów ruchowych myszy po wstrzyknięciu go do krwiobiegu. Terapia genowa radykalnie poprawiła długość życia i funkcje motoryczne myszy, które miały ciężką postać SMA.

W czerwcu 2014 roku amerykańska firma Avexis Inc. rozpoczęła badanie kliniczne fazy 1 tego typu terapii genowej dla SMA. W badaniu weźmie udział około dziewięciu pacjentów z SMA typu 1 w wieku poniżej dziewięciu miesięcy. Więcej informacji na temat badania jest dostępnych na stronie clinicaltrials.gov.

Utylizacja genu SMN2
Kilka strategii badawczych polega na manipulowaniu instrukcjami genetycznymi dostarczanymi przez gen SMN2, tak aby można było wytworzyć więcej pełnowartościowego białka SMN. Niektórzy badacze odkrywają potencjalne leki w sposób, który można uznać za podejście „prób i błędów” – testując tysiące cząsteczek w celu znalezienia takich, które zwiększają produkcję białka SMN. Inni stosują bardziej ukierunkowane podejście – konkretnie projektują leki, które mają zmienić sposób działania genu SMN2.

Jednym z przykładów pierwszego podejścia jest potencjalny lek o nazwie RG 3039. Przesiewanie ponad 500, 000 potencjalnych leków przez naukowców w USA odkryło rodzaj związku, który był w stanie zwiększyć produkcję pełnowymiarowego białka SMN z genu SMN2. Skład tego związku został następnie zoptymalizowany w celu wyprodukowania leku RG3039, który został przetestowany na myszach. Wykazano, że poprawia on długość życia i różne objawy choroby, w tym przeżywalność neuronów ruchowych u myszy. RG3039 jest obecnie testowany przez Repligen Corporation w badaniu klinicznym fazy 1 na zdrowych ochotnikach w celu określenia bezpieczeństwa i farmakokinetyki (patrz słowniczek poniżej) leku. Istnieje nadzieja, że informacje uzyskane podczas tych badań fazy 1 będą pomocne w przyszłym projektowaniu badań klinicznych nad lekiem RG3039 u pacjentów z SMA. Firma farmaceutyczna Pfizer zakupiła obecnie licencję na lek RG3039 i będzie kontynuować prace rozwojowe i badania. RG3039 jest również znany pod nazwami PF-06687859 i Quinazoline.

Podejście bardziej ukierunkowane stosuje firma Isis Pharmaceuticals, która obecnie testuje potencjalny lek o nazwie ISIS-SMNRx w ramach badań klinicznych. ISIS-SMNRx jest antysensownym oligonukleotydem (AONs) – małe kawałki materiału genetycznego, które mogą konkretnie manipulować sposobem, w jaki kod genetyczny jest odczytywany. Celem stosowania AONs w przypadku SMA jest zachęcenie komórek do wytwarzania większej ilości pełnowartościowego białka SMN pochodzącego z genu SMN2. Wcześniej wykazano, że podawanie ISIS-SMNRx myszom z SMA zwalcza wiele objawów nerwowo-mięśniowych, prowadząc do znacznego wydłużenia czasu przeżycia.

Isis Pharmaceuticals poinformowała o pozytywnych wynikach w trakcie dwóch badań klinicznych ISIS-SMNRx. Pierwsze z trwających badań ma na celu przetestowanie dwóch różnych dawek leku ISIS-SMNRx u niemowląt z SMA typu 1, a drugie ma na celu przetestowanie czterech różnych dawek u dzieci z mniej ciężkimi typami 2 i 3 SMA. W obu badaniach wyniki są zachęcające, a dzieci radzą sobie lepiej niż w przypadku typowego przebiegu choroby. Co ważne, lek ISIS-SMNRx był dobrze tolerowany.

Badania leku ISIS-SMNRx obejmują tylko niewielką liczbę uczestników, a oceny dokonano tylko w krótkim okresie czasu, dlatego konieczne będą dalsze badania kliniczne w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności. Dotychczasowe wyniki są jednak na tyle zachęcające, że już teraz planuje się rozpoczęcie większych badań fazy 3. Więcej informacji na temat badań klinicznych ISIS.

Ochrona neuronów ruchowych
Olesoksym (TRO19622) jest związkiem podobnym do cholesterolu, opracowywanym przez francuską firmę farmaceutyczną Trophos. Wykazano, że oleoksym chroni komórki nerwowe przed uszkodzeniem oraz poprawia wzrost i funkcjonowanie neuronów, co może okazać się korzystne dla pacjentów z SMA.

Po udanym badaniu fazy 1 firma Trophos przeprowadziła większe badanie fazy 2 z udziałem 165 osób z SMA typu 2 i 3, w wieku od trzech do 25 lat. Wyniki zostały ogłoszone w marcu 2014 roku. Badanie wykazało, że u osób przyjmujących olesoxime przez dwa lata zapobiegano utracie funkcji motorycznych, podczas gdy u osób przyjmujących placebo występowała typowa postępująca utrata funkcji motorycznych. Uczestnicy przyjmujący olesoxime mieli również mniej powikłań medycznych, które są zwykle związane z SMA, takich jak infekcje dolnych dróg oddechowych. Potwierdzono również bezpieczeństwo stosowania olesoksymu, a Trophos planuje jak najszybsze złożenie wniosku o dopuszczenie do obrotu w USA i Europie. Więcej informacji na temat badania Olesoxime.

Trwające poszukiwania nowych leków
Podejmowane są liczne wysiłki w celu zidentyfikowania innych nowych leków na SMA, zarówno w instytucjach badawczych, jak i przez firmy farmaceutyczne. Wśród zaangażowanych firm są Novartis, Merck, Roche i PTC Therapeutics. W sierpniu 2013 roku firma PTC Therapeutics ogłosiła, że wybrała i będzie kontynuować prace nad lekiem kandydującym, który ma potencjał w leczeniu SMA.

Komórki macierzyste
Inną strategią leczenia, która jest aktywnie badana w SMA, jest wykorzystanie komórek macierzystych do zastąpienia neuronów ruchowych, które obumarły. Myszy z SMA, którym podawano komórki macierzyste, wykazywały zwiększoną przeżywalność i lepszą mobilność, jak również zwiększoną liczbę neuronów ruchowych. Trwają badania mające na celu zrozumienie, jaki rodzaj komórek macierzystych jest najlepszy do zastosowania, jak produkować te komórki w dużych ilościach i jak kontrolować ich rozwój w neurony ruchowe. California Stem Cell Inc. jest szczególnie aktywna w tym obszarze.

Wyzwania badawcze
Jednym z największych wyzwań związanych z opracowaniem terapii dla SMA jest udowodnienie, że terapia działa. Nasilenie objawów u poszczególnych pacjentów jest bardzo zmienne, co sprawia, że trudno jest zmierzyć, czy nowy lek działa. Ponadto pacjenci z SMA typu 2 i typu 3 często mają stabilną siłę mięśni przez miesiące i lata, co utrudnia wykrycie istotnych zmian, podczas gdy niemowlęta z SMA typu 1 są często zbyt chore, aby brać udział w testach siły mięśni.

Badania przedkliniczne wykazały, że moment rozpoczęcia leczenia również może mieć decydujące znaczenie – wczesne leczenie, zanim dojdzie do utraty zbyt wielu neuronów ruchowych, prawdopodobnie okaże się najbardziej skuteczne. Szansa na leczenie osób z SMA nie jest znana, co utrudnia planowanie badań klinicznych, które dadzą pozytywne wyniki. Jeśli zostanie znaleziony skuteczny sposób leczenia, korzystne może być wprowadzenie programu badań przesiewowych noworodków w kierunku SMA, aby można było rozpocząć leczenie przed wystąpieniem objawów i utratą neuronów ruchowych.

UWAGA: Badania postępują w szybkim tempie, dlatego niniejsze podsumowanie badań może nie być aktualne w momencie czytania.

Jestem nosicielem genu SMA – co mogę zrobić?

Jeśli okaże się, że jest Pan/Pani nosicielem genu SMA, zaleca się skorzystanie z porady doradcy genetycznego. Doradca genetyczny może pomóc w lepszym zrozumieniu ryzyka i szans na urodzenie dziecka z SMA. Jeśli pacjent ma już dziecko z SMA, doradca może omówić z nim opcje, które można rozważyć w odniesieniu do przyszłych ciąż.
Preimplantacyjna diagnostyka genetyczna (PGD) to opcja, którą mogą rozważyć niektóre pary będące nosicielami SMA. Wiąże się ona z zastosowaniem zapłodnienia in vitro w celu zapłodnienia jajeczek poza organizmem matki, a następnie z badaniem powstałych w ten sposób embrionów pod kątem mutacji genetycznej. Następnie wybiera się zarodki, które nie są dotknięte mutacją i umieszcza się je z powrotem w macicy kobiety. Inną opcją jest diagnostyka prenatalna – badanie płodu, gdy kobieta jest już w ciąży. Para ma wtedy możliwość wyboru, czy kontynuować ciążę, jeśli płód jest dotknięty chorobą, czy nie. Alternatywnie, niektóre pary mogą zdecydować się na skorzystanie z usług dawców komórek jajowych lub spermy, albo na adopcję dziecka.

Dalsze informacje

– Badania kliniczne – odpowiedzi na pytania
– Przewodnik dla rodzin dotyczący standardów opieki nad chorymi na rdzeniowy zanik mięśni jest dostępny w dwóch różnych formatach i 16 różnych językach
– Dowiedz się więcej o rejestrach pacjentów i dołącz do Australian Spinal Muscular Atrophy Registry
– Więcej wiadomości o badaniach na stronie internetowej MDA
– Definicje terminów, których nie znasz, znajdziesz w naszym słowniczku
– Możesz otrzymywać regularne aktualizacje, zostając przyjacielem strony MDA na Facebooku.

Jeśli masz jakiekolwiek pytania, prosimy o kontakt z nami w MDA:
Email: [email protected]
Phone: (03) 9320 9555