Abstract
Badaliśmy 123 pacjentów z nowotworami złośliwymi osłonek nerwów obwodowych (malignant peripheral nerve sheath tumours, MPNSTs) w latach 1979-2002. 90 z nich występowało sporadycznie, natomiast 33 było związanych z neurofibromatozą typu 1 (NF1). Przeżycie obliczono za pomocą krzywych przeżycia Kaplana-Meiera, a do identyfikacji niezależnych czynników prognostycznych zastosowano model proporcjonalnych zagrożeń Coxa. 5-letnie przeżycie dla 110 pacjentów bez przerzutów wynosiło 54%; (33% NF1 i 63% sporadyczne). Stadium i lokalizacja guza były istotnymi wskaźnikami prognostycznymi po analizie jednoczynnikowej. Jednak po analizie wielowariantowej tylko NF1 () i objętość guza większa niż 200 m () pozostały niezależnymi predyktorami złego wyniku.Zalecamy, aby NF1 był brany pod uwagę podczas oceny zaawansowania MPNST.Ponieważ wskaźnik przeżycia w grupie NF zależał od objętości guza, rutynowe badania przesiewowe tych pacjentów za pomocą FDG PET i / lub MRI mogą być uzasadnione, co pozwoli na ich ocenę i kontrolę przy najwcześniejszej możliwej okazji.
1. Wprowadzenie
Malignant peripheral nerve sheath tumours (MPNSTs) są agresywnymi, miejscowo inwazyjnymi mięsakami tkanek miękkich, zwykle prezentującymi się jako szybko rosnący i bolesny guz. Guzy te stanowią do 10% wszystkich mięsaków tkanek miękkich i wiążą się ze złym rokowaniem, o ile nie przeprowadzi się szerokiego wycięcia guza przed wystąpieniem inwazji miejscowej lub przerzutów odległych. Częstość występowania sporadycznych MPNST jest niska i wynosi 0,001%, ale w związku z rodzinnym występowaniem neurofibromatozy typu 1 (NF1), gdzie guzy te często powstają w wyniku złośliwej transformacji splotowatego nerwiakowłókniaka, częstość występowania jest znacznie wyższa. Evans i wsp. szacują, że ryzyko rozwojuMPNST w ciągu całego życia w populacji pacjentów z NF1 wynosi aż 13%. W wielu badaniach porównywano przeżywalność w przypadku nowotworów inspirowanych i związanych z NF1, ale nie osiągnięto konsensusu co do tego, czy NF1 jest niezależnym złym czynnikiem prognostycznym, czy nie.
Badanie miało na celu określenie czynników istotnych dla wyników w dużej populacji pacjentów z MPNST z dwóch brytyjskich ośrodków zajmujących się chirurgią nowotworów tkanek miękkich.
2. Pacjenci i metody
Przeglądano dokumentację medyczną 135 pacjentów z rozpoznaniem MPNST leczonych w latach 1979-2002 w dwóch brytyjskich ośrodkach. U 12 pacjentów nie było wystarczających danych z obserwacji i zostali oni wykluczeni; pozostało 123 pacjentów, którzy mieli dane z obserwacji od 6 miesięcy do 21 lat i zostali oni włączeni do analizy.
Pacjenci z NF1 byli identyfikowani na podstawie obecności pewnych charakterystycznych cech opartych na kryteriach diagnostycznych NF1, w tym cech takich jak plamy café au lait, guzki Lischa, mnogie nerwiakowłókniaki i pozytywny wywiad rodzinny. Stwierdzenie w dokumentacji medycznej pacjenta rozpoznania NF1 było akceptowane jako wystarczający dowód na umieszczenie tej osoby w grupie NF1.
Histopatolodzy zasiadający w narodowym panelu nowotworów układu mięśniowo-szkieletowego potwierdzali rozpoznaniaMPNST i używali systemu Trojaniego do oceny histologicznej guzów. Za datę rozpoznania przyjęto datę pierwszej biopsji lub wycięcia, na podstawie których postawiono diagnozę histologiczną MPNST.
Opisy operacyjne i raporty histologiczne zostały wykorzystane do określenia zakresu operacji i osiągniętych marginesów. Dla celów tej analizy amputacja lub szerokie wycięcie były uważane za dające odpowiednie marginesy; marginalne wycięcie i rozbicie były uważane za dające nieodpowiednie marginesy. Udokumentowano intencje chemioterapii i radioterapii, a wielkość i objętość guza obliczono na podstawie zapisów chirurgicznych lub rezonansu magnetycznego.
Dane dotyczące przeżycia obliczono za pomocą krzywych Kaplana-Meiera, a analizę wieloczynnikową przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa przy użyciu pakietu statystycznegoSPSS 13.0. Efekt każdej zmiennej porównywano z efektem grupy jako całości.
3. Wyniki
Spośród 123 pacjentów z MPNST w tym badaniu, 33 pacjentów (27%) miało NF1. Pacjenci z NF1 byli znacząco młodsi w momencie diagnozy niż pacjenci z nowotworami sporadycznymi, z medianą wieku 26 lat w porównaniu z 53 latami dla sporadycznych MPNST, . Stwierdzono również istotne różnice w rozkładzie umiejscowienia guzów pomiędzy dwiema grupami, ze względną nadreprezentacją guzów kończyn obwodowych w grupie sporadycznej i guzów osiowych w grupie NF1 (patrz Rycina 1). Nie było istotnych różnic w objętości guzów stwierdzonych w grupach NF1 i sporadycznej .
Częstotliwość guzów według lokalizacji.
Ogólne 5-letnie przeżycie dla wszystkich 123 pacjentów wynosiło 51% i było znacząco gorsze u pacjentów z NF1 niż u pacjentów ze sporadycznymi MPNST (32% versus 60%; ). U 13 pacjentów (11%) stwierdzono IV stopień zaawansowania choroby IUCC-TNM (przerzuty w chwili rozpoznania). Choroba w stadium IV występowała częściej u pacjentów z NF1 (15%) niż u pacjentów z guzami sporadycznymi(9%), ale NF1 nadal wiązała się ze znacznie gorszym 5-letnim przeżyciem, jeśli pacjenci z chorobą w stadium IV zostali usunięci z analizy (33% versus 63%; )(patrz Rycina 2).
Kaplan-Meier przeżycia u pacjentów bez przerzutów w chwili rozpoznania.
Wpływ innych czynników na przeżycie w grupie pacjentów bez przerzutów w chwili rozpoznania zbadano za pomocą analizy Kaplana-Meiera i udokumentowano w Tabeli 1.
Dwa czynniki pozostały istotne w wieloczynnikowej analizie regresji Coxa. Guzy o objętości 200 ml miały znamiennie lepsze rokowanie (HR 0,355, 95% CI 0,15-0,82, ) niż guzy większe, a guzy NF1 wiązały się ze znamiennie gorszym rokowaniem w porównaniu z guzami występującymi sporadycznie (HR 1,811, 95% CI 1,175-2,791, ).
Leczenie miejscowe obejmowało chirurgię w 94% i radioterapię w 61%. Chemioterapię zastosowano u 26%. 2/33(94%) z grupy NF1 i 5/90 (94%) z grupy non-NF1 otrzymało operację. Radioterapię otrzymało 20/33 (65%) pacjentów z grupy NF1 i 55/90 (61%) z grupy non-NF1. Rodzaj leczenia nie miał istotnego wpływu na przeżycie. Odpowiednie marginesy wycięcia uzyskano w podobnym odsetku guzów NF1 i sporadycznych (31% versus 28%). Nawrót miejscowy wystąpił u 24 pacjentów. W przypadku próby leczenia chirurgicznego odpowiednie marginesy uzyskano u 28% pacjentów, z czego u 6% wystąpił wznowa miejscowa. U pozostałych 72% chorych, u których nie uzyskano odpowiednich marginesów chirurgicznych, odsetek nawrotów miejscowych wyniósł 30%. Ta różnica w nawrocie miejscowym była istotna statystycznie przy użyciu testu chi kwadrat .
Chociaż u chorych z nawrotem miejscowym obserwowano tendencję do gorszego przeżycia, nie osiągnęła ona istotności statystycznej. Zaobserwowano trend w kierunku gorszego przeżycia wolnego od nawrotu miejscowego w NF1 (5-letnie przeżycie70% w porównaniu z 81% w guzach sporadycznych), ale nie osiągnęło to istotności statystycznej.
4. Dyskusja
Z powodu względnej rzadkości MPNST, przeprowadzono niewiele dużych badań dotyczących przeżycia, a te, które zgłaszają 5-letnie przeżycie, nie są spójne, ze wskaźnikami przeżycia w zakresie 39-85%. Nasze przeżycie całkowite wynoszące 51% mieści się w tym przedziale. Podobny jest brak konsensusu w kwestii, czy NF1 jest niezależnym wskaźnikiem złego rokowania, czy też nie. Wiele badań wskazuje na brak istotnej różnicy pomiędzy tymi dwiema grupami. Inne, w tym niniejsze badanie, wskazują na gorsze wyniki u pacjentów z NF1. Sugeruje się, że u pacjentów z NF1 istnieje większe prawdopodobieństwo późnego wystąpienia MPNST, ponieważ mogą oni nie być tak zaniepokojeni pojawieniem się nowych obrzęków, jak reszta populacji. W naszym badaniu większy odsetek pacjentów z NF1 miał w chwili zgłoszenia chorobę przerzutową (15% w porównaniu z 9%), ale nawet po wykluczeniu tych przypadków z analizy, nasze badanie pozostałych 110 pacjentów wykazało 5-letnie przeżycia u pacjentów z NF1 tylko w połowie tak dobre, jak u pacjentów z guzami sporadycznymi. NF1 był również niezależnym czynnikiem prognostycznym złego rokowania w analizie wieloczynnikowej. Możliwym wyjaśnieniem gorszego rokowania obserwowanego u pacjentów z NF1 są różnice w profilu genetycznym guzów powstających w tych dwóch grupach, które mogą wpływać na potencjał agresywności. Inne nowotwory, takie jak rak piersi i jajnika, również wykazały gorsze rokowanie w przypadkach rodzinnych w porównaniu z tymi występującymi sporadycznie.
Raporty, że pacjenci z NF1 mają szacowane ryzyko rozwoju MPNST w ciągu całego życia przekraczające 10%, w połączeniu z naszymi odkryciami znacznie gorszego przeżycia w NF1, podkreślają ryzyko stwarzane przez te guzy i niebezpieczeństwo samozadowolenia z powodu nowych epizodów bólu lub obrzęków u tych osób.
Ten raport wyraźnie pokazuje, że u pacjentów z NF1 rozpoznaje się nowotwór złośliwy w znacznie młodszym wieku niż u tych z guzami sporadycznymi i jest zgodny z innymi badaniami. Odzwierciedla to naturę NF1 jako rodzinnej cechy nowotworowej, która predysponuje zarówno do łagodnych, jak i złośliwych nowotworów. Gen NF1 został zidentyfikowany w 1987 roku i funkcjonuje jako gen supresorowy nowotworów. Inne rodzinne cechy nowotworowe również wykazują zależną od wieku zmianę złośliwą w młodszym wieku niż w populacji ogólnej .
W analizie jednoczynnikowej, objętość guza, stadium i lokalizacja również okazały się znaczącymi predyktorami przeżycia. Objętość guza była jedynym czynnikiem, który wraz z NF1 pozostał istotny w analizie wielowariantowej. Nie stwierdzono, aby stopień histologiczny korelował z przeżyciem, jednak wynik ten mógł być wypaczony z powodu małej liczby (15/129) guzów o niskim stopniu zaawansowania. Ostatnio opublikowane dane przez Hagel i wsp. potwierdzają nasze spostrzeżenia, że grupa NF1 jest młodsza, ma więcej osiowo umiejscowionych guzów i gorsze rokowanie. Co ciekawe, przedstawili oni dowody na to, że histopatologia guzów związanych z NF1 różni się od typu sporadycznego. Może to wyjaśniać, dlaczego nie zaobserwowano korelacji pomiędzy stopniem histologicznym a przeżyciem. Postulowali oni, że gdyby nowy system klasyfikacji uwzględniał NF1 jako niezależny czynnik prognostyczny, wówczas być może stopień i przeżycie korelowałyby ze sobą.
Nie zaobserwowano różnicy między objętością guzów w grupach sporadycznych i NF1. Niezależnie od biologii, mała objętość guza daje lepsze rokowanie ze względu na większą szansę osiągnięcia szerokich marginesów resekcji.
Znaleźliśmy, że guzy wpływające na obwodową część kończyny górnej były związane z najlepszą przeżywalnością w analizie jednoczynnikowej. Co ciekawe, guzy umiejscowione w splocie lędźwiowo-krzyżowym również wydawały się mieć korzystne rokowanie. Ponieważ jednak grupa ta stanowiła tylko 11% ogółu chorych, wynik ten należy interpretować ostrożnie. Guzy obwodowych kończyn dolnych stanowiły największy odsetek guzów z grupy NF1 (32%) i stanowiły większość (58%) guzów o dużej objętości. Te niekorzystne czynniki prognostyczne w naszej grupie nowotworów kończyn dolnych spowodowały, że w analizie wieloczynnikowej zanikają jednoczynnikowe różnice w przeżywalności w zależności od lokalizacji. Inne badania wykazały, że guzy zlokalizowane obwodowo, a nie centralnie mają lepsze wskaźniki przeżycia. Jest to prawdopodobnie wynikiem tego, że guzy te są bardziej podatne na resekcję z szerokimi marginesami lub mogą być wcześniej wykrywane.
Ostatnio wyspecjalizowane ośrodki stosują pozytonową tomografię emisyjną w celu wykrycia wychwytu18F-fluorodeoksyglukozy (FDG PET) w tych guzach. Fisher i wsp. wykazali, że FDGPET jest użytecznym narzędziem w monitorowaniu stabilnych klinicznie pacjentów z NF1 z nerwiakowłókniakami plamistymi, ponieważ pozwala przewidzieć, u których z nich istnieje większe prawdopodobieństwo późniejszego szybkiego wzrostu. Również Brenner i wsp. stwierdzili, że u pacjentów z NF1 z MPNST wyższy pobór podczas badania FDG PET wiązał się z istotnie gorszym przeżyciem, podczas gdy histopatologiczna klasyfikacja guza nie przewidywała wyniku.
Definitywne leczenie MPNST obejmuje chirurgiczne usunięcie guza. Coraz częściej rozważana jest terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa, ale nie wykazano, aby konsekwentnie poprawiała przeżycie. Tylko pięciu pacjentów w tym badaniu nie otrzymało jakiejś formy leczenia chirurgicznego.
Jest dobrze udokumentowane, że guzy te mogą rozciągać się na znaczne odległości wzdłuż nerwów i w przypadku podejrzenia należy przeprowadzić sekcję mrożoną na proksymalnych i dystalnych granicach resekcji nerwu, aby zapewnić czyste marginesy. Odpowiednie marginesy chirurgiczne zostały osiągnięte u 31 ze 118 pacjentów (26%) i tylko u 6% z nich wystąpił miejscowy nawrót nowotworu, w przeciwieństwie do 30% pacjentów, u których marginesy resekcji zostały uznane za nieodpowiednie. W przypadku wystąpienia wznowy miejscowej wiązało się to z gorszym wynikiem, ale trend ten nie osiągnął istotności statystycznej. Inne badania donoszą, że niepowodzenie w osiągnięciu kontroli miejscowej guza ma duży związek z niepowodzeniem leczenia i złym wynikiem .
Każdy pacjent z MPNST w połączeniu z NF1 powinien być dokładnie oceniony przed leczeniem i powinien być prowadzony przez wielodyscyplinarny zespół znający się zarówno na mięsakach tkanek miękkich, jak i NF1. U tych pacjentów, którzy byli leczeni z zamiarem wyleczenia i mieli wykonaną marginalną resekcję, odsetek nawrotów pozostał niski 3/32. W związku z tym zalecamy, aby nadzór pooperacyjny pozostał zgodny z aktualnymi wytycznymi NICE dotyczącymi mięsaków i oświadczeniem konferencji NF1.
Wnioskujemy, że ponieważ NF1 jest niezależnym wskaźnikiem złego rokowania w MPNST, zalecamy, aby było to brane pod uwagę podczas oceny guza. Aby to odzwierciedlić, może być konieczne wprowadzenie oddzielnych systemów oceny dla guzów sporadycznych i związanych z NF1. Ponieważ wskaźnik przeżycia w grupie NF był zależny od objętości guza, rutynowe badania przesiewowe tych pacjentów za pomocą FDG PET i lub MRI mogą być uzasadnione, co pozwoli na ich ocenę i kontrolę przy najbliższej możliwej okazji.