Introduction

Pandemia choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) spowodowanej zakażeniem koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) ciężkiego ostrego zespołu oddechowego doprowadziła do >11.8 milionów potwierdzonych przypadków z >545 000 zgonów na całym świecie do 9 lipca 2020 r.1 Pacjenci z wcześniej istniejącymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego są szczególnie zagrożeni i mają złe rokowanie.2 Ponieważ ACE2 (enzym konwertujący angiotensynę 2) – receptor wiążący i internalizujący dla SARS-COV23 – wykazuje wysoką ekspresję w płucach, sercu i układzie sercowo-naczyniowym, serce jest narządem docelowym podatnym na uszkodzenia spowodowane przez wirusy i czynniki immunologiczne.2,4,5 Pojawiające się dane sugerują, że uszkodzenie serca, objawiające się podwyższeniem biomarkerów sercowych, jest wykrywane u znacznej części pacjentów z COVID-19 i jest związane z niekorzystnymi wynikami leczenia oraz zwiększoną śmiertelnością.6,7 Jednakże, jak użyteczne są biomarkery sercowe w prognozowaniu COVID-19 i jak wykorzystać te markery, nie zostało dobrze zdefiniowane. Celem tego badania jest określenie roli specyficznych dla serca biomarkerów urazu lub stresu i ich dokładnego związku ze śmiertelnością z powodu COVID-19, określenie ich zastosowania w ocenie prognostycznej ryzyka zgonu oraz określenie związku wzrostu biomarkerów sercowych z innymi markerami stanu zapalnego u pacjentów, u których rozpoznano COVID-19.

Methods

Data, Materials, and Code Disclosure Statement

Dane, które potwierdzają wyniki tego badania są dostępne od autora odpowiadającego na uzasadnione żądanie.

Projekt badania i uczestnicy

To retrospektywne wieloośrodkowe badanie kohortowe obejmowało pacjentów, u których rozpoznano COVID-19 i których przyjęto do 9 szpitali w prowincji Hubei w Chinach od 31 grudnia 2019 r. do 4 marca 2020 r. Diagnoza COVID-19 została potwierdzona przez co najmniej jedno lub oba kryteria manifestacji tomografii komputerowej klatki piersiowej i reakcji łańcuchowej odwrotnej transkrypcji-polimerazy, zgodnie z Nowym programem zapobiegania i kontroli koronawirusowego zapalenia płuc (piąte wydanie) opublikowanym przez Narodową Komisję Zdrowia Chin i tymczasowymi wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia.8,9 Projekt badania i procedury zostały zatwierdzone przez centralne komisje etyczne, a wszystkie współpracujące szpitale albo zatwierdziły protokół badania przez lokalne komisje etyczne, albo zaakceptowały zatwierdzenie od centralnej komisji etycznej. Indywidualna świadoma zgoda pacjenta została uchylona przez każdą komisję etyczną uczestniczących szpitali.

Do analizy dotyczącej związków między zwiększonymi markerami uszkodzenia serca a ryzykiem zgonu z wszystkich przyczyn COVID-19, pacjenci zdiagnozowani z COVID-19 i mający dostępną wysokoczułą troponinę sercową I (hs-cTnI) lub CK (fosfokinazę kreatynową)-MB przy przyjęciu zostali włączeni do tego badania. Z badania wykluczono uczestników w wieku <18 lub >75 lat, bez pełnej elektronicznej dokumentacji medycznej z powodu przeniesienia lub w ciąży. Pierwszorzędowym punktem końcowym była 28-dniowa śmiertelność z wszystkich przyczyn, a czas przyjęcia do szpitala został zaprojektowany jako dzień 0. Wzrost poziomu markerów mięśnia sercowego w surowicy i innych markerów biochemicznych został zdefiniowany jako powyżej górnej granicy normy (ULN) zgodnie z lokalnymi kryteriami szpitalnymi. Status uszkodzenia serca został zdefiniowany jako poziom hs-cTnI lub CK-MB w surowicy powyżej ULN. Ze względu na różnice w instrumentach badawczych, technikach laboratoryjnych i regentach, różne ULN były stosowane w różnych ośrodkach szpitalnych. Aby zagwarantować dokładność i możliwość szerokiego zastosowania, poziomy biomarkerów uszkodzenia serca zostały znormalizowane i przeanalizowane jako wartości względne do ich lokalnych ULN.

Gromadzenie danych

Informacje demograficzne, istniejące wcześniej choroby współistniejące, charakterystyka kliniczna, dane radiologiczne tomografii komputerowej klatki piersiowej, dane laboratoryjne i wyniki kliniczne zostały zebrane z danych elektronicznej dokumentacji medycznej. Przeanalizowano charakterystykę kliniczną, w tym tętno, częstość oddechów, gorączkę, kaszel i duszność w momencie przyjęcia. Pomiary laboratoryjne, w tym liczba neutrofilów, CRP (białko C-reaktywne), biomarkery sercowe (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP lub BNP , MYO , i CK) oraz cytokina zapalna IL (interleukina)-6 przy przyjęciu i podczas hospitalizacji zostały wyodrębnione i przeanalizowane. Jednostronny i obustronny stan zmian w płucach uzyskano z obrazów tomografii komputerowej. Identyfikatory osobowe uczestników badania zostały najpierw zanonimizowane i zastąpione identyfikatorem badania przed rozpoczęciem zbierania danych. Wszystkie dane kliniczne były indywidualnie przeglądane i weryfikowane przez zespół doświadczonych lekarzy zaślepionych na identyfikację pacjentów.

Analiza statystyczna

Dane w tym badaniu były analizowane przy użyciu R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria) i SPSS Statistics (wersja 23.0; IBM, Armonk, NY). Rozkład poziomów markerów sercowych (znormalizowanych do ULN) w zależności od wieku i płci przedstawiono za pomocą estymacji gęstości jądra. Dynamiczna zmiana poziomów markerów sercowych w skumulowanych proporcjach pacjentów została utworzona i wygładzona za pomocą lokalnie ważonej regresji i wygładzania wykresów rozrzutu. Wyniki kryterium informacji Akaike i wartości P zostały obliczone przez jednoczynnikową analizę regresji logistycznej w celu oszacowania związków zmiennych z 28-dniowym zgonem z wszystkich przyczyn COVID-19 i zostały zbadane przez wieloczynnikową analizę Coxa w celu oceny jakości modelu. Przeprowadzono analizę mieszanych efektów modelu Coxa w celu określenia związku między wyjściowymi poziomami markerów sercowych a ryzykiem pierwotnego punktu końcowego COVID-19, traktując miejsce jako efekt losowy. Współczynniki zagrożenia (HR) i 95% przedział ufności (CI) zostały obliczone w modelu mieszanych efektów. Korekta wielozmiennowa obejmowała wiek, płeć i istniejące wcześniej choroby współistniejące (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa i choroba naczyniowo-mózgowa). Metodę Kaplana-Meiera zastosowano do porównania skumulowanego przeżycia między uczestnikami z prawidłowym i podwyższonym poziomem markerów sercowych oraz między tymi, u których poziom markerów sercowych był poniżej lub powyżej wartości granicznych. W celu oceny ogólnej skuteczności podwyższonych poziomów parametrów uszkodzenia mięśnia sercowego dla identyfikacji ryzyka śmiertelności u pacjentów z COVID-19 przeprowadzono analizę charakterystyki operacyjnej odbiornika. Obszar pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC) został obliczony dla oceny wydajności każdego poziomu markera. Dwustronny błąd α <0,05 uznano za statystycznie istotny.

Wyniki

Uczestnicy i charakterystyka kliniczna

W badaniu wstępnie zrekrutowano 7106 uczestników z rozpoznaniem COVID-19 przyjętych do 9 szpitali w prowincji Hubei w Chinach. Spośród nich 277 przypadków zostało wykluczonych z powodu niekompletnej elektronicznej dokumentacji medycznej podczas transferu międzyszpitalnego, 767 pacjentów zostało wykluczonych z powodu ograniczenia wieku projektu badania (>75 lub <18 lat), a 29 przypadków zostało wykluczonych z powodu ciąży. U pozostałych pacjentów u 3219 osób wykonano pomiar stężenia CK-MB lub hs-cTnI, a w 2814 przypadkach nie wykonano. Objawy kliniczne, podstawowe choroby współistniejące, dane laboratoryjne i wyniki tych pacjentów przedstawiono w Tabeli 1 i Tabeli S1 w Suplemencie do danych. W porównaniu z pacjentami bez pomiaru biomarkera uszkodzenia serca, pacjenci z wartościami biomarkera byli starsi (mediana wieku, 57 vs. 54 lata) i mieli wyższy odsetek wcześniej istniejących chorób współistniejących i cięższych objawów (tabele S1 i S2). Częstość wzrostu hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP lub NT-proBNP), CK i MYO przy przyjęciu wynosiła odpowiednio 6,5%, 5,1%, 12,9%, 12,1% i 12,0% wśród pacjentów z dostępnymi wartościami biomarkerów sercowych. Dokładne wartości i normalne zakresy badań laboratoryjnych u pacjentów z i bez pomiarów biomarkerów sercowych przedstawiono w tabelach S2 i S3.

Rozkład profili biomarkerów sercowych specyficznych dla wieku i płci w stosunku do tych z ULN przy prezentacji przeanalizowano i przedstawiono jako wykresy gęstości jądra (Figura S1). Przedziały wiekowe zostały podzielone na 18 do 44, 45 do 59 i 60 do 75 lat. Rozkłady CK-MB, CK i MYO wykazały wyższe poziomy u mężczyzn niż u kobiet we wszystkich 3 przedziałach wiekowych, podczas gdy hs-cTnI i (NT-pro)BNP miały porównywalne rozkłady między pacjentami płci męskiej i żeńskiej w momencie przyjęcia.

Association of Cardiac Biomarkers With 28-Day Mortality of COVID-19

Aby ocenić asocjacje między wynikami COVID-19 a zmiennymi, w tym markerami uszkodzenia serca, przeprowadziliśmy jednoczynnikową analizę regresji logistycznej, w której obliczono kryterium informacyjne Akaike’a oraz wartości P. W szczególności, wszystkie 5 biomarkerów mięśnia sercowego (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK i MYO) były istotnie związane z 28-dniowym zgonem z wszystkich przyczyn COVID-19 (Tabela S4).

Aby ocenić związek każdego podwyższenia markera mięśnia sercowego powyżej laboratoryjnie zdefiniowanego ULN z pierwszorzędowym punktem końcowym śmiertelności z wszystkich przyczyn w 28 dniu po przyjęciu do szpitala, przeprowadziliśmy mieszaną analizę efektów modelu Coxa, używając miejsca hospitalizacji pacjenta jako efektu losowego. Korekty wielozmienne obejmowały wiek, płeć i współistniejące choroby współistniejące (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroba wieńcowa i choroba naczyniowo-mózgowa). Skorygowane HR dla asocjacji 28-dniowej śmiertelności z wszystkich przyczyn COVID-19 z nieprawidłowo podwyższonym hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK i MYO przedstawiono w Tabeli 2, z 95% CI. Podwyższenie hs-cTnI wykazywało najwyższy skorygowany HR wynoszący 7,12 ( P<0,001), następnie (NT-pro)BNP – 5,11 ( P<0,001), CK-MB – 4,86 ( P<0,001) i MYO – 4,50 ( P<0,001). Całkowity CK – znacznie mniej specyficzny biomarker sercowy – miał skorygowany HR wynoszący 3,56 ( P<0,001).

Krzywe Kaplana-Meiera ilustrowały, że pacjenci z podwyższonymi poziomami hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK i MYO mieli istotnie zmniejszoną przeżywalność w porównaniu z tymi z prawidłowymi poziomami (Figura 1). Krzywe Kaplana-Meiera wykazały wczesną separację krzywych śmiertelności pomiędzy pacjentami z podwyższonymi wartościami biomarkerów przy przyjęciu powyżej ULN, a tymi z prawidłowymi wartościami, podkreślając szybki początek zgonu w grupie wysokiego ryzyka pacjentów COVID-19. Było to szczególnie wyraźne w przypadku biomarkerów specyficznych dla serca, takich jak hs-cTnI, CK-MB i (NT-pro)BNP.

W porównaniu z pacjentami bez dostępnych biomarkerów sercowych, pacjenci z mierzonymi markerami uszkodzenia serca mieli większą częstość występowania 28-dniowego zgonu z wszystkich przyczyn oraz występowania zespołu ostrej niewydolności oddechowej, niewydolności serca, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), sepsy lub niewydolności wielonarządowej i ostrej niewydolności nerek (Tabela S5). Nie było jednak istotnych różnic w głównych przyczynach zgonu między tymi 2 subkohortami (Tabela S6). Dane te sugerowały, że markery uszkodzenia serca mogą wrażliwie odpowiadać na zakażenie SARS-CoV-2 lub wyniki związane z zakażeniem.

Performance of Prognostic Performance of Cardiac Injury Biomarkers in Predicting 28-Day All-Cause Mortality of COVID-19

Aby porównać względną dokładność, czułość, swoistość oraz pozytywne i negatywne wartości predykcyjne każdego biomarkera w oparciu o ULN zdefiniowane przez laboratorium, przeanalizowano wydajność prognostyczną każdego markera. Do wykazania zdolności każdego biomarkera sercowego w dyskryminacji wysokiego ryzyka śmiertelności COVID-19 użyto krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika, którą oznaczono jako AUC. Wzrost MYO – biomarkera wczesnego uwolnienia uszkodzenia serca – wykazywał najwyższą ogólną skuteczność (AUC, 0,83 ) w przewidywaniu ryzyka śmiertelności związanego z COVID-19, a następnie (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ) i CK-MB (AUC, 0,71 ). CK miał najniższą wydajność (AUC, 0,67 ; Tabela 3; Figura S2). Warto zauważyć, że ogólne negatywne wartości predykcyjne są jednolicie wysokie dla każdego z tych biomarkerów, na poziomie ponad 96% dla wszystkich ocenianych.

Standardowa laboratoryjna wartość odcięcia ULN jest zwykle definiowana jako 99. górny percentyl dystrybucji biomarkerów w normalnej populacji. Jednak nasze dane wskazują, że operacyjne odcięcie oparte na dystrybucji biomarkerów i krzywej charakterystyki odbiornika powinno być ponownie zdefiniowane dla każdego z biomarkerów, aby zwiększyć czułość prognostyczną biomarkerów. Rzeczywiście, operacyjne wartości odcięcia dla hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK i MYO dla przewidywania śmiertelności w badaniu COVID-19 były znacznie niższe, obliczone na 49,0%, 49,1%, 18,9%, 44,8% i 49,8% ich odpowiednich ULN. Należy zauważyć, że zastosowanie tych wartości odcięcia dla każdego markera sercowego w tym modelu predykcji ryzyka poprawiło zbilansowaną dokładność w porównaniu z użyciem obecnie zalecanych wartości ULN (0,77 w porównaniu z 0,66 dla hs-cTnI, 0,66 w porównaniu z 0,59 dla CK-MB, 0,75 w porównaniu z 0,66 dla (NT-pro)BNP, 0,75 w porównaniu z 0,69 dla MYO i 0,64 w porównaniu z 0.63 dla CK) niż przy użyciu aktualnych wartości ULN zdefiniowanych w laboratorium (Tabela 3; Tabela S7).

Odpowiednio, pacjenci z poziomami biomarkerów powyżej każdego zrekalibrowanego punktu odcięcia mieli istotnie wyższe ryzyko 28-dniowej śmiertelności z wszystkich przyczyn COVID-19, w porównaniu z tymi poniżej punktów odcięcia (Figura S3). Po skorygowaniu o wiek, płeć i choroby współistniejące w modelu Coxa z efektami mieszanymi i potraktowaniu lokalizacji szpitala jako efektu losowego, pacjenci z podwyższonymi biomarkerami sercowymi powyżej nowych wartości odcięcia byli na znacznie wyższym ryzyku śmiertelności niż ci, którzy mieli poziomy biomarkerów poniżej wartości odcięcia z dostosowanym HR wynoszącym 10.68 ( P<0,001) dla hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) dla CK-MB, 12,01( P<0,001) dla (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) dla CK, i 5,00 ( P<0,001) dla MYO (Tabela S8).

Aby rozwiązać problem potencjalnej stronniczości selekcji, dodatkowo dostosowaliśmy do niezrównoważonych zmiennych związanych z ciężkością choroby (wzrost CRP, wzrost liczby neutrofilów, spadek liczby limfocytów, wzrost d-dimerów i Spo2 <95%) między pacjentami z lub bez zwiększonych markerów uszkodzenia serca powyżej wartości odcięcia w modelu Coxa z mieszanymi efektami. Wyniki wykazały, że zwiększone hs-cTnI (dostosowane HR, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (dostosowane HR, 2,17 ; P<0,001), CK (dostosowane HR, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (dostosowane HR, 5.67 ; P<0,001), i MYO (skorygowany HR, 2,74 ; P<0,001) były nadal istotnie związane z wyższym ryzykiem śmiertelności z wszystkich przyczyn COVID-19 (Tabela S8). Wartości kryterium informacyjnego Akaike surowego i skorygowanego modelu analizy przedstawiono w Tabeli S9, wśród których model skorygowany o wiek, płeć i choroby współistniejące miał stosunkowo niskie wartości kryterium informacyjnego Akaike dla każdego markera sercowego.

W dalszej części przeprowadziliśmy analizę wrażliwości podgrupy, wykorzystując pacjentów w miejscu 1, miejscu 2, miejscu 3 i miejscu 6, gdzie stosunkowo wysoki odsetek pacjentów miał mierzone CK-MB lub hs-cTnI (70,0% w miejscu 1 i miejscu 2, 82,8% w miejscu 3 i 68,3% w miejscu 6). W modelu Coxa z mieszanymi efektami, po skorygowaniu o wiek, płeć i współistniejące choroby współistniejące, nadal utrzymywało się istotne powiązanie między zwiększonym stężeniem biomarkerów uszkodzenia serca a wyższym ryzykiem śmiertelności COVID-19, z dostosowanym HR wynoszącym 4,42 ( P<0,001) dla hs-cTnI, 2.98 ( P<0,001) dla CK-MB, 5,46 ( P<0,001) dla (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) dla CK, i 2,92 ( P<0,001) dla MYO.

W innej analizie wrażliwości wykluczyliśmy pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, aby złagodzić potencjalne czynniki zakłócające związane z historią chorób serca. Po dostosowaniu do wieku, płci i chorób współistniejących, zwiększone CK-MB (dostosowane HR, 4,39 ; P<0,001), hs-cTnI (dostosowane HR, 6,95 ; P<0,001), CK (dostosowane HR, 3,45 ; P<0.001), (NT-pro)BNP (skorygowany HR, 4,88 ; P<0,001), i MYO (skorygowany HR, 4,20 ; P<0,001) pozostały istotnie związane z wyższym ryzykiem śmiertelności z wszystkich przyczyn COVID-19 w tej subkohorcie.

Co ważniejsze, pacjenci z poziomami biomarkerów sercowych w zakresie od nowo ustanowionych wartości odcięcia do laboratoryjnych referencyjnych ULN nadal wykazywali znacząco niższy odsetek przeżycia niż pacjenci z poziomami markerów poniżej nowo ustanowionych wartości odcięcia (Figura 2). Skorygowane HR dla 28-dniowego zgonu z wszystkich przyczyn u pacjentów z biomarkerami sercowymi między wartościami odcięcia a ULN wynosiły 8,54 ( P<0,001) dla hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) dla CK-MB, 8,70 ( P<0,001) dla (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) dla MYO i 1,71 ( P=0,009) dla CK w porównaniu z osobami z poziomami markerów poniżej wartości granicznych (Tabela 4). Oznacza to, że pacjenci z nawet granicznymi poziomami biomarkerów (pomiędzy ULN a nowo ustanowionymi wartościami granicznymi), jak określono w naszym obecnym badaniu, mogą nadal mieć wyższe ryzyko 28-dniowej śmiertelności.

Ogółem, stwierdziliśmy, że liczba pacjentów wykazujących biomarkery powyżej nowo ustanowionych wartości odcięcia, ale poniżej laboratoryjnie zdefiniowanych ULN przy przyjęciu wynosiła 89 dla hs-cTnI, 779 dla CK-MB, 533 dla (NT-pro)BNP, 308 dla MYO i 646 dla CK (Figura 2). Dane te ujawniły, że częstość występowania uszkodzenia mięśnia sercowego może być znacznie niedoszacowana przez obecnie stosowane wartości ULN definiowane laboratoryjnie.

Trajectory Patterns of Cardiac Biomarkers and Inflammatory Factor Elevation in Patients With COVID-19

Aby dalej wykazać mechanistyczną przyczynę uszkodzenia serca u pacjentów z COVID-19, Określiliśmy czasowy związek podwyższenia biomarkerów sercowych z podwyższeniem markerów zapalnych w czasie, przeanalizowaliśmy skumulowane proporcje pacjentów z podwyższonymi biomarkerami sercowymi w połączeniu z czynnikami zapalnymi CRP, liczbą neutrofilów i podwyższeniem IL-6 w całym okresie badania. Oparto to na laboratoryjnie zdefiniowanym ULN i analizowano od czasu wystąpienia objawów (dzień 0) do końca obserwacji, jak pokazano na rycinie S4.

Wśród pacjentów bez oznak uszkodzenia serca (zdefiniowanych przez posiadanie podwyższonego hs-cTnI lub CK-MB powyżej ich ULN), wzrost markerów zapalnych był niższy i wolniejszy niż u pacjentów z uszkodzeniem serca (Figura S4A). U pacjentów wykazujących uszkodzenie serca podczas całej hospitalizacji, odsetek neutrofilów i CRP były szybko i jednocześnie zwiększone po wystąpieniu choroby, natychmiast po wzroście CK-MB, MYO i hs-cTnI. W przeciwieństwie do tego, znaczący wzrost IL-6 wystąpił dopiero po wzroście tych markerów mięśnia sercowego i był wysoce podwyższony głównie u pacjentów z dowodami uszkodzenia serca (Figura S4A).

Podzieliliśmy dalej pacjentów na grupy o złym wyniku i korzystnym wyniku zgodnie z występowaniem zgonu, leczenia na oddziale intensywnej terapii i wentylacji mechanicznej od przyjęcia do końca obserwacji, gdzie pacjenci z którymkolwiek z powyższych zdarzeń zostali sklasyfikowani jako w złym wyniku, a pacjenci bez żadnego z powyższych zdarzeń byli w grupie o korzystnym wyniku. Czasowe wzorce biomarkerów mięśnia sercowego i czynników zapalnych były kosegregowane między tymi 2 grupami (Figura S4B). W porównaniu z pacjentami z korzystnymi wynikami, wzrost odsetka neutrofilów i CRP wykazywał ostrzejsze nachylenie u pacjentów ze złym wynikiem. Odsetek pacjentów z podwyższonym hs-cTnI był znacznie wyższy w grupie o złym wyniku niż w grupie o korzystnym wyniku. Pacjenci z minimalnym stężeniem (NT-pro)BNP mieli ogólnie znacznie bardziej korzystny wynik. Warto zauważyć, że podwyższenie poziomu IL-6 w surowicy było wysoce prognostyczne dla złego wyniku i następowało nieznacznie po podwyższeniu biomarkerów sercowych, takich jak hs-cTnI, u pacjentów ze złym wynikiem. W przeciwieństwie do tego, wzrost IL-6 był znacznie opóźniony i stępiony w amplitudzie u osób z korzystnym wynikiem (Figura S4B). Ponadto wielkości indukcji w obu markerach mięśnia sercowego i czynnikach zapalnych były większe u pacjentów ze złym wynikiem niż u pacjentów z korzystnym wynikiem (Figura S5).

Podwyższone poziomy markera zapalnego (CRP) i markera krzepnięcia (d-dimer) były również istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem 28-dniowej śmiertelności z przyczyn całkowitych COVID-19 i miały interaktywne efekty z markerami uszkodzenia serca w przewidywaniu złych wyników COVID-19 (Tabela 3; Tabela S10).

Dyskusja

To retrospektywne badanie jest kompleksową oceną biomarkerów sercowych w surowicy w odniesieniu do 28-dniowej śmiertelności z wszystkich przyczyn COVID-19. Wykazaliśmy, że podwyższenie biomarkerów takich jak hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP lub MYO oparte na normalnych wartościach odcięcia laboratorium referencyjnego było wysoce prognostyczne dla 28-dniowej śmiertelności z wszystkich przyczyn, w tym zgonów występujących wkrótce po przyjęciu. Jednakże standardowe wartości odcięcia, stosowane obecnie w diagnostyce, prawdopodobnie niedoszacowywały rzeczywistego stopnia uszkodzenia serca. Nowo ustalone w naszym badaniu wartości odcięcia dla prognozy COVID-19 były znacznie niższe niż obecnie akceptowane progi odcięcia laboratoryjnego (o około 50%). Dynamiczny wzorzec podwyższenia biomarkerów sercowych wykazał, że ich początek zbiegł się z podwyższeniem CRP i neutrofilów, ale poprzedzał podwyższenie IL-6.

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, że biomarkery uszkodzenia serca są związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności z powodu COVID-19.7,10 Podwyższone poziomy troponiny sercowej I i (NT-pro)BNP, CK-MB i MYO są również związane z bardziej nasilonymi objawami i postępem choroby.11-14 Nasza większa próba pomogła lepiej zdefiniować i poprawić charakterystykę działania tych biomarkerów dla COVID-19, który objawia się szeroko rozbieżnymi wynikami, od pełnego powrotu do zdrowia do szybkiego zgonu. Biomarkery specyficzne dla serca, takie jak hs-cTnI, CK-MB i (NT-pro)BNP, generalnie mają lepszą wydajność niż niespecyficzne markery, takie jak CK. Niższe poziomy nowo ustanowionych wartości odcięcia dla markerów uszkodzenia mięśnia sercowego dodatkowo sugerują, że obecnie stosowane laboratoryjne ULN dla tych markerów, oparte na 99 percentylu rozkładu w normalnej populacji, mogą znacznie niedoszacować zakres uszkodzenia mięśnia sercowego związanego z COVID-19.

ULN dla markerów uszkodzenia mięśnia sercowego są przede wszystkim ustanowione i szeroko uznane dla diagnostyki ciężkości uszkodzenia mięśnia sercowego, a zatem miałyby zadowalającą wydajność w przewidywaniu rokowania u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. Dlatego interesujące jest, że wyniki leczenia COVID-19 – choroby związanej głównie z płucami – są również dobrze przewidywane przez biomarkery sercowe. Chociaż nieodłączne ograniczenia retrospektywnego badania uniemożliwiają wykazanie związku przyczynowego podwyższonych markerów uszkodzenia mięśnia sercowego ze śmiertelnością w COVID-19, to jednak skuteczność tych markerów w przewidywaniu rokowania w COVID-19 może wskazywać na patologiczny wpływ infekcji SARS-CoV-2 lub patogenezy związanej z infekcją na mięsień sercowy. Zgodnie z tą hipotezą, Angeli i wsp. w prospektywnym badaniu obejmującym 50 pacjentów z COVID-19 stwierdzili szerokie spektrum nieprawidłowości w zapisie EKG podczas hospitalizacji, w tym utrzymujące się zmiany ST-T, migotanie przedsionków i zespół brady-tachy. Wśród osób z nieprawidłowymi wynikami elektrokardiogramu, u 38% z nich odnotowano nieprawidłowe stężenie hs-cTnI w surowicy.15

Uszkodzenie serca może prawdopodobnie obejmować wiele mechanizmów, w tym pierwotne uszkodzenie spowodowane zakażeniem SARS-COV-2 i pośrednie uszkodzenie spowodowane niezrównoważoną odpowiedzią immunologiczną z dominującym wpływem makrofagów i neutrofili. Uraz ten może być dodatkowo spotęgowany przez ogólnoustrojową lub sercową hipoksemię oraz mikroangiopatię i mikrotormbię.2 ACE2 – funkcjonalny receptor i miejsce wnikania zarówno SARS-COV, jak i SARS-COV-2 – wykazuje wysoką ekspresję w sercu i naczyniach krwionośnych.3,16,17 Wcześniejsze badania wykazały, że SARS-COV jest wykrywalny w sercu zakażonych pacjentów18 , a ekspresja ACE2 ulega zmniejszeniu po zakażeniu koronawirusem, co prowadzi do nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, który może dodatkowo nasilać uszkodzenie mięśnia sercowego.19,20 Związek między SARS-COV-2 i ACE2 zapewnia możliwy mechanizm, że SARS-COV-2 wiąże się z ACE2 wyrażonym na kardiomiocytach/włókniakach i indukuje redukcję ACE2 i dysfunkcję układu renina-angiotensyna-aldosteron, co z kolei prowadzi do dysfunkcji serca i progresji zapalenia płuc. Nasze najnowsze badanie wykazało, że pacjenci stosujący inhibitory ACE lub blokery receptora angiotensyny II mają istotnie niższe ryzyko 28-dniowego zgonu z wszystkich przyczyn w porównaniu z osobami niestosującymi tych leków u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym hospitalizowanych z powodu COVID-19.21 Analiza autopsyjna serc pacjentów z COVID-19 sugeruje potencjalny udział systematycznego zapalenia w uszkodzeniu serca.22 Jednak jak dotąd nie ma danych bezpośrednio wykazujących obecność SARS-CoV-2 w tkance mięśnia sercowego lub bezpośredni wpływ inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron na uszkodzenie serca u pacjentów z COVID-19.

Istnieje kilka ograniczeń naszego badania. Po pierwsze, nieodłączne ograniczenia badań retrospektywnych uniemożliwiają określenie, czy uszkodzenie serca jest efektem przyczynowym na rokowanie w COVID-19. Po drugie, wartości graniczne markerów uszkodzenia mięśnia sercowego w przewidywaniu wyników COVID-19 zostały ustalone na podstawie populacji chińskiej, co wymaga dalszej walidacji zewnętrznej z innych niezależnych kohort. Po trzecie, w nagłych okolicznościach podczas pandemii COVID-19, nie wszystkie markery i badania (np. elektrokardiogram, ultrasonograficzna tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny) związane z uszkodzeniem serca zostały w pełni wykonane i zebrane podczas całego okresu hospitalizacji od wszystkich uczestników. Niekompletne gromadzenie danych w wielu miejscach może prowadzić do efektów zakłócających na wielkość związku między markerami uszkodzenia serca a rokowaniem COVID-19 i wydajnością predykcyjną tych markerów dla śmierci COVID-19. Po czwarte, ze względu na ograniczoną wielkość próby, nie wiadomo, czy te markery mięśnia sercowego są również skuteczne w przewidywaniu wyników COVID-19 u pacjentów z różnymi powikłaniami lub chorobami współistniejącymi. Po piąte, ponieważ wszyscy uczestnicy tego badania byli hospitalizowani, wyniki tego badania mogą nie mieć pełnego zastosowania do wszystkich osób w populacji ogólnej zakażonych SARS-COV-2, takich jak pacjenci ambulatoryjni w miejscach izolacji lub w społeczności. Po szóste, może istnieć tendencyjność wyboru uczestników badania, ponieważ markery sercowe mogą być badane częściej u pacjentów z podejrzeniem uszkodzenia serca lub z objawami chorób sercowo-naczyniowych niż w ogólnej populacji pacjentów. Niezrównoważona historia niewydolności serca, punkt czasowy przyjęcia i dostępność zasobów medycznych mogą również wprowadzać czynniki zakłócające do naszych wniosków. Dlatego też związki między biomarkerami sercowymi a śmiertelnością w COVID-19 oraz dokładne wartości odcięcia tych markerów dla rokowania w COVID-19 z odpowiednią czułością i specyficznością w całej populacji pacjentów muszą być dalej badane w populacji ogólnej na dużą skalę oraz w rygorystycznie zaprojektowanych badaniach prospektywnych i randomizowanych próbach kontrolowanych.

W podsumowaniu, nieprawidłowy wzorzec biomarkerów sercowych u pacjentów z COVID-19 był znacząco związany ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności, a nowo ustanowione prognostyczne wartości odcięcia COVID-19 dla hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK i MYO okazały się być znacznie niższe (≈50%) niż referencyjne górne granice normy dla populacji ogólnej. Kliniczne znaczenie ma fakt, że zmienne poziomy biomarkerów sercowych powinny być intensywnie monitorowane, a pacjenci z podwyższonymi poziomami tych biomarkerów powinni być w porę interweniowani w celu poprawy rokowania w COVID-19. Nasze wyniki przemawiają za przeprowadzeniem dodatkowych badań prospektywnych i randomizowanych kontrolowanych prób klinicznych w celu dokładnego zatwierdzenia progów ryzyka i dokładnego wpływu uszkodzenia mięśnia sercowego u osób z COVID-19.

Perspektywy

Aby właściwie ocenić pacjentów z COVID-19 przy przyjęciu, próg odcięcia nieprawidłowości dla hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK i MYO przy przyjęciu powinien być niższy niż obecnie zalecany zakres laboratoryjny. Zastosowanie standardowych wartości odcięcia dla laboratoriów referencyjnych może spowodować niedoszacowanie stopnia uszkodzenia serca. Pomiar biomarkerów specyficznych dla serca i właściwa interpretacja przy przyjęciu może pomóc w identyfikacji pacjentów z COVID-19 o wysokiej trajektorii ryzyka. Podwyższony poziom biomarkerów może pomóc w uzyskaniu punktów odniesienia dla zarządzania, monitorowania i rekrutacji do badań prospektywnych i randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych.

Podziękowania

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou i F. Lei zaprojektowali badanie, zebrali i przeanalizowali dane oraz napisali manuskrypt. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang, and A. Blet zaprojektowali badanie i napisali manuskrypt. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang, and D. Xiang collected and reviewed clinical, laboratory, and radiological data. Y.-M. Liu i J. Chen przeprowadzili analizę statystyczną. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao i Z.-G. Redagowała manuskrypt i dostarczyła cennych sugestii dotyczących projektu badania i analizy danych. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang, and Y. Yan review, interpreted, and checked clinical data. Y. Wang, P.P. Liu i H. Li wnieśli równy wkład, zaprojektowali projekt, zredagowali manuskrypt i nadzorowali badanie. Wszyscy autorzy zatwierdzili ostateczną wersję tego artykułu.

Supplemental Materials

Online Tables I-X

Online Figures I-V

Footnotes

.