Southern Comfort został po raz pierwszy wyprodukowany przez barmana Martina Wilkesa Herona (1850-1920), syna szkutnika, w 1874 r. w tawernie McCauley’s Tavern w Lower Garden District, dwie mile na północ od Dzielnicy Francuskiej w Nowym Orleanie w Luizjanie. Według New Orleans Convention & Visitors Bureau, McCauley’s Tavern była „tuż przy Bourbon Street”, a oryginalna forma napoju nazywała się Cuffs and Buttons.
Heron przeniósł się do Memphis, Tennessee w 1889 roku, opatentował swoje dzieło i zaczął sprzedawać je w zapieczętowanych butelkach z hasłem „None Genuine But Mine” i „Dwa na klienta. Żaden dżentelmen nie poprosiłby o więcej”. Southern Comfort zdobył złoty medal na Światowych Targach w 1904 roku w St. Louis, Missouri.
W odcinku The Thirsty Traveler zatytułowanym „A River of Whiskey”, historyk spirytusu Chris Morris opisuje oryginalną recepturę Southern Comfort. Heron zaczął od dobrej jakości bourbonu i dodałby:
Całą laskę wanilii, około ćwierć cytryny, połowę laski cynamonu, cztery goździki, kilka wiśni i pomarańczowy bit lub dwa. Pozwoliłby temu moczyć się przez wiele dni. I właśnie wtedy, gdy był gotowy, by skończyć, dodawał swój słodzik: lubił używać miodu.
Oryginalna marka została zamknięta podczas prohibicji i została ponownie otwarta po tym przez Francisa Fowlera.
Między latami 30. a 2010 r. obrazem na etykiecie Southern Comfort był A Home on the Mississippi, rysunek autorstwa Alfreda Wauda przedstawiający Woodland Plantation, posiadłość z okresu antebellum w West Pointe à la Hache w Luizjanie, która znajduje się w Krajowym Rejestrze Miejsc Historycznych, a obecnie oferuje zakwaterowanie typu bed-and-breakfast. W 2010 roku grafika plantacji została usunięta z etykiety.
Brown-Forman zakupił markę w 1979 roku. W 2011 roku marka zaczęła wypuszczać warianty smakowe, takie jak wiśnia, limonka, piernik i Tabasco. W styczniu 2016 roku Brown-Forman sprzedał ją Sazerac Company, wraz z Tuaca, w ramach transakcji o wartości 543,5 mln dolarów. Sazerac ogłosił, że formuła Southern Comfort zostanie zmieniona w 2017 roku, aby przywrócić whiskey jako spirytus bazowy, tak jak wykorzystywała to oryginalna formuła. Jakiś czas przed Brown-Forman kupił markę, został przeformułowany do korzystania z neutralnego spirytusu, z niewielką ilością whiskey jako aromat.
.