Rdzenne ludy amerykańskie, prawdopodobnie Chumash i Tongva, zajmowały Wyspę Santa Barbara okresowo przez tysiąclecia. Stanowiska archeologiczne datowane na aż 4000 lat temu zostały udokumentowane na wyspie, która mogła służyć jako przystanek lub punkt schronienia dla podróżników pomiędzy kontynentem a innymi Wyspami Normandzkimi.

Wyspa została nazwana przez hiszpańskiego odkrywcę Sebastián Vizcaíno, który zauważył wyspę 4 grudnia 1602 roku, w dniu święta poświęconego Świętej Barbarze. U.S. National Geodetic Survey zbadane wyspy w 1850s. Siedzący rybacy i łowcy fok zajmowali wyspę, w tym H. Bay Webster w pobliżu Webster Point, dopóki rząd federalny nie wydzierżawił wyspy J.G. Howlandowi w lipcu 1909 roku na okres 5 lat. Kolejną 5-letnią dzierżawę przejął Alvin Hyder. Od 1916 r. na wyspie mieszkali bracia Hyder, Alvin, Clarence i Cleve, wraz z rodzinami. Hodowali oni owce aż do opuszczenia wyspy w 1922 r. Jedyne inne osoby, które dzierżawiły wyspę, zanim stała się ona częścią pomnika narodowego w 1938 roku, należała do Arthura McLellanda i Harry’ego Cupita od 1929 do 1932 roku.

W 1852 roku Charles Melville Scammon, w brygu Mary Helen, polował na północne foki słoniowe i lwy morskie na wyspie Santa Barbara. W grudniu 1934 roku, parowiec California spędził tydzień zakotwiczony u wybrzeży wyspy, przetwarzając wieloryby niebieskie, płetwiaste i spermę złowione przez jej dwa parowe łapacze wielorybów Hawk i Port Saunders.

Rada Latarni Morskich Stanów Zjednoczonych wzniosła latarnię na północno-zachodniej stronie wyspy w 1928 roku, a następnie dodała drugą latarnię na południowo-zachodnim rogu w 1934 roku. Straż Przybrzeżna Stanów Zjednoczonych przejęła jej obsługę i w 1980 roku zastąpiła północno-zachodnią wieżę stalową, zasilaną energią słoneczną. Od 1942 do 1946 roku, Marynarka Wojenna Stanów Zjednoczonych zbudowała na wyspie Coastal Lookout Station, a w latach 60-tych zbudowali stację fotopułapkową, ale opuścili wyspę do połowy lat 60-tych.:189-191

.