Stwardnienie hipokampa (HS) lub stwardnienie rogów Ammona polega na utracie neuronów w jądrze zębatym i warstwie piramidowej hipokampa ze zmienną gliozą. Wyróżnia się cztery wzorce HS, z których najczęstszy dotyczy podpól CA4 (end folium) i CA1 (sektor Sommera) warstwy piramidowej. Zmiany te powodują kurczenie się hipokampa, które można wykryć w badaniu MRI. Oprócz napadów, HS obserwuje się u znacznego odsetka pacjentów z chorobą Alzheimera i innymi demencjami.

Patogeneza tej zmiany jest przedmiotem sporu „kura czy jajko” od ponad 100 lat. Niektórzy autorzy proponują, że HS jest przyczyną napadów, a inni, że jest wynikiem napadów. Zwolennicy pierwszego poglądu twierdzą, że hipokamp jest uszkodzony we wczesnym okresie życia przez uraz wrodzony, powikłane napady gorączkowe i inne zdarzenia, a to uszkodzenie czyni go podatnym na napady. W przeciwieństwie do neocortex, hipokamp nadal rozwija się po urodzeniu i jest bardziej podatny na takie uszkodzenia. W niektórych przypadkach TLE istnieje wywiad dotyczący napadów gorączkowych i innych urazów, ale w większości przypadków nie można uzyskać takiego wywiadu. Z drugiej strony, istnieją również silne argumenty przemawiające za tym, że HS jest wtórny do napadów drgawkowych, zwłaszcza stanu padaczkowego. Eksperymenty na zwierzętach i obserwacje u ludzi pokazują, że nawet pojedynczy napad może powodować uszkodzenie neuronów, a uszkodzenie to może wystąpić bez drgawek, kumuluje się i koreluje z czasem trwania i ciężkością zaburzeń elektrycznych. HS jest również obserwowany u pacjentów, którzy mają napady wynikające z guzów mózgu, dysplazji korowych i innych zmian w mózgu. Jednak niektórzy pacjenci z napadami i stanem padaczkowym nie mają HS.