Abstract

Undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) był wcześniej znany jako malignant fibrous histiocytoma (MFH). Mięsak ten występuje głównie w kończynach i przestrzeni zaotrzewnowej; pierwotny płucny UPS/MFH jest rzadki. Opisujemy przypadek 52-letniej kobiety, która została skierowana do naszego szpitala z dusznością i silnym kaszlem. Tomografia komputerowa (TK) klatki piersiowej ujawniła masę płucną w lewym górnym płacie oraz wysięk w jamie opłucnej. Cytologia płynu nie wykazała złośliwości, jednak guz szybko powiększał się, a dolegliwości ze strony układu oddechowego pogarszały się. Guz zajął prawie cały lewy płat górny i objął przylegające osierdzie. Pacjentka została poddana lobektomii górnego płata lewego z resekcją i rekonstrukcją osierdzia. Patologia pooperacyjna wyciętego fragmentu wykazała niezróżnicowanego mięsaka płuc, pT4N0M1a w stadium IV A, a analizy genetyczne ujawniły mutację v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS). Duszność u pacjentki powróciła 1 miesiąc po operacji, a tomografia komputerowa wykazała wyraźny wysięk w jamie opłucnej. Pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa wykazała nieprawidłowe, rozsiane gromadzenie się 18F-fluorodeoksyglukozy w lewej jamie opłucnej. Rozpoczęliśmy pięć cykli chemioterapii z doksorubicyną i ifosfamidem, a po 24 miesiącach leczenia wielodyscyplinarnego, obejmującego operację, a następnie systemową chemioterapię skojarzoną, pacjentka pozostaje w dobrym stanie bez nawrotu choroby. Naszego pacjenta z pierwotnym płucnym UPS/MFH skutecznie wyleczyliśmy, stosując podejście wielodyscyplinarne, mimo że mięsak ten ma złe rokowanie i jest niewrażliwy zarówno na chemioterapię, jak i radioterapię.

© 2020 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) był wcześniej znany jako malignant fibrous histiocytoma (MFH), który został po raz pierwszy zgłoszony przez O’Briena i wsp. w 1964 roku . MFH nie pasował do żadnej z uznanych kategorii mięsaków do końca lat 80-tych; jednak MFH następnie stał się pojedynczą największą kategorią mięsaka . W 2013 roku MFH został zdeklasyfikowany jako formalna jednostka diagnostyczna i przemianowany na „undifferentiated pleomorphic sarcoma” przez Światową Organizację Zdrowia. UPS/MFH występuje w kończynach u 16% i zaotrzewnowo u 68% pacjentów . Pierwotny płucny UPS/MFH jest rzadki i wysoce złośliwy, nie ma optymalnej lub uzgodnionej strategii leczenia. W pracy przedstawiono przypadek pacjenta z pierwotnym płucnym UPS, u którego uzyskano długotrwałą całkowitą odpowiedź po leczeniu operacyjnym i chemioterapii. Przeprowadziliśmy również sekwencjonowanie DNA następnej generacji tkanki UPS/MFH pochodzącej od tego pacjenta.

Przedstawienie przypadku

52-letnia kobieta została skierowana do naszego szpitala z powodu duszności i silnego kaszlu. Tomografia komputerowa klatki piersiowej przy pierwszej wizycie ujawniła masę płucną w lewym górnym płacie z wysiękiem w opłucnej (ryc. 1a). Badanie cytologiczne wysięku nie wykazało złośliwości, jednak już po miesiącu od wizyty guz gwałtownie się powiększył (ryc. 1b), a dolegliwości ze strony układu oddechowego pogorszyły się. W tym czasie guz zajmował prawie cały lewy płat górny i obejmował przylegające osierdzie. U pacjentki wykonano lobektomię górną lewostronną z resekcją i rekonstrukcją osierdzia. W trakcie operacji potwierdziliśmy lokalizację rozsiewu do opłucnej, co zostało potwierdzone patologicznie. Resekowany wycinek mierzył 15 cm (maksymalny rozmiar), a pooperacyjna patologia wycinka wykazała rozproszoną proliferację wrzecionowatych i okrągłych, wysoce atypowych komórek, ułożonych w charakterystyczny, piętrowy wzór wzrostu (ryc. 2a). Barwienie immunohistochemiczne wykazało, że komórki guza były pozytywne dla wimentyny (ryc. 2b) i negatywne dla markerów nabłonkowych. Na podstawie tych wyników u pacjentki rozpoznano UPS, pT4N0M1a, stadium IV A. Analiza genetyczna metodą sekwencjonowania DNA następnej generacji wykazała dodatnią mutację v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) (G12D) w kodonie 12; ekspresja liganda programowanej śmierci 1 (PD-L1) była mniejsza niż 1%. Miesiąc po zabiegu powtórna tomografia komputerowa wykazała znaczny wysięk w jamie opłucnej, a chory ponownie odczuwał duszność. Pooperacyjna pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa wykazała nieprawidłowe i rozproszone gromadzenie się 18F-fluorodeoksyglukozy w lewej jamie opłucnej (ryc. 1c). Rozpoczęto pięć cykli chemioterapii z doksorubicyną i ifosfamidem, która wywołała mielosupresję stopnia 3 i neutropenię gorączkową jako zdarzenia niepożądane. Pacjentka pozostaje w dobrym stanie bez nawrotu choroby od 24 miesięcy po leczeniu wielodyscyplinarnym, obejmującym operację, a następnie systemową chemioterapię skojarzoną (ryc. 1d).

Dyskusja

UPS/MFH jest agresywnym mięsakiem tkanek miękkich wywodzącym się z komórek mezenchymalnych. UPS/MFH stanowi 5-10% mięsaków u dorosłych powyżej 40 roku życia, jednak mięsak ten stanowi jedynie 0,04-0,2% guzów płuc. Objawami pierwotnego płucnego UPS/MFH są: ból w klatce piersiowej, duszność, kaszel, krwioplucie i utrata masy ciała. U naszego pacjenta również występowała duszność i silny kaszel. Histologicznie, guzy składają się z piętrowego układu komórek o wysokim stopniu pleomorfii i wrzecionowatym kształcie. UPS/MFH nie wykazuje specyficznych wyników immunohistochemicznych umożliwiających bardziej szczegółową subklasyfikację, a komórki barwią się dodatnio tylko dla wimentyny, u większości pacjentów, tak jak u naszego pacjenta. Qorbani i wsp. przedstawili krótki przegląd literatury dotyczącej pierwotnego płucnego UPS/MFH, obejmujący 85 pacjentów, którzy byli opisywani w literaturze angielskiej od 1979 roku. My dodaliśmy dwa doniesienia i naszego pacjenta do tego wcześniejszego raportu. 54 z 88 pacjentów zawierało kompletne dane dotyczące wieku, płci, lokalizacji guza, wielkości guza, leczenia, statusu węzłów chłonnych, czasu przeżycia i rokowania. Następnie podsumowaliśmy i przeanalizowaliśmy dane dotyczące pierwotnego płucnego UPS/MFH u 54 pacjentów. Charakterystyka tych pacjentów została przedstawiona w Tabeli 1. Prawdopodobieństwo przeżycia oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. Wartość p <0,05 uznawano za istotną statystycznie. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu SPSS w wersji 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Spośród 54 pacjentów 33 było mężczyznami, a 21 kobietami. Wiek pacjentów wahał się od 12 do 86 lat, a średnia wieku wynosiła 56,1 lat. Umiejscowienie guza było prawostronne u 28 pacjentów, lewostronne u 25 pacjentów i obustronne u jednego pacjenta. Wielkość guza wahała się od 1,7 do 25 cm, a średnia wielkość wynosiła 7,3 cm. Przerzuty do węzłów chłonnych były pozytywne u 12 pacjentów i negatywne u 42 pacjentów. 48 z 54 pacjentów poddano leczeniu chirurgicznemu, w tym lobektomii u 35 pacjentów, pneumonektomii u 8 pacjentów i innej resekcji u 5 pacjentów. Wskaźniki 2-letniego, 5-letniego i 10-letniego przeżycia całkowitego wynosiły odpowiednio 46,4, 40,2 i 34,5% (ryc. 3a). Wskaźniki 5-letniego przeżycia całkowitego w grupie bez przerzutów do węzłów chłonnych i w grupie z przerzutami do węzłów chłonnych wynosiły odpowiednio 48,7 i 16,7%, z istotną różnicą (p = 0,006) (ryc. 3b). Zgodnie z tymi danymi status węzłowy może mieć wpływ na rokowanie w przypadku pierwotnego płucnego UPS/MFH, jak również raka płuca. Skuteczną metodą leczenia UPS/MFH jest całkowita resekcja, a właściwym postępowaniem chirurgicznym jest lobektomia.

W niewielu doniesieniach oceniano skuteczność chemioterapii, w tym chemioterapii skojarzonej z cyklofosfamidem, winkrystyną, adriamycyną i dakarbazyną . Edmonson i wsp. podali, że chemioterapia skojarzona z doksorubicyną i ifosfamidem poprawiła odsetek odpowiedzi i przeżycie wolne od progresji choroby. Jednak konsensus dotyczący standardowego leczenia pierwotnego płucnego UPS/MFH nie został ustalony. Chociaż chemioterapia w przypadku UPS/MFH generalnie nie jest obiecującą metodą leczenia, u naszego pacjenta uzyskano długotrwałą całkowitą odpowiedź, zgodnie z doniesieniem Edmonsona. Przypadek ten jest zachęcający w odniesieniu do pacjentów z UPS/MFH; jednakże, będziemy nadal uważnie obserwować naszego pacjenta. Leczenie doksorubicyną i ifosfamidem może częściej powodować mielosupresję w porównaniu z samą doksorubicyną, a u naszego pacjenta wystąpiła mielosupresja stopnia 3 i późniejsza neutropenia gorączkowa. Lekarze muszą gromadzić i oceniać dane opisujące zarówno skuteczność, jak i działania niepożądane wielodyscyplinarnego leczenia tej rzadkiej jednostki chorobowej.

W niedrobnokomórkowym raku płuca dokonano znacznego postępu w leczeniu wraz z pojawieniem się inhibitorów punktów immunologicznych, takich jak niwolumab (przeciwciało przeciwko zaprogramowanej śmierci komórki 1), pembrolizumab (przeciwciało anty-PD-1), durvalumab (przeciwciało anty-PD-L1), atezolizumab (przeciwciało anty-PD-L1) i ipilimumab (przeciwciało przeciwko antygenowi 4 cytotoksycznych limfocytów T). U pacjentów z zaawansowanymi mięsakami kości i tkanek miękkich pembrolizumab wykazał obiecującą aktywność w badaniu SARC028 . W badaniu tym odpowiedzi na pembrolizumab obserwowano nawet przy braku ekspresji PD-L1; autorzy stwierdzili jednak, że rola ekspresji PD-L1 w mięsakach tkanek miękkich pozostaje niejasna. Na podstawie tego badania prowadzone jest obecnie nowe badanie II fazy, w którym oceniana jest terapia pojedynczym przeciwciałem anty-PD-1 oraz terapia skojarzona anty-cytotoksycznym antygenem limfocytów T 4 (CTLA-4) i anty-PD-1 w przypadku chirurgicznie resekcyjnych mięsaków tkanek miękkich UPS/MFH i liposarcoma dedifferentiated. Spodziewamy się, że te immunoterapie będą obiecującymi metodami leczenia UPS/MFH w najbliższej przyszłości; jednak potrzebny jest specyficzny biomarker, aby przewidzieć skuteczność i rokowanie inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego w tym rzadkim mięsaku.

UPS/MFH jest zgłaszany jako posiadający mutacje genetyczne, które są odpowiedzialne za tworzenie i progresję pierwotnego płucnego UPS/MFH. Li i wsp. podali, że częstość mutacji genu tuberous sclerosis complex 2 wynosiła 15,64%, a gen ten aktywuje szlak mTOR (mammalian target of rapamycin). Li i wsp. opisali przypadek jednoczesnego występowania mutacji KRAS i mutacji fosfatydyloinozytolu 3-kinazy p110 podjednostki alfa (PIK3CA). Serrano i wsp. wykazali również, że szlaki RAS/kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (RAS/MAPK) oraz fosfatydyloinozytol 3-kinazy (PI3K)/mTOR były aktywowane u większości pacjentów z UPS/MFH. KRAS jest protoonkogenem zlokalizowanym na 12p12.1 i często zmienianym genem, z mutacjami występującymi w 17-25% wszystkich nowotworów. Konstytutywna aktywacja szlaków sygnałowych czynników wzrostu jest odpowiedzialna za utrzymanie agresywności i fenotypu guza, a wśród tych szlaków szlaki RAS/MAPK i PI3K/mTOR powszechnie napędzają bodźce onkogenne w mięsakach tkanek miękkich. Serrano i wsp. donieśli, że RAS/MAPK był aktywowany u większości pacjentów z UPS i że ten szlak przyczynił się do agresywnego zachowania UPS/MFH. Biorąc pod uwagę te wyniki, stan zdrowia naszej pacjentki był bardzo dobry, zarówno przed, jak i po operacji. Pilnie potrzebne są badania kliniczne nad nowymi lekami skierowanymi na szlak RAS/MAPK w UPS/MFH, jak również w innych nowotworach złośliwych.

Wnioski

Nasza pacjentka z pierwotnym płucnym UPS/MFH uzyskała długotrwałą całkowitą odpowiedź po leczeniu wielodyscyplinarnym, mimo że mięsak ten ma złe rokowanie i jest niewrażliwy zarówno na chemioterapię, jak i radioterapię.

Podziękowania

Autorzy dziękują Panu Takashi Sato, Pani Miho Sagawa i Pani Michie Kojimahara z Department of Pathology, Aizu Medical Center, Fukushima Medical University za doskonałą pracę techniczną i wsparcie oraz Dr Jane Charbonneau, DVM, z Edanz Group (www.edanzediting.com/ac) za zredagowanie projektu manuskryptu.

Oświadczenie etyczne

W przypadku tego opisu przypadku odstąpiono od wymogu uzyskania zgody etycznej. Od pacjenta uzyskano pisemną zgodę na poddanie się procedurom opisanym w tym raporcie. Uzyskano pisemną zgodę pacjenta na publikację tego opisu przypadku i towarzyszących mu obrazów.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

Autorzy nie mają konfliktu interesów do zgłoszenia.

Źródła finansowania

Niniejsze badania nie otrzymały żadnego konkretnego grantu od agencji finansujących w sektorze publicznym, komercyjnym lub non-profit.

Wkład autorów

M.H. zebrał i zgromadził dane oraz opracował projekt artykułu. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. i H.H. pomagali w zbieraniu danych. H.S. pomagał w redagowaniu artykułu i ostatecznie go zatwierdził. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.